Способ получения 2-(2,4-дифторфенил)-1,3-бис(1 @ -1,2,4- триазол-1-ил)-пропан-2-ола или его фармацевтически допустимой соли
Изобретение касается замещенных триазолов, в частности получения 2-
СОЮЗ СОВЕТСНИХ
СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ
РЕСПУБЛИН (19) (И) А3
ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
К ПАТЕНТУ (72) Кеннет Ричардсон (GB) (53) 547.891.07 (088.8) 1 табл.
ГОСУДАРСТВЕННЫЙ НОМИТЕТ СССР
fl0 ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТНРЫТИЙ (21) 3450435/23 — 04 (22) 01,06.82 (31) 8206329 (32) 04.03.82 (33) СВ (46) 23 04 87. Бюл. ¹ 15 (71) Пфайзер Корпорейшн (PA) (56) Патент Великобритании № 2078719, кл . С 07 D 403/06, опублик.13.01.82
Европейская заявка № 0044605, кл. С 07 D 249/08, опублик. 27.01.82. (Ь4) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 2-(2,4-ДИФТОРФЕНИЛ)-1,3-БИС-(1Н-1,2,4-ТРИАЗОЛ1-ИЛ)-ПРОПАН-2-ОЛА ИЛИ ЕГО ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИ ДОПУСТИМОЙ СОЛИ (5)) 4 С 07 D 249 08 А 61 К 31/41
{57) Изобретение касается замещенных триазолов, в частности получения 2(2,4-дифторфенил)-1,3-бис-(1Н-I 2,4триазол-1-ил)-пропан-2-ола (TP) ипи его фармацевтически допустимой соли (СТР), обладающих противогрибковой активностью. Цель — получение новых производных триазолов лучшей актив" ности. Получение TP ведут из 1,2,4триазола и соответствующего галоидзамещенного пропанола в присутствии основания (карбоната калия) при 50120 С. Выделение ведут либо в свободном виде (ТП), либо в виде соли (СТР). Испытания TP показывают, что они эффективнее против общего канди" домикоза, чем известный 2,4-дифторфенильный аналог. Кроме того, TP проявляет тератогенное. действие, а аналог этой активностью не обладает.
1306474
Изобретение отнес*п ся к способу получения нового производного бистриазола, конкретно к способу получения 2-(2,4-дифторфе) -1,3-бис-(1Н1,2,4-триаэол-l-ил)-пропан-2-ола фор- 5 мулы
OH или его фармацев тич ес к и пригодной соли, обладающих противогрибковой активностью.
Цель изобретения — получение новых производных бис-триазола, обладающих улучшенными свойствами, чем известные структурные аналоги подоб- 20 ного действия.
Пример 1. Получение 2-(2,4дифторфенил) — 1,3-бис-(1Н-1,2,4-три-. аэол-1-ил)-пропан-2-ола.
A. Получение 2-(2,4-дифторфенил) — 25
1,3-дихлорпропан-2-ола.
Раствор l-бром-2,4-дифторбензола (0,96 г, 5 MM) в диэтиловом эфире о (10 мл) перемешивают при 78 С и в течение 3 мин, затем приливают к не- 30 му раствор литий-н-бутила (1,55 М, 3,23 мл, 5 MM) в гексане. После этого смесь перемешивают еще 10 мин и затем к ней по каплям в течение
3 мин прибавляют раствор l 3-дихлорацетона (0,63 г, 5 мМ) в диэтиловом эфире (10 мл). Раствор перемешивают
30 мин при 78 Г, добавляют раствор уксусной кислоты (0,33 г) в диэтиловом эфире (5 мл) при 0 С и воду 40 (10 мл) . Органический слой отделяют, водный слой один раз промывают диэтиловым эфиром. Экстракты объединяют, высушивают (MgSO ), выпаривают и получают 0,8 г светло-желтого мас- 45 ла,которое по данным ЯМР представляет собой 2-(2,4-дифторфенил-1,3-дихлорпропан-2-ол, растворенный в диметилформамиде (20 мл) .
B. Получение 2-ола-2-(2,4-дифторфенил)-1,3-бис-(1Н-1,2-триазол-l -ил)пропан-2-ола.
1,2,4-Триазол (1,72 г, 25 мМ) и безводный карбонат калия (2,07 г, 15 мМ) добавляют в раствор 0,89 г
2-(2,4-дифторфенил)-1,3-дихлорпропан-2-ола, полученного по примеру и смесь нагревают при 70 С в течение
18 ч. Промежуточное оксирановое соединение формулы не изолируют. Реакционную смесь охлаждают и вливают в воду (11 мл}. Водную смесь дважды экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические экстракты высушивают (MgS0 ),Hûïàðèâàíò и получают смоУ лу, которую хроматографируют на силикагеле (270-400 меш), использовав в качестве элюента 3%-ный раствор метанола в метиленхлориде, и получают соединение формулы (1) в виде белых твердых частиц 0,40 г (26% от количества дихлорацетона), т.пл.138140 С (после кристаллизации из смеси этилацетата с гексаном).
Найдено,% С 51,33; Н 4,05;
N 27,08.
C„ H„ F< М60
Вычислено,%: С 50,98; Н 3,95;
N ?7,44.
Данные масс-спектрографии подтверждают целевую структуру. При помощи хроматографии отделяют целевой продукт от присутствующих в реакционной смеси примесей 1 — (2-(2,4-дифторфенил) -2окси-3-(4Н-1,?,4-триазол-4ил)пропил1-1Н-1,2,4-триазола .
Получение моногидрата сульфата
2-(2,4-дифторфенил) — 1,3-бис-(1Н-1, 2,4-триазол-l-ил)-пропан-2-ола.
2-(2,4-Дифторфенил)-1,3-бис-(1Н1,2,4-триазол-l-ил)-пропан-2-ол (1,5 г) по частям добавляют в раствор концентрированной серной кислоты (0,5 г) в воде (5 мл) при комнатной температуре. Раствор выпаривают досуха и твердый остаток дополнительно высушивают под вакуумом при 50ОС и получают предлагаемое соединение (2,0 г) в виде белого твердого вещества, т.пл. 204 С.
Вычислено,%: С 36,97; Н 3,82;
N 19,90.
Найдено,%: С 36,38; Н 3,41;
N 19,94.
Получение диметансульфоната 2-(2, 4-дифторфенил)-1,3-бис-(1Н-1,2,4триазол-l-ил)-пропан-2-ола.
В раствор 2-(2,4-фторфенил)-1,3бис-(1Н-1,2-4-триазол-l-ил)-пропан2-ола (10г) в промышленном этиловом спирте, денатурированном метиловым спиртом, (120 мл) при комнатной температуре прибавляют метансульфокислоту (6,3 г) . Смесь охлаждают до +5 С и перемешивают в течение 1 ч, Осевmee твердое вещество собирают фильт1306474
5 D. Получение 2-(2,4-дифторфенид)—
1,3-бис-(1Н-I,2,4-триазол-l èë)-пропан-2-ола.
Г ) С +ИХ М сн,мх — г .Я снуо н О CH % K CH N N N 1 ) 1 — t. 2- (2, 4-Дифторфенил) -2,3-эпоксипропил)-1Н-1,2,4-триазол метансульфонат (6,7 г, 0,02 M), 1,2,4-триазол (2,8 г, 0,04 M) и безводный карбонат калия (9,1 r,0,066 M) перемешивают в 20 диметилформамиде (35 мл) при 90 С в течение 4,5 ч. Смесь охлаждают до комнатной температуры и добавляют к воде (170 мл). Смесь экстрагируют хлороформом (2 х 60 мл), экстракты объединяют и промывают водой (2 х х 100 мл). Хлороформенный раствор сушат (MRSO ) и растворитель отго4 няют при пониженном давлении с получением сырого .продукта (5,3 г), который растворяют в изопропаноле (50 мл) и добавляют уголь (0,5 r). Смесь фильтруют и фильтрат концентрируют до 25 мл. Осадок собирают и сушат с получением укаэанного в названии примера соединения (2,6 r), 44Х (т.пл.139-140 С). Данные ИК (KHr) и ЯМР (DMSO) согласуются с желаемой структурой. Вычислено,X: С 51,0; Н 3,92; N 27,5. Найдено,X: С 50,85;. Н 3,92; N 27,74. Результаты эффективности полученного соединения против общего кандидомикоза на обычных мьппах и крысах. Испытания проводят в условиях борьбы с острой инфекцией, инициированной путем введения суснензии С.albicans,âûsâàâøåé смерть всех необработанных животных в течение 48 ч. При использовании стандартного режима дозирования (1,4,24 ч после инфекции ) и наблюдении выживания животных через 48 ч после инфекции вычисляют уровень дозы лекарства, требуе5 смесь перемешивают при 0 С в течение 1 ч. После фильтрации получают укаэанное в названии соединение (7,8 r 39X), т.пл. 128-129 С. Данные ИК (KBr) и ЯМР (DMSO) согласуются с желаемой структурой. Вычислено,7.: С 43,2; H 3,9;N 12,6. Найдено,X: С 42,83; Н 3,92; N 12,96.! мой для предотвращения гибели полови ны мышей (PD ) . Результаты опытов даны в таблице. Вновь полученное соединение мало. токсично. . Кроме того, так как соответствующее 2,4-дихлорфенильное соединение является тератогенным, то 2,4-дифторфенильный. аналог предлагаемого способа нетератогенен. Тератологические исследования. Вслед за оплодотворением крысысамки (Creicobs — CD(SD)BR, Charles River Hreeding Colony, France) разбивают на группы из пяти животных. Тестовые соединения применяют ежедневно в виде суспензии в 0,1Х-ной водной метилцеллюлозе путем введения в желудок в течение десяти последовательных дней, с .6 по 15 день после оплодотворения. На 20 день после оплодотворения животных забивают и. регистрируют число мертвых утробных плодов .наряду с числом, полом и весом жизнеспособных плодов. Все плоды исследуют на внешние, буккальные и висцеральные аномалии. Тестируемые соединения имеют формулу 0Н 1 y — сц — с — сн — мк =м г Г где R — 2,4-дихлорфенил,, 2-,3- и 4.хлорфенил, 4-бромфенил или 2,4-дифтор55 фенил. У всех утробных плодов от животных, обработанных соединением (R— 2,4-дихлорфенил в дозе 20 мг/кг веса тела, наблюдают внешние уродства, 1306 25 рованием, промывают холодным промышленным этиловым спиртом, денатурированным этиловым спиртом, (20 мл), затем высушивают под вакуумом при 50 С и получают предлагаемое соединение (14,7 r) в виде белого твердого вещества, т.пл. 206,5 С. Вычислено,7.: С 36,14,Н 4,04; N 16,86. Найдено, : С 34,95; Н 3,89; N !6,63. Пример 2, А. Получение 2— 1 ( хлор-2,4 вЂ,цифторацетофенона. К перемешиваемой смеси 1,3-дифтор- !5 бензола (114 г, 1,0 М) и безводного хлористого алюминия (146,6 г, ),1М) при комнатной температуре (20 С) »о каплям добавляют хлорацетилхлорид (113 r, 1,0 М). Смесь перемешивают в 20 течение 5 ч при 50-55 C. Медленно добавляют хлористый метилен (48,5 мл), давая смеси остыть до комнатной температуры. Слой хлористого метилена отделяют, промывают водой (2 х х 320 мл) и растворитель отгоняют при пониженном давлении с получением бледно-желтого твердого вещества (180 r) . Часть сырого продукта ()45 г) пе- 30 рекристаллизовывают из и — гексана (435 мл) с получением указанного в названии примера соединения (113 r, 737), т.пл.47-49 С (по литературным данным 46,5 С) . Данные ИК (KBr) и ЯМР (CDCI ) согласуются с желаемой структурой. В. Получение 2,4 -дифтор-2 †()Н1,2,4-триазол-1-ил) ацетофенон гидрохлорида. 40 К смеси 1,2,4-триазола (30,4 r, 0,44 М) и триэтиламина (15,1 r, 0,15 М) в этилацетате (186 мл), нагреваемой с обратным холодильником, 45 добавляют 2-хлор-2,4-дифторацетофеноп (38,1 г, 0,2 M) в этилацетате (80 мл). Смесь нагревают с обратным холодильником в течение 6 ч, затем охлаждают до комнатной температуры и нерастворившиеся вещества отфильтровывают. Фильтрат промывают водой (2x200 мл) и затем растворитель отгоняют при пониженном давлении. Сырой продукт растворяют в этилацетате (150 мл) и затем добавляют 257 (вес/объем) HC) (газ) в изопропаноле. Смесь гранулируют при 0 С в течение 1 ч и затем твердое вещество 474 4 собирают фильтрацией и сушат с полученйем указанного в названии примера вещества (21,6 г, 40%), т.пл. 167— 170 С,. Данные ИК (KBr) и ЯМР (DMSO) согласуются с желаемой структурой. Это вещество в виде свободного основания получают следующим образом. K перемешиваемой смеси бикарбоната натрия (16,8 г, 0,2 М) и 1,2,4триазола (27,6 г, 0,4 М) в толуоле (180 мл), нагреваемой с обратным холодильником, добавляют раствор 2-хлор-2,4 -дифторацетофенола (38,) r, 0,2 М) в толуоле (45 мл). Смесь перемешивают при нагревании с обратным холодильником в течение 3 ч и образующуюся по ходу реакции воду удаляют, используя ловушку ДинаСтарка. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и добавляют воду ()80 мл). Отделяют толуольный слой и растворитель отгоняют при пониженном давлении. Полученное бледнокоричневое твердое вещество перекристаллизовывают из этилацетата:и-гексана 1:! (70 мл) с получением указанного в названии примера соединения (3,9 r), т.пл. 103-105ОС. Данные ИК (KBr) и ЯМР (СБС1 ) согласуются с желаемой структурой. Вычислено, : С 53,8; Н 3,16; V 18,82. з С . Получение ) — (2- (2,4-дифторфенил) -2,3-эпоксипропил)-()Н-1,2,4триазол)метансульфоната. 2,4 -Дифтор-2-()Н-1,2,4-триазол)-ил)ацетофенон гидрохлорид (59,6 r, 0,23 М), триметилсульфоксоний иодид (50 6 r, 0 23 М) и цетримид (2,) г) перемешивают в смеси толуола (370 мл) и 20%-ного водного едкого натра при 60 С в течение 2 ч. Толуольный слой отделяют и концентрируют до 1!О мл, после чего разводят этилацетатом (150 мл) . Добавляют раствор метансульйокислоты (16,6 г, 0,172 M) в этилацетгте (20 мл). Затем добавляют еще )00 мл этилацетата и смесь перемешивают при 0 С в течение 1 ч. после фильтрации осадка получают указанное в названии примера соединение (43 r, 567). ?0 г сырого продукта растворяют в горячем промышленном метилированном спирте (!40 мл) и добавляют уголь (2 г). Смесь фильтруют и фильтрат концентрируют до 100 мл, затем 6474 Формула 7 130 в частности волчья пасть. Исследование висцеральных и скелетных особенностей показывает, что это соединение тератогенное уже в такой низкой дозе как 1 мг/кг, в результате чего наблюдают, например, наличие микрофтальмии, повышенный процент случаев расширения уреатры и почечных лоханок, замедление окостенения некоторых костей и увеличение числа случаев появ- 1О ления 14-й пары ребер. Кроме того, соединение, в котором R — 4-хлорфенил, черезвычайно эмбриотоксичное в дозе 20 мг/кг,в то время, как применение в этой же дозе соединения, в котором R — 2-хлорфенил, приводит к внешним аномалиям (волчья пасть). Соединения, в которых R— 3-хлорфенил и 4-хлорфенил, также вызывают появление подобных внешних аномалий в дозе 20 мг/кг. Последнее соединение также эмбриотоксичное в этой дозе. Соединение, в котором R — - 2,425 дифторфенил, при применении у беременных крыс в идентичных условиях не вызывает внешних уродств. Исследования внутренностей плодов этих животных не показывают значительных висцеральных или скелетных аномалий... Токсичность по отношению к плоду (тетратогенность и/или эмбриотоксичность) названных соединений, в которых R представляет собой отличный от 2,4-дифторфенила заместитель, является главным недостатком, мешающим применению этих веществ для леченйя микозов у людей. 8 изобретения или его фармацевтически допустимой солиу отличающийся тем что 1,2,4-триаэол при 50-120 С вводят в присутствии основания, такого как карбонат калия, во взаимодействие с соединением общей формулы У СНg- С вЂ” СН Х г O-ð где R — ОН; Х и Y каждый — галоид, или R и Х вЂ” вместе кислород, а Y — радикал формулы 30 и в случае, когда Х и Y — каждый галоид, используют не менее двух 35 моль-эквивалентов тиазола с последующим выделением целевого продукта . в свободном состоянии или в ниде фармацевтически допустимой соли. D, мг/кг Способ введения Соединение Мыши Крысы Орально Внутривенно 0,10 0,29 0,13 2-(2,4- (Дифторфенил1, 3-бис- (I Н- I, 2, 4-триазол1-ил) -пропан-2-ол 3,4 4,0 4,9 Орально Внутривенно ВНИИПИ Заказ 1470/58 Тираж 372 Подписное Произв.-полигр. пр-тие, г. Ужгород, ул. Проектная, 4 Кетоконазол — цис -1-ацетил-3-(4-(4(2-(2,4-дихлорфенил)-2-(IН-имидазолI-ил-метил)-1,3-диоксин4-ил -метоксифенил!пиперазин (изнестное) Способ получения 2-(2,4-дифторфенил)-1,3-бис-(IН-1,2,4-триазол-1 в ил)-пропан-2-ола формулы
