Способ получения производных тетрагидрохинолина или их фармацевтически приемлемых солей

 

1. Способ получения производных тетрагидрохинолина общей формулы где R - водород, низший алкил, низшая алкокси-, гидрокси-, фенил (низший алкил)-, низшая алканоилокси-, аминогруппа , которая может быть замещена низшим алкилом или низшим алканоилом, оксогруппа или карбамоил; Z - кислород, сера или метиленовая группа; m - 1 или 2; п - I или 2 при условии, что когда , R не является 1-пиперазинилом, замещенным низшим алкилгалогенидом, или их фармацевтически приемлемых солей, отличающийся тем, что соединение общей формулы (II) i СО с соон (I) ОДп-А, где R - водород или низший алкил; RJ - водород или галоген; R-j - 1-пирролидинил, который может быть замещен оксиметилом, 1,2,5,6- -тетрагидро-1-пиридил, 1-пиперазинил, замещенный оксогруппой или низшим алкилгалогенидом, или группа общей формулы Н где , и п имеют указанные значения , вводят во взаимодействие с соединением общей формулы (III) О RvOCHK V с-0 R6 f где RC RT каждый низший алкил или соединение общей формулы к„осн о С(COORg),, (IV)

СО1ОЭ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК

Olla CAHHE ИЗОБРЕТЕНИЯ

Н IlATEHTV (л

1 3 1

1 у„(п)

)-R, Ю Ч

° ь,)

00 О

В2

R) СООН (сну Л„

1 (III) 0

С-0 н,осн <н

С вЂ” 0 1 6 ф

М„

R ОСН С (COOR ) ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕ ГЕНИЙ И ОТКРЫТИЙ (21) 3527501/23-04 (62) 3354800/23-04 (22) 27.12.82 (23) 09.11.81 (31) 158652/80; 63170/81 (32) 10.11.80; 24.04.81 . (33) JP (46) 15. 12.86. Бюл. 9 46 (71) Оцука Фармасьютикал КО, ЛТД (JP) (72) Хироси Исикава, Тезуюки Уно, Масанобу Кано и Казуюки Накагава (л ) (53) 547. 781. 785. 07 (088, 8) (56) Бюлер К., Пирсон Д. Органические синтезы, ч. II. — М,: Мир, 1973> с. 223. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ

ТЕТРАГИДРОХИНОЛИНА ИЛИ ИХ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИ IIPHEKIEMblX СОЛЕЙ (57) 1, Способ получения производных тетрагидрохинолина общей формулы где R, - водород или низший алкил;

R — водород или гало ген;

R3 — l-пирролидинил, который может быть эамещен оксиметилом, 1,2,5,6-тетрагидро-l-пиридил, l-пиперазинил, замещенный оксогруппой или низшим алкилгалогенидом, или группа общей формулы. Я0„„1277896 АЗ 5ц 4 С 07 У 487/04 // А 61 К 31/47 где R — водород, низший алкил, низшая алкокси-, гидрокси-, фенил (низший алкил)-, низшая алканоилокси-, аминогруппа, которая может быть замещена низшим алкилом или низшим алканоилом, оксогр уппа или карбамоил;

Z " кислород, сера или метиленовая группа; ш — 1 или 2; и — 1 или 2 при условии, что когда n=2 R не является

1-пиперазинилом, з амещенным низшим алкилгалогенидом, или их фармацевтически приемлемых солей, отличающийся тем, что соединение общей формулы где R --R и и имеют указанные зна1 3 чения, вводят во взаимодействие с соединением общей формулы где R -Б — каждый низший алкил или

5 ( соединение общей формулы

1277896 Ига

rR1

CH

o O R

О О R2 15 6

R (v) Н2)11

1 В1 (л)

l си=(:(ею®, ., 2 (:ooq 3 (чт) (сн 1 <8 д де R u R к яждый ни эший алкил

9 при температуре от комнатной до 150 С н течение 0,5-6 ч, используя по меньшей мере 1 моль соединения формулъ| (III) или (IV) на 1 моль соединения формулы (II) с получением соединения общей формулы где R,, К, К

R R R и и имеют укаэанные

5 6 8 значения, которое циклизуют при 100-150 С в среде растворителя с температурой кипения 100-250 С, вводя во взаимодействие от 1 моля до избыточного количества кислотного конденсирующего агента на 1 моль соединения формул (V) или (VI) в течение 0,56 ч и в определенных случаях соединение общей формулы

Изобретение относится к способу получения новых производных тетрагидрохинолина и их фармацевтически приемлемых солей, которые могут быть использованы в качестве антимикробных агентов, Цель изобретения — синтез новых соединений, обладающих ценными фармакологическими свойствами.

Пример 1 (сравнительный), )

70, 2 r уксусного ангидрида по каплям добавили в,р аст вор 50 r 3-хлор-4фторанилина н 150 мл уксусной кислогде R -R, R и п имеют укаэанные

1 э g значения, подвергают кислс тному гидролиэу или гидролиэу н присутствии щелочного агента при температуре от комнатной до 200"С, 2. Способ по п, 1, о т л и ч а— ю шийся тем, что количество кислотного конденсируюшегося агента составляет 10-20 моль на 1 моль соединения формулы (V) или (VI), 3 ° Способ по и, 1, о т л и ч а— ю шийся тем> что реакцию взаимодействия соединения формулы (ТТ?) с соединением формулы (ТЧ) проводят при 60-120 "С.

4. Способ поп, 1, о тлич а— ю шийся тем, что гидролиэ проводят при 50-150 С.

Приоритет по признакам:

10.11,80 при R, — водород или низший алкил R — галоген .R

2 9 водород, низший алкил, низшая алкоксигруппа, окси группа, фенил (низший алкил)-, низший алканоилоксигруппа, аминогруппа, которая может быть замещена низшим алкилом или низших апканоилом, оксогруппа, или карбамоил; n — 1 или 2; Z — кислород, сера, метиленовая группа, или соль.

24.04.81 при R — водород или низший алкил; R — водород или галоген; R — 1-пирролидинильная группа, 1,2,5,6-тетрагидро-1-пиридильная группа или 1-пипераэинильная группа, которая может быть замещена оксогруппой или галоидалкильной группой, или соль.

2 ты. После перемешинания при комнатной температуре в течение 30 мин реакционную смесь вылили в воду, в результате чего выпал н осадок тнердый продукт, который собрали фильтрованием, Затем этэт твердый продукт промыли водой и растворили н этилацетате ° ) гилацетатнъ1й слой промыли раэбанленным ра твором карбоната

1Д капия и высушили над сульфатом магния, После удаления растворителя отгонкой получили 62 г 3-хлор-4-фторацетамида с т. пл, 116-11 7 С, 3 12

Пример 2 (сравнительный), 10 r 3-хлор-4-фторанилина и 10,2 r фталевого ангидрида растворили в

30 мл ДМФ с последующей выдержкой раствора при температуре кипения с обратным холодильником в течение

2 ч. Затем в реакционную смесь добавили воды с осаждением кристаллов, которые собрали фильтрованием. Эти кристаллы далее растворили в этилацетате, приготовленный раствор промыли водным раствором бикарбоната натрия и высушили над сульф:;том магния.

Получили 14,4 г N-(3-хлор-4-фтор-1-фенил)-фталимида с т. пл. 192193 С.

Пример 3 (сравнительный).

Раствор 6,5 г нитрата калия в 25 мл концентрированной серной кислоты при о

0 С добавили в раствор 10 r 3-хлор-4-фторацетанилида в 35 мл концентрированной серной кислоты (по каплям в течение 30 мин), После завершения операции добавления образовавшуюся смесь перемешивают при 0 С в течение

1,5 ч. Затем реакционную смесь вылили в 400 мл смеси воды со льдом с осаждением кристаллов. Осадок собрали фильтрованием, промыли водой и высушили.

Получили 12,3 2-нитро-4-фтор-5-хлорацетанилида с т. пл. 1111I2 С, Пример 4 (сравнительный).

Поддерживая температуру в интервале приблизительно 15-20 С 14 r, N-(3-хлор-4-фтор-1-фенил)-фталимида растворили в 75 мл концентрировано ной серной кислоты и при -5 С в этот раствор по каплям в течение

30 мин добавили раствор 5,6 r нитрата калия в 20 мл концентрированной серной кислоты, После перемешивания о при температуре от -5 до 0 С в течение 1 ч реакционную смесь вылили в 1,5 л смеси воды со льдом с охлаждением кристаллов, Осадок собрали фильтрованием. После промывки водой эти кристаллы растворили в дихлорметане и высушили над сульфатом магния.

После выпаривания растворителя получили !5,4 r N-(2-нитро-4-фтор-5-хлор-1-фенил)-фталимида с т, пл.

222-224 С.

Пример 5 (сравнительный).

12 r 2-нитро-4-фтор-5-хлорацетанилида с 25,8 r 4-оксипиперидина раст77896 4

55 ворили в 120 мл ДМФ и раствор перемешивали при ?О С в течение 2 ч, Излишние количества 4-оксипиперидина и ДМФ отогнали под пониженным давлением и в остаток добавили 50 мл воды с целью осаждения кристаллов, которые собрали фильтрованием и промыли водой, Перекристаллизацией из смеси метанола с водой и затем из иэопропанола получили 14,2 r 2-нитро-4-фтор-5-(4-окси-1-пиперидил)-ацетанилида, Вычислено,%: С 52,52; Н 5,43;

N 14,14.

Найдено,%: С 52,40; Н 5,56;

N 14,03.

Пример 6 (сравнительный).

Раствор 10 г 2-нитро-4-фтор-5-(4-окси-1-пиперидил)-ацетанилида и

9,5 r гидрата окиси калия в 3 мл воды растворили в 100 мл метанола, раствор выдержали при температуре кипения с обратным холодильником в течение 30 мин. После охлаждения в реакционную смесь добавили"50 мл воды, в результате чего в осадок вы. пал твердый продукт. После промывки водой твердый продукт перекристаллизовывали из изопропанола, Получили 7,8 r 2-нитро-4-фтор-5- (4-окси-1-пиперидил) — анилина, Вычислено,Ж: С 51,76; Н 5,53;

N 16,46.

Найдено, : С 51,68; Н 5,64;

N 16,58.

Пример 7 (сравнительный).

В раствор 25 r 2-нитро-4-фтор-5†(4-окси-1-пиперидил)-ацетанилида в

250 мл концентрированной соляной кислоты в течение некоторого промежутка времени добавили раствор

57,2 г дигидрата хлорида олова (II) в 250 мл концентрированной хлористоводородной кислоты, В процессе такого добавления температура повысилась до

40 С. После того, как смеси дали охладиться с одновременнымперемешиванием втечение 1 ч, твердый продукт, который выпал в осадок, собрали фильтрованием и растворили в небольшом количестве воды, При одновременном охлаждении льдом в раствор добавили водный раствор гидрата окиси натрия.

Затем раствор подвергли экстракционной обработке дихлорметаном. После

1277896 сушки над карбона гом калия раствор выпарили и к остатку добавили н- гексан, в результате чего Образовапись кристаллы, Затем кристаллы собрали фильтрованием и высушили °

Получили 15, 6 г 2 — амико-4-фтор-5-(4-окси-1-пиперидиЛ) — ацет анилида.

Вычислено,7: С 58,41; Н 6,79;

N 15,72.

Найдено,7.: С 58,63; Н 6,92;

N 15,93.

Пример 8 (сравнительный}.

Водный раствор нитрата натрия, приготовленный растворением О, 7? г нитрата натрия в 5 мл, воды, добавили р аствор 3, О г 2-амино-4-фтор-5- (4-окси-l-пиперидил)-ацетанилида в

10 мл воды и 30 мл при О С, по каплям и затеи смесь перемешивали в течение 2 мин. В течение некоторого периода времени добавили 2 капли н-октанола и 0,96 г порошкообразной меди. После перемешивания в течение

30 мин реакционную смесь вылили в воду, добавили водный раствор гидрата окиси натрия и подвергли экстракционной обработке дихлорметаном. Далее экстракт высушили над сульфатом магния и после отгонки растворителя остаток очистили хроматографической обработкой в колонке с силикагелем (смесь хлороформа с метанолом в соотношении 4."1).

Получили 0,87 г 3-(4-окси-l-пиперидил)-4-фторацетакилида.

Вычислено >%: С 6 I 89 Н 6 р 79 ", N 11,11.

Найдено,%: С 61, 76; Н 6,90;

N li 00.

Пример 9 (сравнительный), При перемешивании О, 80 г 3- (4-окси— 1-пиперидил)-4-фторацетанилида добавили в раствор 0,60 г сульфата серебра в 10 ил концентрированной серной кислоты. Затем в смесь добавили

0,61 г брома с последующим перемешиванием при температуре содержимо го от 30 до 40 С в течение 1 ч,, Далее реакционную смесь вылили в воду и нерастворимые вещества удалили фильт рованием, В фильтрат добавили водный раствор гидрата окиси натрия, Пос1 ле экстр акционяой обработки дихлор-. метаном и концентрирования экстракт подвер гли очи стке пр Опу скани ем чер ез хроматографическун колонку с силикагелем (смесь х!!Ороформа с метанолом в с. (IотнО!!!е HHv . 8 ° i ), Получили 0,16 r 2-бром-4-фтор-5— {4-окси- l-пиперидил)-аце танилида.

Вычислено,7: С 47,15; Н 4,87;

N 8,46 °

Н N 0 FBr

Найдено,%: С 47,03; Н 4,94;

N 8,5?, П р и и е р 10 (сравнительный), О, 10 r 2-бром-4-фтор-5- (4-окси- l-пиперидил) -ацетан! лида добавили в

5 мл 47% бромистоводородной кислоты и смесь подвергали кипячению с обратным холодильником в течение 1 ч.

После отгонки 47%-ной бромистоводородной ки слоты в о ста ток доб авили водный раствор гидрата окиси натрия.

В осадок выпало белое твердое вещество, которое собрали фильтрованием и высушили, Получили 0„07 г 2-бром-4-фтор-(4-окси-l-пиперидил)-акилина, Вычислено,7: С 45,69; Н 4,88;

N 9,69, С,„Н„, Ы OFar

Найдено,%: С 45,55; Н 4,92;

М 9,78.

Пример 11 (сравнительный), -30 Раствор ll 5 г нитрит". калия в 30 мл концентрированной серной кислоты при температуре -5 "С по каплям добавили в раствор 21,0 г 5-бром-6-фторхинальдегида в 117 ил концечтрированной

35 серной киспоты, После перемешивания при комнаткой температуре B течение

5 ч реакционную сиесь вылили в 2 л смеси воды со льдом, в результате чего выпал в осадок твердый продукт, l0 который затеи собрали фильтрованием, Фильтрату сообщили щелочность, в результате чего Образовалось кеболь" шое количество твердого продукта, который совместно с первым твердым

45 продуктом растворили с .дихлорметане, После этого раствор высушили над сульфатом натрия и растворитель отогнали, Перекристаллиэацией Остатка иэ изопропанола получили 22,9 г 5-бром=6 фтОр""8 нитрОхинальде гида - т, пл, )35-137РС, Вычислено,%: С 42р13: Н 2,12;

N 9,83.

С 1 р Н N 2 Р В r

Найдено% Г 42р01; Н 20! ;

N 9„65.

7 12778

Пример 12 (сравнительный) °

40 г 5-бром-6-хлоркинальдегида растворили в 220 мл концентрированной серной кислоты, После охлаждения до 0 С в приготовленный раствор доба- 5. вили раствор 20,5 г нитрата калия в

60 мл концентрированной серной кисло" ты (по каплям в течение 30 мин) с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 2,5 ч, 10

Затем реакционную смесь вылили в

1,5 л смеси воды со льдом и образовавшиеся кристаллы собрали фильтрованием, Фильтрату сообщили щелочность с получением небольшого количества твердого материала, который совместно с первым твердым материалом перекристаллизовали из изопропанола.

Получили 42,3 г 5-бром-6-хлор-8- 20

-нитрохинальдина с т. пл, 141-142 С.

Вычислено, : С 39,83; Н 2,00;

N 9,29.

C„H,0,BrCl

Найдено,X: С 39,97; Н 1,92;

N 9,14.

Пример 13 (сравнительный).

20 r 2-нитро-4-фтор-5-(4-окси-1-пиперидил)-анилина добавили к 60 -ной серной кислоте, приготовленной из

40 мл концентрированной серной кислоты и 48 мл воды, после чего в смесь добавили 13,2 r натрий-m-нитробензолсульфоната, Образовавшуюся смесь растворили при нагревании до 35 о

110 С и в этот раствор в течение

10 мин добавили по каплям 6,6 r кротонового альдегида. По истечении

5 мин реакционную смесь вылили в

30 мл смеси воды со льдом, в резуль- 40 тате чего получили 5 -(4-окси-1-пиперидил)-б-фтор-8-нитрохинальдин, к которому без выделения добавили раствор 71 r дегидрата хлорида олова (II) в 140 .мл концентрированной со- ° 45 ляной кислоты и смесь перемешивали ,в течение 30 мин, После обработки активированным углем в реакционную смесь добавили водный раствор гидрата окиси натрия, в. результате чего 50 образовался осадок, который подвергли экстракционной обработке дихлорметаном. После отгонки растворителя к остатку для его растворения добавили изопропанол. Затем в раствор 55 добавили концентрированную соляную кислоту для получения гидрохлоридной соли, которую тщательно промыли ацетоном и .растворили в воде, Водно96 8 му р а створу сообщили щелочи о с т ь добавлением в него водного раствора гидрата окиси натрия, вследствие чего выпал в осадок твердый продукт, который собрали фильтрованием, Получили 8, 5 г 5- (4-окси-1-липеридил)-б-фтор-б-аминохинальдина.

Вычислено,X: С 65,44; Н 6,59;

N 15,26, Найдено,7: С 65,58; Н 6,73;

N 15,12.

Пример 14 (сравнительный), К 1,5 г 5-(4-окси-1-пиперидил)-6-Ьтор 8-аминохинальдина добавили

10 мл концентрированной соляной кислоты и 3 мл воды, после чего в смесь при -2 С по .каплям добавили

2 мл водного раствора 0,39 г нитрата натрия.. По истечении 3 мин в смесь добавили одну каплю н.-октанола (пеноподавляющего агента). Затем в смесь при -2 С по каплям добавио ли 5, 7 г гипофосфорной кислоты (50 -ный водный раствор), уже охлажденной до 0 С. После этого перемешивание продолжали в течение 7 ч при температуре приблизительно от

0 до 5 С. Эту реакционную смесь вылили в воду, подщелочили добавлением водного раствора гидрата окиси натрия и подвергли экстракционной обработке дихлорметаном. Затем экстракт высушили над сульфатом натрия и выпарили растворитель.

Получили 0,68 r 5-(4-окси-1-пиперидил)-б-фторхинальдина, Вычислено,X: С 69,21; Н 6,58;

N 10,76.

Найдено,X: С 69, 1О; Н 6,39;

N 10,92.

Пример 15 (сравнительный).

2,0 г 5-(4-окси-1-пиперидил)-6-фтор-8-аминохинальдина растворили в 7мл воды и при 0"С по каплям добавили

20 мл концентрированной соляной кислоты и 0,53 г нитрита натрия в 3 мл водного раствора, По истечении 5 мин в смесь добавили одну каплю н -октанола (пеноподавляющего агента), а затем в течение некоторого промежутка времени добавили 0,46 r порошкообразной меди, Непосредственно при этом наблюдалось пенообразование.

После прекращения вспенивания реакционную смесь -перемешивали в течение 3 мин при температуре прибли96 10

После сушки над сульфатом магния растворитель отогнали.

11олучили 1,30 г 5-морфолин-6-фтор-8-аминохинальдина, окиси натрия, в результате чего в осадок выпал твердый продукт, который собрали фильтрованием и растворили в смешанном растворителе (метанол с хлороформом) с удалением нерастворившихся веществ, После концентрирования остаток очистили хромато- 10 графической обработкой в колонне с силикагелем (смесь хлороформа с метанолом в соотношении 5:1), Получили 1,62 г 5-(4-окси-1-пиперидил)-6-фтор-8-хлорхинальдина ° 15

Вычислено,7: С 61,12; Н 5,47;

N 9,50.

С Н, И,,ОС11

Найдено,7: С 61,33; Н 5,49;

N 9,,42, 20

Пример 16 (сравнительный), 9,0 г 5-бром-6-фтор-6-нитрохинальдина и 13,7 г морфолина растворили в 90 мл ДМФ и раствор перемешивали и при 70 С в течение 6,5 ч, Избыток морфолина и ДМФ отогнали при пониженном давлении. В остаток добавили н-генсан с последующим перемешиванием. Затем в раствор добавили изопропанол, в результате чего выпал в 30 осадок твердый продукт, который затем собрали фильтрованием и растворили в воде, В него добавили водный раствор гидрата окиси натрия, вслецствие чего выпал в осадок твердый продукт, который собрали фильтрованиемм.

Получили 3,3 г 5-морфолин-6-фтор-8-нитрохинальдина °

Вычислено,%: С 57,73; 11 4,84; 40

N 14,43, H„N 0 F

Наидено,7.: Г 57,62; Н 4ч,98;

N 14,29, Пример 17 (сравнительный) . 45

5,7 г дигидрата хлористого олова (II) добавили в раствор 1,8 г 5-морфолин-6-фтор-8-нитрохинальдина в

30 мл уксусной кислоты, после чего в смесь при перемешивании по каплям 50 добавили 20 мл концентрированной соляной кислоты, После завершения добавления смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч, разбавили ее водой и подщелочили 55 добавлением в нее водного раствора гидрата окиси натрия, в результате чего образовался осадок, который затемэкстрагировали дихлорметаном„

9 f2778 зительно 0-5ОС. Далее реакционную смесь разбавили водой и подщелочили добавлением водного раствора гидрата

Вычислено,7.: С 64,35; Н 6,! 7;

N 16,08.

С14 Н(6 И„.OF

Найдено,7.: С 64,51; Н 6,03;

N 16,89.

Пример 18 (сравнительный), 3, 7 г 5- (4-окси-1-пиперидил) -6-фторхинальдина растворили в растворителе из 100 мл уксусной кис лоти и 10 мл этилацетата, затем в смесь добавили 1 г 57.-ного палладия на угле. Зту смесь поместили в стеклянный автоклав, Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре при избыточном давлении газообразного водорода 5 кг/кв,ом в течение 3 ч, После удаления газообразного водорода реакционную смесь также удалили. После отделения катализатора содержимое автоклава сконцентрировали досуха, растворили в 100 мл хлороформа и нейтрализовали добавлением 50 мл 5Х-ного водного раствора гидрата окиси натрия с последующими фракционированием смеси и промывкой дважды по 100 мл воды. Хлороформовый слой высушили и сконцентрировали досух., К остатку добавили 20 мл гексана и 0,5 г активированного угля, а затем смесь подогрели для растворения, После удаления активированного угля гексановый слой охладили для осаждения кристаллов„

Получили 3,4 г 5-(4-окси-1-пиперидил)-б-фтор-1,2,3,4-тетрагидрохинальдина, Вычислено,Е: С 66,64; Н 8,39;

N 11, 10.

0HNQF

14 Qi re

Найдено „Z: Г 66, 78; Н 8, 51;

М 11,02, Пример 19 (сравнительный), Аналогично примеру 18 получили 5-мсрфолин-6-фтор-,2,3,4-тетрагидрохинальдина из 5-морфолино-6-фтор-8-хлор-1,2,3,4-тетрагидрохинальдина, Вычислено,7: С 67,18; Н 7,65;

N 11„19.

11. ОР

Наидено,,X: С 6,32; Н 7,.78;

N 1f,27 °

Пример 20 (сравнительнии) °

Раствор 145 г 2-бг.ом-4-фтор-5-морфо11 12778 линанилина в 1 л метиленхлорида охладили до температуры не выше -50 0

° на бане из смеси сухого льда с ацетоном. При укаэанной температуре по каплям в раствор добавили 60 г тетрабутилгипохлорида, причем в воде реакционная система превратилась из гетерогенной смеси в гомогенный раствор. Далее по каплям добавили

67 г метилтио-2-пропанола и при ука- t0 занной температуре в смеси в течение

2 ч провели реакцию с последующим добавлением по каплям 80 мл триэтиламина. После завершения операции добавления температуру смеси постепен- 15 на повысили до комнатной, После достижения комнатной температуры в смесь добавили 1 л воды с целью отделения метиленхлоридного слоя, который затем высушили над сульфатом 20 натрия и сконцентрировали под по" ниженным давлением с получением

150 г 2-метил"3-метилтио-5-фтор-4"морфолино-7-броминдола.

Вычислено,X: С 46,81; Н 4,49;

N 7,80.

С Н N OSFBr

Найдено,X: С 46,97; Н 4,34;

N 7,72.

Пример 21 (сравнительный).

Раствор 800 r 2-бром-4-фтор"5-морфолиноанилина в 4 л сухого метиленхлорида охладили до -60 С и при этой .температуре в него по каплям доба- 35 вили раствор 350 r трет-бутилгитохлорида в 500 мл метиленхлорида, а затем раствор 680 г этилтио-2-пропанона в 1 л дихлорметана. После завершения добавления в смеси при указан- 40 ной температуре в течение 2 ч провели реакцию, после чего в эту реакционную смесь по каплям добавили раст- . вор 325 г триэтиламина в 1 л метиленхлорида. IIO завершении данной опера- .45 ции температуру реакционной смеси постепенно повысили до комнатной с последующим добавлением в реакционную смесь 5 л воды с целью отделения метиленхлоридного слоя, который высушили над сульфатом магния, В результате концентрирования при пониженном давлении получили 0,95 кг

2-метил-3-этилтио-4-морфолин-5-фтор- 55 — 7-бр о мин дол а, Вычислено,X С 48,26; Н 4,86;

N 7,50.

С Н 8N OSFBr

96 12

Найдено,X С 48,38; Н 4 у 75;

N 7,36.

Пример 22 (сравнительный).

В раствор 214 г 2-метил-3-метилтио-4-морфолин-5-фтор-7-броминдола в

3 л этанола добавили 1,5 г никеля

Ренея и смесь кипятили с обратным холодильником в течение 3 ч. После завершения реакции реакционную смесь охладили и никель Ренея удалили фильтрованием, Концентрированием фильтрата полу- чили 101 г 2-метил-4-морфолин-5-фториндола.

Вы численоуХ; С 66,65; Н 6,45;

N 11,96.

Найдено,7: С 66,53; Н 6,55;

N 11,83.

Пример 23 (сравнительный).

400 г никеля Ренея добавили в раствор 58 r 2-метил-3-метилтио-4-морфолин-5-фтор-7-броминдола в 1 л диоксана и провели в этой смеси реакцию в течение 4 ч при комнатной температуре, После завершения реакции никель Ренея удалили фильтрованием и фильтрат сконцентрировали при пониженном давлении.

Перекристаллизацией остатка из водно-спиртовой смеси было получено 33 г 2-метил-4-морфолин-5-фтор-7-броминдола, Вычислено,X: С 49,86; Н 4,51;

N 8,95.

С,з Н1 Я ОРВг

Найдено,X: С 49,92; Н 4,63;

N 8,82.

Пример 24 (сравнительный), В раствор 24 r 2-метил-4-морфолин-5-фтор-7-броминдола в 200 мл этанола добавили 1 г палладия на угле, а затем 15 мл 20Х-ного водного раствора гидрата окиси натрия. Затем эту смесь подвергли каталитическому восстановлению при комнатной температуре и атмосферном давлении, Реакцию прекратили после поглощения теоретически необходимого количества водорода (приблизительно 1 7 л) и катализатор удалили фильтрованием с последующим концентрированием реакционной смеси, Остаток очистили хроматографической обработкой в колонке с силикагелем (продукт — "Вакогел .

С-200", элюент: хлороформ с н -гексаном в соотношении 5:1).

Получили 11,8 г 2-метил-4-морфо-. лин-5-фториндола.!

3 !27

Вычислено X: С 6665; Н 645;

N 11,96.

С„Н Ng OF

Найдено,X: С 66,53; Н 6,38;

N 11,78.

Пример 25 (сравнительный), 138 r 2-метил-5-фтор-4-морфолининдола растворили в 1,5 л уксусной кислоты. Затем в этот же раствор добавили 200 r металлического олова и смесь выдержали при темпер атуре кипения уксусной кислоты с обратным холодильником, В процессе кипячения с обратным холодильником в реакционную смесь по каплям в течение ч добавили 1,5 л концентрированной соляной кислоты, После завершения операции добавления в смеси при вышеуказанной температуре в течение

2 ч провели реакцию, После завершения реакции растворитель удалили отгонкой под пониженным. давлением. В этот остаток добавили 1 л воды и величину рН раствора довели до 13 добавлением 20 -ного водного раствора гидрата окиси натрия с последующим добавлением в него 1 л диэтилового эфира, После перемешивания нерастворившиеся продукты удалили фильтрованием, Эфирный слой отделили от остального фильтрата и высушили над безводным карбонатом калия, После удаления диэтилового эфира отгонкой получили 75 r 2-метил-4-морфолин-5-фториндола.

Вычислено,7: С 66,08 „ Н 7,25„

N 11,86, С Н NOF

Найдено, : С 66,13; Н 7,46;

N 11,7i.

Пример 26 (сравнительный) .

8 r безводного пиперидина добавили к 5,3 г 8-хлор-9-фтор-5-метил-2-ацетил-б,?-дигидро-!-оксо-1Н, 5Н-бензо (11)хинолизина„ Затем в эту смесь добавили 70 мл гексаметилфосфортриамида и провели реакцию в смеси при

140 С на масляной бане в течение

6 ч, После завершения реакции весь избыток растворителя и пиперазина удалили отгонкой под пониженным давлением и к остатку добавили !00 мл этилацетата, в результате чего в оса док выпали светло-желтые кристаллы.

Полученные таким образом кристаллы отделили фильтрованием и добавили к ним 300 мл воды с последующим доведением величины рН образовавшего7896 !4 ся раствора до 2 добавлением н, соляной кислоты. ".этот раствор выдержали при повышенной темпер атуре и профильтровали. фильтр ат сконцентрировали до остаточного объема 50 мл и подщелочили добавлением в него

1 -ного водного раствора гидрата окиси натрия, Получили 3,0 r 8- (1-пиперидил)-9-фтор-5-метил-2-ацетил-б, 7-ди гидро- 1-оксо- 1Н, 5Н-бензо (i j ) хинолизина, Вычислено, : С 73, 14; Н 7,67;

N 8,53 °

С еон,2ряOF

15 Найдено, : С 73,36; Н 7,76;

N 8,41, Пример 1, a) 12 r 4-l4- (2,2,2-трифторэтил)- — -пиперазинил)-5-фтор-2-метилиндо20 лина и 8 г изопропилиденилметоксиметиленмалоната смешали при комнатной температуре, а затем нагрели при о

100 С в течение 30 мин при перемешивании, причем в ходе проведения этой операции смесь затвердела.

Получили 13 г циклического изопропилидена N-(4-(4-(2,2,2 — трифторэтил)— 1-пиперазинил1-5--фтор-2-метил-!—

-индолин)-аминометиленмалоната, Вычислено,%: С 63,76; Н 6,08;

Я 10,14.

С Н2 1 -0

Найдено„%: С 6 1,83; !! 6, 17;

N 10,32.

35 б), 50 г полифосфорной кислоты, полученной из 25 г пентоксида фосфора и 25 г фосфоновой кислоты, и

13,0 г циклического изоиропилиденил-N-(4- t 4- (2, 2, 2-трифторэ тип) — 1-пипе<0 разинил)-5-фтор — 2 -метил-1-индоли,ялл !-аминозтиленмалоната, полученно го по пункту, а 1, выдержал при

100"С в течение i ч с одновременным перемешиванием, После охлаждения до 80 "С добавили 60 м.7 воды с целью растворения продукта и образовавшийся раствор нейтрализовали

20Х Hûì водным ра твором гидрата окиси натрия с последующей экстрак50 пией двумя порциями хлорофоома (no 200 мз-.), Хлораформовый слой высуши.чи над без водяым сульфатг и маг ния и сконцентрировали досуха. !( образовавшимся крлсталлам добавили

55 40 мл ЛИФ и 0,5 г активированного угля и смесь нагревали до растворения, После удаленля из chic"и активированного угля ее охладили, в Результате чего выпал.л в осадок крис19

1277896 20

-2-карбоновой кислоты, т. пл. 244247оС

Вычислено,7.: С 63,32; Н 5,87;

N 7,78.

Найдено,Х: С 63,25; Н 5,79;

N 7,90.

Согласно примерам 19-35 предлагаемые соединения получают анапогично

10 примеру 18, используя соответствуюшие исходные реагенты, Пример 19, 9-Фтор-8-(4-окси-l-пиперидил)-5-метил-б,7-дигидро-l-оксо- IН, 5-бензо(Ц )хинолизин-2-карбоновая кислота, т. пл, 244247 С, Вычислено,7: С,63,321 Н 5,87; N 7,78,.

C„,Z N 0+F

20 Найдено,X: С 63,28; Н 5,76;

N 7,89.

Пример 20. 9-Фтор-8-(4-метил-l-пиперидил)-5-метил-б,7-дигид- . ро-l-оксо-lН, 5Н-бензо(ij)хинолизин-2-карбоновая кислота, т. пл. 266268 С, белые ромбовидные кристаллы, Вычислено,Х: С 67,02; Н 6,47;

N 7,82.

CCeo»H93NРз

Найдено,X: С 66,93; Н 6,41;

N 7,91, Пример 21 ° 9-Фтор-9-(1-пиперидил ) -5- метил-б, 7-ди гидр о-1-о к со"

-IН, 5Н-бензо (11) хинолизин-2-карбоио35 вая кислота, т, пл. 258-261 С, белые ромбовидные кристаллы.

Вычислено,X: С 66,26; Н 6,15;

N 8,14.

40 Найдено,7: С 66,31; Н 6,02;

N 8,23.

Пример 22. 9-Фтор-8-(4-метокси-l-пиперидил)-5-метил-6,7-дигидро-l-оксо-lН, 5Н-бензо(11)хиноли" . 45 зин-2-карбоновая кислота, т, пл.

249-251оС белые ромбовидные кристаллы.

Вычислено,Х: С 64,16; Н 6,19;

N 7,48, 50 С оН 3Я О, F

Найдейо, Х: С 64,01; Н 6, 23;

N 7;31.

I кристаллы, которые собрали фильтрованием, промыли водой и перекристал лизовали из ДМФ, Получили 440 мг 9-(4-(2,2,2-трифторэтил)-2-пиперазинил -8-фтор-2-метил-1,2-дигидро-б-оксопирроло(3, 2,1-11)хинолин-5-карбоновой кислоты

„т. пл. 287-289 С, бледно-желтые ромбовидные кристаллы.

Пример 18. а). 10 г 5-(4-окси-1-пиперидил)-6-фтор" 2-метил- l, 2, 3, 4-те тр а гидр охинальдина и 8 г изопропилиденилметоксиметиленмалоната смешали при комнатной температуре, а затем подвергли перемешиванию при 100 С в те чение 30 мин, причем в ходе проведения этой операции смесь затвердела.

Перекристаллизацией выделили

14,5 г циклического изопропилоиденил-N-Ls-(4-окси-1-пиперидил)-6-фтор-l,2,3,4-тетрагидро-l-хинольдинил1-аминометиленмалоната, Вычислено,7: С 63, 1 5; Н 6 ° 50;

N 6,,70 °

Найдейо,X: С 63,28; Н 6,63;

N 6,57. б). 50 r полифосфорной кислоты, полученной из 25 г пентоксида фосфора и 25 г фосфорной кислоты, и

14,0 r циклического изопропилиденил-N- (5-(4-окси-1-пиперидил)-6-фтор-2-метил- 1,2,3,4-тетрагидрохильдинил)-аминометиленмалоната, полученного согласно пункту (а), выдержали при 100 С в течение 1 ч с одновременным перемешиванием. После охлаждения до температуры 80 С в смесь о добавили 60 мп воды для растворения продукта, а образовавшийся раствор нейтрализовали добавлением 20Х-ного водного раствора гидрата окиси натрия с последующим экстрагированием двумя порциями хлороформа (по

200 мл). Хлороформовый слой высушили над безводным сульфатом магния и сконцентрировали досуха, К кристаллам, которые при этом образовались, добавили 40 мп смеси этанол — вода и 0,5 г активированного угля и смесь нагрели для растворения. После удаления активированного угля смесь охладили для осаждения кристаллов, которые затем собрали фильтрованием.

Получили 600 мг 8-(4-окси-1-пиперидил)-9-фтор-5-окси-б,7-дигидро-I-оксо-IН, 5Н-бензо(ij )хинолизинПример 23. 9-Фтор-8-(4у -бензил-1-пиперидил) -5-метил-б, 7-дигидро- l-оксо- IH, 5Н-бензо(11) хинолизин-2-карбоновая кислота, т. пл.

230-232 С, белые ромбовидные кристаллы.

127 7896

21

Вычислено,X: С 71,87; Н 6,26;

N 6,45.

Найдено,X С 71,68; Н 6,45;

N 6,32.

Пример 24, 9-Фтор-8-(3-карбамоил"1-пиперидил)-5-метил-б,7рдигидро-1-оксо-1Н, 5Н-бензо{11)хинолизин"2-карбоновая кислота, т. пл, не.ниже 300 С, белые ромбовидные !О кристаллы.

Вычислено,%: С 62,00; Н 5,73;

N 10,85. й0 й2 3 ф

Найдено,X: С 61,90; Н 5,78; !5

N 10,76.

Пример 25 ° 9-Фтор-8-(4"ацетокси- 1-пиперидил)-5-метил-6,7-дигидро-1-оксо-1Н, 5Н-бензо(11) хинолизин-2-карбоновая кислота, т. пл ..20

250-253 С, бледно-желтые ромбовидные кристаллы, Вычислено,X: С 62,67; Н 5,76;

N 6,96, Найдейо,%: С 62 53; H 5,87;

N 6,87.

Пример 26, 9-Фтор-8-морфолин-5"метил-б,7-дигидро-1-оксо-1H, 5Н-бензо(1 1)хинолизин-2-карбо- 30 новая кислота, т. пл, 279-280 С, белые ромбовидные кристаллы, Вычислено,%: С 62,42; Н 5,53;

N 8,09.

С,„Н „,3 04F 35

Найдено,7.: С 62,25; Н 5„68;

N 8,03.

Пример 27, 8-(4-Окси-1-пиперидил)-5-метил-6,7-дигидро-1-оксо-1Н, 5Н-бензо(1.1)хинолизин-2-кар- 40 боновая кислота, т, пл, 238-240 С.

Вычислено,%: С 66,65; Н 6,48;

N 8,18, С з Н Х 04

Найдено рXo: С 66, 74ð ;Н 6 р 50; д5

Я 8,15.

Пример 28, 10-Хлор-8-(4-окси-1-пиперидил)-6, 7-ди гидро-1-оксо-1Н, 5Н-бензо(11)хинолизин-2-карбоновая кислота, т, пл, 253-256 С, 50

Вычислено,%: С 59,59; Н 5,28;

N 7,72р

Наидено,%: С 59,42; Н 5,12", N 7,84.

Пример 29. 9-Хлор-8-(1-пиперидил)-5-метил-б,7-дивидро-1-окса-1Н, 5Н-бензо(ij)хинолизин-2-карбоновая кислота, т. пл, 246-248 С.

2?

Вычислено,7: С 63,24; Н 5,87;

N 7,76.

С„н„о з"1,С1

Найдено,7.: С 63,12; Н 5,95;

N 7,78.

Пример 30. 9-Фтор-8-(4-диме тил ами но- 1- пипер идил ) -5-ме тил-б, 7-дигидро-1-оксо-! Н, 511-бензо (ij ) хинолизин-2-карбоновая кислота, т ° пл, 259-261 С, белые ромбовидные кристаллыы, Вычислено ° 7: С 65 10; Н б р 76;

N 10,85.

Найдено,%: С 64,97; Н 6,88;

N !0,72.

Пример 31, 9 — Фтор-8-(4-ацетиламино-1-пиперидил)-5-метил-6, 7-дигидро-1-оксо-1Н, 5Н-бензо(1) ) хинолизин-2-,карбоновая кислота, т. пл. 274-277 С, белые ромбовидные кри сталлы, Вычислено,%: С 62,83; Н 6,03;

N 10,47, С <>Hg4 04NgF

Найдено,%: С 62,78; Н 6,15;

N 10,42, Пример 32, 9-Фтор-8-(4-амина-1-пиперидил}-5-метил-б,7-дигицро-1-оксо-!Н, 5Н-бензо(11)хинолизин-2-карбоновая кислота, гидрохлорид, т, пл ° не ниже 300 С, белые ромбовидные кристаллы, Вычислено,7: С 57 65; Н 5,86;

N 10,61.

С19НР,.ОЗЯ ЪЕ НС

Найдено,%: С 57р46; Н 5р97;

N 10,52, Пример 33, 9-Фтор-8- (4-оксо- -пиперидил)-5-метил-б, 7-дигидро-1-оксо-1Н, 5Н-бенно (11) хинолизин-2-карбоновая кислота р т. пл, не ниже

300 С, белые. ромбовидные кристаллы.

Вычислено,X: С 63,68; Н 5,34;

N 7,82, Найдейо,% С 63,67 Н 5,45;

И 7,73, Пример 34, 9-Фтор-8-(3,5-диметил-1-пиперидгл)-5-метил-1-оксо- \H, 5H-бензо (Ц ) хинолизин-2-карбоновая кислота, т., пл. 214-2!6 С, белые ромбовидные кристаллы„

Вычислено, 7: С 67,72; Ч 6,„7;;

N 7,52.

С Ну5 03Ы,р Р

Найдено,X: С 67,68; Н 6,82;

N 7,48, 15 l 2778 таллы, которые затем собрали фильтрованием.

Получили 540 мг 9-1.4-(1,2,2-трифторэтил)-1-пиперазинил1-8-фтор-2-метил-1,2-дигидро-б-оксопирроло(3, 2,1-ij)хинолин-5-карбоновой кислоты с температурой плавления приблизительно 287-289 С, бледно-желтые ромбовидные кристаллы.

Предлагаемые соединения по при-, 10 мерам 2-15 получают аналогично при" меру 1, используя соответствующие исходные реагенты.

Пример 2, 1,9-(1-Пирролидинил)-8-фтор-2-метил-1,2-дигидро-б-оксо-6Н-пирроло (3, 2, 1 "i j ) хинолин-5-карбоновая кислота, т. пл, не ниже 300 С, бледно-желтые ромбовидные кристаллы.

Вычислено,X: С 64,55; Н 5 42; 20

N 8,86.

С17 Н17 ОЗ М F

Найдено»%: С 64,25; Н 5,57;

N 8,72.

Пример 3, 9-(1,2,5 6-Тетрагидро-1-пиридил)-8-фтор-2-метил-1,2 дигидро-б-оксопирроло(3,2,1-ij)хинолин-5-карбоновая кислота, т, пл.

243-245ОС, бледно-желтые ромбовидные кристаллы.

Вычислено»%: С 65,85; Н 5,22;

К 8,53.

С, Н„ГЯ,О,.

Найдено,X: С 65,63; Н 5,34;

N 8,41. 35

Пример 4; 9-(4-Окси-1-пиперидил)-8-фтор-2-метил-1,2-дигидро-б-оксопирроло(3,2,1-ij)хинолин-5-карбоновая кислота, т, пл, 228-231 С, белые ромбовидные кристаллы. 4

Вычислено,7: С 62,42; Н 5,53;

N 8,09. с н FNО4

Найдено,X: С 62,25; Н 5,67;

Пример 5. 9-(Тиоморфолин)-Я-фтор-2-метил-1,2-дигидро-б-оксопирроло(3,2,1-Ц )хинолин-5-карбоновая кислота, т, пл. не ниже 300 С, бледно-желтые ромбовидные кристаплы, 5

С„Н СП Н О

Найдено %: С 50»57» H 4»63»

N 9,22.

Пример 10.. Гидрохлорид

9- (4- (2, 2, 2-трифторзтил) -1-пиперази . нил -8-фтор-2-метил-1,2-дигидро-б-оксопирроло(3,2,1-Ц)хинолин-5-карбоновой кислоты, т. пл. не ниже

300 С, белые кристаллы, Вычислено,X: С 50,72; Н 4,45;

N 9,34.

1Я HßÎclP4 NÝ 3

0 Найдено,7: С 50, 62; Н 4, 71;

N 9,21.

Пример 11. Гидрохлорид

9-{4-трифторметил-1-пипераэиннл)-8-фтор-1,2-дигидро-б-оксопирроло(3,2, 1-Ц )хинолин-5-карбоновой кислоты, т, пл. не ниже 300 С, белые кристал лы, Вычислено ° X i С 48,40; Н 3,80; .К996.

Вычислено, : С 58,61; Н 4 ° 92;

N 8 04.

С „, Н„, Ч., О, Б

Найдено,X: С 58,52; Н 5,11;

N 7,92.

Пример 6 ° 9-(Морфолин)-8-фтор-2-метил-1,2-дигидро-б-оксопир роло(3,2,1 ij)хинолин-5-карбоновая

96 1б кислота, т, пл. 27 7-280 С, белые ромбовидные кристаллы, Вычислено,%: С 61,44; Н 5,16;

N 8,43.

Найдейо» : С 61,23; H 5,29;

N 8,32, Пример 7, 9-(3-Оксо-1-пнперазинил)-8-фтор-2-метил-1,2-дигидро-б-оксопирроло(3,2,1-,ij)хинолин-5карбоновая кислота, т, пл. не ниже

300 С, белые ромбовидные кристаллы. о

Вычислено, ; С 59,13; Н 4,67;

N 12,17.

С|7 Н РНэО

Найдено,X: С 59,01; Н 4,69;

N 12,02, Пример 8, 9-(4-Трифторметил-1-пиперазинил) -8-фтор-2-метил-1,2-дигидро"б-оксипирроло(3,2,1--ij)хинолин-5-карбоновая кислота, т. пл. не ниже 300 С, белые ромбовидные кри ст аллы.

Вычислено,X: С 49, 61; Н 4, 16;

N 9,65.

С„, Н „С1 „1 1зОз

Найдено,X С 49,75; Н 4,32;

N 9,42.

Пример 9, 9-(4-Трифторметил-1-пиперазинил)"8"фтор-2-зтил-1,2-дигидро-б-оксопирроло(3,2,1-ij)хинолин-5-карбоновая кислота, гидрохлорид, т. пл. не ниже 300 С, белые кри ст аллы.

Вычислено,X: С 50,72; Н 4,45;

N 9,34.

)277896!

C, 63 89 ° Н 6,19

Г Н 01F 1, 0

Найдено,7: С 48,27; Н 3,93;

N 9,51.

Пример 12. 8-Фтор-9- (3-окси- ïèперидил)-2-метил-1, 2-дигицро-6-ок сопирроло (3, 2, 1-i j ) хинолин-5-карбоновая кислота, т, пл, 25)в

253 С, Вычислено,7: С 65,05; Н 6 ° 37;

N 8,43 °

Найдено,7: С 65,16; Н 6,50;

N 8,21, Пример 13, 9-(2-Оксиметил— 1-пирролидинил)-8-фтор-2-метил— 1,2-дигидро-б-оксо-пирроло(3,2,1-ij)хинолин-5-карбоновая кислота, т, пл, 235-237 С, белые ромбовидные кристаллы, перекристаллизация из

ДМФ, Вычи слено, X ° С 62, 42; Н S, 53;

N 8,09.

Н

Найдено,X С 62,27; Н >,36;

N 8,16.

Пример 14, 9 — (4-(2,2,2-Трифторэтил)-1-пиперазинил) -8-фтор-2-метил-1,2-дигидро-б-оксопирроло(3,2,1-ij)хинолин-5-карбоновая кислота, т, пл, 287-289 С, бледно-желтые ромбовидные кристаллы, перекристаллизация из ДМФ,.

Вычислено,7: С 55,21; Н 4,63;

N 10,17 °

С)ч Нч Н 0з

Найдено,К С 55,18; Н 4,78;

N 10,26, )I р и м е р 15, 9-Морфолин-8-фтор-2-этил- l, 2-ди гидро-6-о с "опирроло (3, 2, 1- > ) ) хинолин — 5-карбо новая о кислота, т, пл. 275-278 С, бледножелтые ромбические кристаллы, перекристаллизация из ДМФ, Пример 16, а), Смесь 9,3 r 4-(2,2,2-трифторэтил-1-пиперазинил)-5-фтор-2-метилиндолина с 9 r диэтилэтоксиметилено малоната выдержали при 160 С в течение 30 мин, причем в хоце проведения этой операции смесь затверде- 0

Найдено „7..N l0 02, б), 70 г полифосфорной кислоты, полученной из 35 - пентоксида фосфора и 35 г фосфорной кислоты„ и

13,0 г диэтил-N-t †(2,2,2-трифторметил)-1-пиперизинил-5-фтор-2-метил— 1-индолинил 1-аминометиленмалоната, полученного согла но пункту (а), !

0 выдержали при 140-150" С в течение

1 ч, После завершения этой реакции реакционную смесь вылили B 20С г смеси воды со льдом и величину рН добавлением l0 н. водного раствора

)5 гидрата окиси натрия довели до 6-7, Выпавший в осадок материал собрали фильтрованием и добавили 60 мл кон центрированной соляной кислоты с по. следующим проведением реакции путем

20 кипячения с обратным холодильником н течение 1 ч. После такой операции .выдержки при повышенной температуре в реакционнук> смесь добавили )00 мл водь., в результате чего в осадок вы:али кристаплы, которые затем собрали .фильтрованием, промыли водой и высушили, Перекристаллизацией кристаллов из диметилформамида получили 558 мг

30 9-(4-(2,2,2-трифторэтил) †) ïèïåðàзинил,!-8-фтор-2-метил- ), 2-ди гидро-б-оксоиирроло (3, 2, -1) ) хинолин-5карбоновой ки слоты с температурой плавления 287-289 >С,. бледно-желтые ромбовидные кристаплы.

$1B q

Перекристаллизацией из ДМФ попучили, 13 r диэтил-N-)4-L4-(2,2,2-трифтор этил) — 1-пиперазинил )-5-фтор-2--метил-1-индолинил !-аминометиленмалоната, Вычислено,Я. С 63,76: Н 6,08;

N 10,14, СдгН„И з0дР

При мep 1,, При!60"С втечение 30 мин провели реакцию в смеси 7,2 r 4-(4--(2,2,2-трифторэтил— ". .-пиперазинил1 -5-фтор-2-метилиндолина с 6,0 г диэтилэтоксиметнленмалоната. Затем в реакционную смесь добавили 48 г полифосфорной кислоты„ полученной из 24 г ментоксида фосфора и 24 г фосфо-„ной кислоть1, и путем выдержки при 50- 60 Г в течение ч пр овели р е акцию, по еле з аверше-ния которой реакционную смесь вылили в 150 г ме си воды со льдом, Выпавший в осадок мaòåðèàë собрали фильтр о вани <- м, про иь>ли водой и Вы су лили, К полученным кристаллам добавили "0 мл )0%-íîIî водного раствора гидрата окиси натрия и прн 100-110 С в те ение 1 ч в смеси провели реакцию. После охлаждения реакционной смеси ее подкислили добавпеннем концентрированной соляной кислоты, в

; езультате чеI O I> oc II b RbIIIIIëè

1277896

23

Пример 35, 9-Морфолино-8-хлор-5-метил-б, 7-дигидро- l-оксо-1Н „5Н-бензо (i j ) хинолизин-2-карбоновая кислота, т. пл. 271-274 С, белые ромбовидные кристаллы.

Вычислено,X: С 59,59; Н 5,28;

N 7,72, Найдено,7: С 59,53; Н 5,35;

N 7,61.

Пример 36, а). 7,6 г 5-(4-окси-1-пиперидил)"

-б-фтор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинальдина и 9 г диэтилэтоксиметиленмалоната смешали и смесь выдеро жали при 160 С в течение 30 мин, причем смесь затвердела, Пер екри сталлиз ацией получили

11, 3 г диэтил-N- L5- (4-окси-1-пиперидил)-б-фтор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидр о-1-:m нал ьди нил )- ами номе тиле нмалон ата, Вычислено,X: С 63,58 Н 6,19;

N 6,45 °

С22Н3 1 1206Г

Найдейо,X С 63,67; Н 6,25; ,N 6,58. б), 65 г полифосфорной кислоты, полученной из 32,5 г пентоксида фосфора и 32,5 г фосфорной кислоты, и

11,3 г диэтил-N-j5-(4-окси-1-пиперидил)-б-фтор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидро-1-хинальдинил1-аминометиленмалоната, полученного согласно пункту (а), выдержали при 140-150 С в течение 1 ч. После завершения этой реакции реакционную смесь вылили в 200 r смеси воды со льдом и величину рН среды довели приблизительно до 6-7 добавлением 10 н, водного раствора гидрата окиси натрия. Выпавшие в осадок материалы собрали фильтрованием и добавили к 60 мл концентрированной соляной кислоты с последующей выдержкой при температуре кипения с обратным холодильником в течение 1 ч, После выдержки при повышенной температуре,в реакционную смесь добавили 100 мл воды, в результате чего в осадок выпали кристаллы, которые затем собрали фильтрованием, промыли водой и высушили.

Перекристаллизацией из системы метанол — вода получили 480 мг

8-(4-окси-1-пиперидил)-9-фтор-5-метил-б,7-дигидро-1-оксо-1Н, 5Н-бензо(ij)хинолизин-2 — карбоновой кислоты с т. пл. 244-247 С, 24

Вычислено, X.: С 63, 32; Н 5, 87:

N 7,78 °

Найдено,X С 63,26; Н 5,75;

Пример 37, При 160 С в течение 30 мин провели реакцию в смеси 6,6 г 5-(4-окси-1-пиперидил)-6-фтор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохи10 нальдина с 6,0 г диэтилоксиметиленмалоната. Затем в укаэанную смесь добавили 48 r полифосфорной кислоты, полученной из 24 r пентоксида фосфора и 24 г фосфорной кислоты, пос15 ле чего при 150-160 С в течение 1 ч провели реакцию. После завершения этой реакции реакционную смесь выI лили в 150 r смеси воды со льдом, Обра- зовавшийся осадок собрали фильтрова20 нием, промыли водой и высушили, К полученным таким образом кристаллам добавили 70 мл 107-ного водного-раствора гидрата окиси натрия и при

100-110 С в течение 1 ч провели реакцию в этой смеси, После охлаждения реакционную смесь подкислили добавлением концентрированной соляной кислоты, в результате чего в осадок выпали кристаллы, которые

30 затем собрали фильтрованием, промыли водой и перекристаллизовали из смеси этанол — вода.

Получили 440 мг 8-(4-окси-1-пиперидил)-9-фтор-5-метил-б,7-дигидро-1-оксо-1Н, 5Н-бензо(ij)хинолизин-2-карбоновой кислоты с т, пл, приблизительно 244-247 С.

Вычислено,Х: С 63,32; Н 5у87;

N 7,78.

40 С ч Н21N204у

Найдено,7: С 63,27; Н 5,77;

N 7,92.

Пример 38. 4- 14-(2,2,2-Трифторэтил) -1- пиперазинил1-5-фтор-245 -метилиндолин (12 г) и изопропилиденилметоксиметиленмалонат (8 г) смешали при комнатной температуре и затем перемешивали в течение 6 ч при этой же температуре. В течение этой опе50 Рации смесь отвердилась, Получили 130 мг циклического изопропилиденил-N-4-(4-(2,2,2-трифторэтил)-1-пиперазинил)-5-фтор-2-метил-1-индолиниламинометиленмалоната.

Вычислено,X: С 63,76; Н 6,08;

N 10,14.

С Н Я 0

Найдено,X С 63,81; Н 6,19;

N 10, 30.

25 12

Пример 39. Концентрированную серную кислоту (31,4 г) и 13,0 г циклического изопропилиденил N- f4- (4"(2,2,2-трифторэтил)-1-пиперазинил)-5-фтор-2-метил-1-индолинил)—

-аминометиленмалоната, полученного по примеру 38, нагревали при 150 С в течение 6 ч при перемешивании.

После охлаждения до 80 С добавили

60,мл воды дпя растворения продукта, раствор нейтрализовали 20%.-ным водным раствором гидроокиси натрия, после чего экстрагировали 200 мл хлороформа дважды. Слой хлороформа сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали досуха, К образуемым кристаллам добавили 40 мл диметилформамида и 0,5 r активированного угля и смесь нагревали до растворения, После удаления активированного угля смесь охладили до осаждения кристаллов, которые затем отделяли Фильтрованием, Получили 510 мг 9-14-(2,2,2-трифторэтил) — 1-пиперазинил1-8-фтор-2-метил 1,2-дигидро-б-оксопирроло(3,2,1-Ц )хинолин-5-карбоновой кислоты, т ° пл. 287-289 С, ромбовидные кристаллы бледно-желтого цвета. Пример 40, Смесь 9,3 г

4-(4- (2, 2, 2-трифторметил) -1-пиперазинил -5-фтор-2-метилиндолина и 9 г диэтилэтоксиметиленмалоната в 90 мл этанола кипятили с обратным холодильником в течение 3 ч. Затем растворитель удаляли при пониженном давлении.

Перекристаллизацией из димегилформамида полученного остатка получали диэтил N-14-Г-4-(2,2,2-трифторэтил)-1-пиперазинил)-5-фтор-2-метил-1-индолинил -аминометиленмалоната (1О г), Вычислено,% С 63,76; Н 6,08;

10в 141 " д5 3 |

Найдейо,%: С 63,88; Н 6, 18;

N 10,04.

Пример 41. Трихлори,ц фос-. фата (37 г) и 13,0 г диэтил N-(4-(4-(2, 2, 2-трифторэтил)-1-пине ази-нил j- 5 "фтор-2-метил-1-индолинил1—

-аминометиленмалоната по примеру 40 нагревали при 70"80"С в течение

4 ч. После завершения реакции реакционную смесь влили в 200 r воды

=o льдом и довели значение рН до

6-7 с помощью 10 н. водного раствора

77896

4 1

35 гидроокиси натрия. Образуемые осадки отделяли фильтрованием и добавляли к 60 мл 1 н. водного раствора гидро окиси натрия, после чего оставляли стоять при комнатной температуре в течение ночи. После этого рН реакционной смеси доводили до рН 3-4 с помощью концентрированной соляной кислоты до осаждения осадка в виде кристаллов, которые затем отделяли фильтрованием, промывали водой и сушили, Перекристаллизацией кристаллов из диметилформамида получили 520 мг

9- (4- (2, 2, 2- трифторэ тил) — 1-пипер азинил )-8-фтор-2-метил- I 2-ди гидро-6-оксопирроло(3,2,1-Ц )хинолин-5-карбоновой кислоты, т. пл. 28?-289 С, ромбовидные кристаллы бледно-желтого цвета.

Пример 42. 5-(4-Гидрокси— 1-пиперидил)-б-фтор-2-метил-1,2,3, 4-тетрагидрохинальдин (10 r) и изопропилиденилметоксиметиленмалонат

{8 г) в 80 мп бензола смешали при комнатной температуре и затем кипятили с обратным холодильником в течение 1,5 ч при перемешивании, и затем растворитель удаляли при пониженном давлении. Перекристаллизацией остатка получили 13,1 циклического изопропилиденил-11-15-(4-гидроксн-1-гптперидил)-б-фтор-2-метил-1,2, 3,4-тетрагидро-i-хинальдинил1-аминометилмалоната.

Вычислено,7: С 63,15, Н 6,50;

70.

Найдено,%: С 63,27; Н 6,64;

N 6 56.

П р и и е,р 43. Тионилхлорид (57 г) и циклический изопропилидеж .л

N- (5-(4-гидрокси-1-пиперидил)-6-фтор-2-метил-1,2,3„4-тетрагидро-1-хинальдинил1-аминометиленмалоната по примеру (87) 42 нагревали нрн 140- 150 C в течение 0,5 ч при перемешивании, После схлажцения до

80 С 60 мл воды добавили для растворения прсдукта и получающийся раствор ;е. трачизовали 20%-ным водным раствором гндроокиси натрия, после чего экстрагировали 200 мл хлороформа дважды. Слой хлороформа сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали досуха, К образуемым кристаллам добавили 40 мл сме. си этанол — воца и 0,5 г активиро27

1277896

>350

0270

)300

) 300

) 300

>300

)300

)300.! 76 ванного угля. Смесь нагревали до растворения ° После удаления активированного угля смесь охлаждали до осаждения кристаллов, которые затем отделяли фильтрованием, 5

Получили 540 мл 8-(4-гидрокси-1-пиперидил)-9-фтор-5-метил-6,7.-дигидро-1-оксо-1Н, 5Í-6eH3o(ij)хннолизин-2-карбоновой кислоты, т,пл °

244-247 С ° tO

Вычислено,7: С 63,32; Н 5,87;

N 7,78.

С,9 Н,1О,М,Р

Найдено,X С 63,24; H 5,75;

N 7,92, 15

Пример 44, Смесь 7,2 г

4 Е4- (2, 2, 2-трифтор этил) -1-пипер азинил1-5-. фтор-2-метилиндолина и 6,0 r диэтилэтоксиметиленмалоната B 60 мл диметилсульфоксида нагревали при

150 С в течение 30 мин для реагиро- " вания. Затем 48 г полифосфорной кислоты, полученной из 24 г пентоксида фосфора и 24 r фосфорной кислоты, добавили к этой реакционной смеси и полученную смесь нагревали при

150-160 С в течение 1 ч для проведения реакции, После завершения реакции реакционную смесь влили в воду со льдом (150 r). Образуемые осадки отделили фильтрованием, промыли водой и высушили. К полученным кристаллам добавили 60 мл lOX-ного водного раствора и -толуолсульфоновой кислоты и проводили реакцию в смеси при 200 С в течение 0,5 ч в герметично закрытой пробирке, После этого к реакционной смеси для осаж" дения осадка добавили 100 мл воды, осажденные кристаллы отделили фильтрованием, промыли водой и перекристаллизовали из :диметилформамида.

Получили 415 мг 9-14-(2,2,2-трифторэтил)-1-пиперазинил1-8-фтор-2-метил-1,2-дигидро-б-оксопирроло(3, 45

2,1-Ц )хинолин-5-карбоновой кислоты, т. пл, 287-289 С, ромбовидные кристаллы блецно-желтого цвета.

28

Фармакологические данные.

Острая токсичность, Острую токсичность предлагаемых соединений формулы (I) определяли при внутривенном введении (i.v.)

его мыши, которую не кормили перед испытанием 12 ч, Получены следующие величины ЬПБо

Испытуемые соединения Т,П (i.v. о

Антимикробная активность, Антимикробное действие испытываемых.соединений на различных подопытных микроорганизмах определили по методике серийного разбавления в чашке с агаровой смесью. Установили минимальную ингибирующую концентрацию в микрограммах на миллилитр (табл. 1 — 3).

Пробу каждого подопытного микроорганизма готовили таким образом, чтобы популяция микроорганизма состав ляла 1х10 клеток/мл (О, Д.660 мин =

=0,07-0, 16) и I x!0 клеток/мл (готовиб ли 100-кратным разбавлением указанного препарата концентрацией 1 х х 10 клеток/мл) .

Подопытные микроорганизмы: са

1 Escherichia Coli NIHT

2 Klebsiella pneumoniae

3 Proteus rettgeri

4 Pseudomonas aeruginosa

5 Pseudomonas putida

6 Pseudomonas aeruginosa

7 Salmonella typhi

8 Shigella sonnei

9 Serratia marcescens

ТС-2 (IFO 12734) NIH 96

Е-2

12996

АТСС 10145

0-901 (NCTC 8393)

EW 33

IF0 12648

12 77896

3Ю

АТСС 117 78

IFO 3001

IFO 3446

IFO 3813

АТСС 8241

АТСС 12692

Newmann

Smith

IFO 3761

IF0 3060

No.80

Е-46

В-70

В-5

7447

No,286

90124

50774

АТСС 12228

IFO 3762

АТСС 4698

IAM 1313

АТСС 10240а

PCI 100!

l0 Staphyccoccus aureus FDA 209 Р

11 Streptococcus pyogenes II DS-23

l2 Bacillus subtilis PCI 219

13 Bacillus authracis !

4 Bacillus cereus

15 Bacillus cereus

16 Bacillus cereus

17 Bacillus pumilus

18 Bacillus circuluns

19 Staphylococcus aureus

20 Staphylococcus aureus

21 Staphylococcus aureus

22 Staphylococcus aureus

23 Staphylococcus aureus

24 Staphylococcus aureus

25 Staphylococcus aureus

26 Staphylococcus aureus

27 Staphylococcus aureus

28 Staphylococcus aureus

29 Staphylococcus aureus

30 Staphylococcus aureus

31 Staphylococcus aureus

32 Staphylococcus epidermidis

33 Staphylococcus epidermidis

34 Micrococcus luteus

35 Micrococcus lysodeiktieus

36 Micrococcus flavus

37 Sarcina lutea

38 Corynebact erium diphterial

39 Pscudomonas acruginosa NCTC 10490

Испытуемые соединения: 5). 9 Фтор 8 (4 диметиламино 1

) ) ° 9фтор-8- (4-окси- 1 -пипери- -пиперидил)-5-метил-6, 7-ди гидро- 1) 5- 6, 7- гидро-1-оксо-1Н, -оксо-1Н, 5Н-бензо (i j ) хинолизин-25Н-бензо (11) хинолизин-2-карбоновая 3,; -карбоновая кислота, кислота. 6). 9-(1-Пирролидинил)-8-фтор-22). 9-Фтор-8-морфолин-5-метил" -метил-1,2-дигидро-б-оксопирроло(3, -6,7-дигидро-!-оксо-1Н, 5Н-бензо- 2,1-11)хинолин"5-карбоновая кислота. (1j)хинолизин-2"карбоновая кислота, 7), 9-Мор4юлин-8-фтор-2" метил3) ° 9-Фтор-6- (4-ацетилокси- l-nu- y0 -1,2-дигидро-б-оксопирроло (3, 2, 1-i j )перидин)-5-метил-6, 7-дигидро-1-оксо- хинолин-5-карбоновая кислота, - !H, 5H-бензо(д) )хинолин-2-карбоно- 8 ) . 9 — (4-Триф тор метил-1- пипер авая кислота, зинил) -8-фто р-2-ме тил- 1,- 2-ди гидр о-6-оксопирроло (3,2, 1-Ц ) хинолин-54) . 9-Фтор-8" (1-пиперидил)-5-ме- 45 карбоновая кислота, гидрохлорид. тил-6,7-дигидро-1-оксо-1Н, 5Í-бен- 9). (Для сравнения) 1-3тил-1,4зо(Ц)хинолизин-2-карбоновая кисло- -дигидро-7-метил-4-оксо-1,8-нафтирита. дин-3-карбоновая кислота, 31

1277896

Таблица l

Минимальная ингибирующая концентрация, мг/мп, со единения

1 )0 1 10 1 10 1 10

0,39

0,39

3,13

3,13

0,39

1,56

1,56

0,39

0,2

0,1

1,56

1,56

6,25

6,25

> 100

)100

6,25

6,25

)100

F100

3,13

>1 00

3,13 у100

3,13

0,1

0,05

3,13

0,2

0,2

3,13

3,13

1 56

3913

0,78

3,13 (0,025

10 0,05

50

100

0,78

100

0,39

0,024

0,024

0,05

0,05

0,10

0,10

0,10

0,10

0,10

0i l0

0,05

0,05

0 05

0,024

0 05

0,05

0,10

0,024

0,10

0,05

0,05

0,024

Подопытный микроорганиэм ) И

0,024

0,024

0,024

0,024

)277896

Продолжение табл. 1

Минимальная ингибирующая концентрация, мг/мл,соединения

I -10 1 -1О

0,05

0,05

26.

0,05

0,024

0,05

0,05

0,10

0,05

О,)0

0,10 зо

0,05

0,05

0,05

0,05 зг

0,39

0,20 зз

0,20

О,)0

0,20

О,)О

0,39

0,20

О,Ç9

0,39

0,05

0 05

0,78

l,56

6>25

1,56

Таблица 2

Минимальная ингибирующая концентрация, мг/мл, соединения

1х10 1xl0 Iх10 Ix)0 lхlо

1xl0 Ix!0

1xl0

0,2

0,1

) 56 0,2 0,2

0,2

0,2!,56 0,2

0,1

Иикроорганизмм, Ф

Подопытный микроорганиам, Ф

0,024

0,024

О 39 О 39 56

0,39 0,39 1,56

1277896

Продолжение табл. 2

Микр оорганизм, У

Минимальная ингибирующая концентрация, мг/мл, соединения

1 х10

lх10

lх10

1х10! х10

1xlO

l х10

1xlO

0,2

1,56 0,39

1,56

0,2 0,2

0,05

0,1

12,5 6,25 6,25

25 6,25 6,25

6,25 6,25 25

3,13

6,25

3,!3

6,25

3,13

12,5 6,25

0,39 0,2

0,78 0,2

12,5

3il3

3i13

0,2

0,39

0,05

0,1

0,2

0,78

0,1

0,1

6,25 1,56 0,78

0,05 0,05 0,05

12,5

0,39

0,78

0,025

0,05

0,05

1,56 0,78 0,78

0,39

0,78

0,78

Т аблица 3

Минимальная ингибирующая концентрация, мг/мл,соединения

Популяция мик роорганизма, клеток/мл

Микроорганизм, В

6 7

0,05

0,20

0,39

0,20

0,20

0,20

0,20

0910

0,20

0,10

0,05

0,05

0,05

С,39

1,56

1,56

1,56

0,39

1,56

0,39

1,56

1,56

lх10

lх10

1xl0

lх10

1х10

1xl0

lх10

1х10

lх10

6,25 6,25

6 25 3,13

0,1 0,1 с

0,2 0,2

3,13 1,56

0,05 0,05

0,78 0,78

0,024

0,05

0,012

0,012 (0,006

1 2 17896

Продолжение табл. 3

Минимальная ингибирующая концентрация, мг/мл,соединения

Популяция микМикроор гароорганизма, клеток/мл низы> .В

1 х10

lxlO

1х10

1х10

l x10

1 >56

1,56

0,39

0,10

0,024

0,024

0,024

0,024 ф0,006

0>10 0,006

0,012

0,05

0,024

:0,006

lх10

0,39

0,78

0,2

lх10

lх10

0,39

0,20

0,1

0,024

0,024

0,024

0,024

0,05! xl 0

0,024

lх10

1х10

1xlO

ix!0

0,78

0,78

0,78

0,78

0,78

0,39

1,56

1,56

0,39

l,56

0>39

Предлагаемые соединения имеют ши-., рокий антимикробный спектр действия как на грамположительные, так и на грамотрицательные бактерии, Они показали сильную антибактериальную активность при воздействии на грамположительные штаммы, такие как

Staphy1ococcus, аняэробы и бактерии, устойчивые к пенициллину или цефа.лоспорину.

Кроме того, предлагаемые соеди нения легко абсорбируются и поэтому проявляют низкую токсичность и обладают длительным действием, Иэ табл, 1 " 3 видно> что соединение 9, которое имеет структуру, анаЛогичную структуре предлагаемых соединений, показывает МИК 50 мкг/мл на популяции из 10 клеток и 10

Р 6, клеток Staphy).осoorus aureus, я соединения формулы (I) показывают

МИК не более 0,025 мкг/мл на nonys ляции из 10 клеток и не более

40 0,05 мкг/мл на популяции из 10 кле6 ток тех же бактерий. Следовательно предлагаемые соединения в 10002000 раз активнее известного соединения, 45 Кроме того, предлагаемые соединения имеют широкий бактерицидный спектр и воздействуют как на грямположительные, таки на грамотрицятельные бактерии. Известные соединения по5Q казали МИК,более 100 мкг/мл на популяции .иэ 10 клеток Pseudomonas, в то время как гредлагаемые показали МИК

0,39-25 мкг/мл> что в 4-256 ряз превышает по эффективности известное

Предлагаемые соединения имеют бактерицидное действие, превосходящее бактерицидное действие известно ro соедине ния .