Способ получения производных 1,2,4-триазола

 

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ

Союз Советских

Социалистических

Республик

< > 784768 (61) Дополнительный к патенту

Р1)М. Кл.

С 07 0 249/08 //

А 61 К 31/41 (22) Заявлено 06.02.79 (21) 2514690/05/

2581894/ (23) Приоритет 19. 08 а 77(32) 2720108/23-04

02 78 16.11.76 (33)Великобритани

Государствеииый комитет

СССР по хелам изобретеиий и открытий (31) 46667

Опубликовано 30.11.80.Бюллетень ¹ 44 (53) УДК 547.792. .2.07(088.8) Дата опубликования описания 03. 12.80

Иностранцы

Сугаванам Баласубраманнян (Индия)

Маргарет Клэр Шэпард, Джереми Джеймс Батч и Линда Мэри Бойз (Великобритания) (72) Авторы изобретения.Иностранная фирма

"Империал Кемикал Индастриз Лимитед" (Великоб итания) (71) Заявитель (54)СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЭВОДНЫХ 1,2,4-ТРИАЗОЛА

В с — СК-X i я

0 л — зт сн — с, 3 (1 ) t, ои

Изобретение относится к способу получения новых производных 1,2,4триазола, обладающих фунгицидной и

Рострегулирукияей активностью, которые могут найти применение в сельском хозяйстве.

Известно взаимодействие кетонов с реактивами Гриньяра, в частности с алкилмагнийгалогенидами с образованием третичных спиртов (1).

Цель предлагаемого изобретения— способ получения новых производных

1,2,4-триазола, обладающих высокой фунгицидной и рострегулирующей активностью

Поставленная цель достигается способом получения производных 1,2,4триазбла общей формулы I где и -бенэил незамещенный или замещенный галоидом или оксигруппой, R -бутнл, заключающийся в том, что соединение общей формулы It л — л — СН вЂ” С вЂ” R а и б где Rt и R имеют вышеуказанные значения, или его соль подвергают взаимодействию с метилмагнийгалогенидом.

Исходное соединение общей формулы

П мо ет быть получено путем взаимодействия 1,2,4-триазола или его соли с д - галогенкетоном общей формулы tll где Х вЂ” галоген, предпочтительно, бром или хлор, а R" и R имеют вышеприведенные значения, Этот процесс может быть осуществлен путем нагрева

25 реагентов в растворителе или разбавителе, но предпочтительно в присутствии растворителя.

Пригодными растворителями являются негидроксильные растворители, например, ацетоннтрил, диметилформамид, 784768 диметилсульфоксид, сульфолан и тетрагидрофуран. Гидроксильные растворители, например, метанол и этанол,можно применять в тех случаях, когда присутствие гидроксильных групп не мешает реакции. Процесс может быть осуществлен в присутствии основания, например, гидрида натрия, этилата натрия, избытка триазола или карбоната шелочного металла (например, карбоната калия). Температура реакции зависит от выбора реагентов, растворителей, и основания, но, как правило, реакционную смесь нагревают до температуры кипения с обратным холодильником с(.- Галогенкетоны могут быть получены известными способами.

Соединения общей Формулы П или их соли могут быть также получены путем аралкилирования соединения общей: формулы (Iv); в которой R имеет вышеприведенные значения.

Соединения, получаемые по способу настоящего изобретения являются активными фунгицидами, особенно против следующих болезней:Piricularia

oryzae на рисе; Puccinia recondita и Риссinià Striibormis и другие виды головни пшеницы, Puccinià hordei

Puccinià Striibormis и другие виды головни ячменя, а также головни других растений, например, кофе, яблок, овощей и декоративных.растений;

Plasmopara viticola на винограде;

Erysiphe graminis на ячмене и пшенице и других растениях, например, Sphaегоtheca Г<11у1пеа на огурцах, Podosphaera leucotricha на яблонях и Uncinula necator на винограде;

Cercospora arachidico1a на арахисе и другие виды Cercospora,например, на сахарной свекле, бананах и соевых бобах; Botrytis cinerea (серая плесень) на томатах, землянике, винограде и других растениях;

Phytophthora infestans на томатах;;

Ventur1a inaegualis на яблонях.

Некоторые из соединений согласно изобретению проявляют in vitro фунгицидную активность в широком диапазоне. Они обладают активностью против различных болезней собранных фруктов (например, Penicillium

4igitatum u italicum на апельсинах и

Giolosporium musarum на бананах).

Кроме того, некоторые из соединений согласно настоящему изобретению обладают активностью по отношению к сорняк м: виды Fusarium spp., Septoг1а spp,. Tilletia spp., Ustilago sp и Pyrenophora spp, на хлебных злаках

Они могут быть также использованы как Фунгициды э технике, например,, для защиты окрашенных поверхностей от грибков.

Соединения, получаемые по способу изобретения обладают также способностью регулировать рост растений.

Рострегулирующее действие соединений согласно настоящему изобретению проявляется, например в остановке роста или прекращении развития .древесных или травянистых одно- или двусемядольных растений. Такде прекращение роста или развития может быть полезно, например, у хлебных злаков или соевых бобов, когда уменшение роста стеблей снижает риск полегания злаков или сои под действи 5 ем ветра или дождя. Соединения, вызывающие прекращение роста, могут быть полезны также для изменения роста сахарного тростника с целью увеличения концентрации сахара в трост-

Щ нике при сборе урожая. Прекращение роста арахиса способствует сбору урожая. Задержка роста травы сцособствует устойчивости газонов. Примеры трав, подходящих для этой цели, включают Stenotaphrum secundatum (St. Augustine grass), Cynosurus

cristatus LoliurA mult1florum, and

perenne, Agrostis tennis, Cynodon

dacty1on (Bermuda grass), Dac.ty1is

glomerata, Festuca spp.(е,g.Festuca го1>га) and Poa spp.(е.g.poa pr atense).

Соединения согласно изобретению вызывают прекращение роста трав без значительного фитотоксичного эффекта

M и без отрицательного действия на внешний вид (в частности, на цвет)травы. В связи с этим такие соединения целесообразно применять для обработки декоративных лужаек и травянистых

Щ бдрдюров клумб.

Соединения согласно изобретению могут: также вызывать прекращение роста сорняков в траве, например осоки и двусемядольных сорняков. Может быть задержан рост сорняков или покровных культур, что способствует уходу за плантацией или полевыми культурами. Рострегулирующее растений действие может проявляться в повышении урожайности.

К другим эффектам регулирования роста растений, вызываемым соединениями согласно изобретению, относятся изменение угла между листом и стеблем растения, а также ускорение рог.— та побегов у односемядольных растений. Первый эффект может быть полеэным при изменении ориентации листьев, например у картофеля, благодаря чему растение получает больше света, что, 60 способствует усилению Фотосинтеза и повышении веса клубней, При ускорении роста односемядольных культур (например, риса)может быть увеличено количество цветущих ростков на единицу

65 посевной площади, в связи с чем по784768 вышается общая урожайность культуры.

Обработка растений соединениями согласно изобретению может вызвать появление у листьев более темно-зеленой окраски.

Кроме того, соединения согласно изобретению могут замедлять цветение сахарной свеклы, способствуя, таким образом, повышению содержания сахара.

Они могут также вызвать уменьшение размеров сахарной свеклы без существенного уменьшения содержания сахара, что позволяет увеличить плотность посадки.

При осуществлении способа регулирования роста растений согласно изобретенйю количество применяемого codдинения для регулирования роста растений зависит от ряда факторов, например от конкретного применяемого соединения, а также от вида растения, рост которого хотят регулировать. Применяют от 0,1 до 15, предпочтительно от 0,1 до 5,0 кг/га.Цля некоторых растений применение в указанных пределах может вызвать нежелательный фитотоксичный эффект. Необходимо провести обычные испытания для определения оптимальной дозировки конкретного соединения для каждого конкретного назначений.

Соединения согласно настоящему изобретению обладают также алгицидной, бактерицидной и противовирусной, а также гибрицидной активностью.

Соединения могут. быть использованы в качестве фунгицидов или для регулирования роста растений, но более целесообразно применять их для этих целей в виде составов.

Пример 1. 1-Трет-бутил-2-(1, 2,4-триазолил-1}-2-ц-хлорбензилэтанол (соединение 1).

Стадия 1. 1,2,4-Триазол (33,4 г) и этилат натрия, полученный из натрия (11,6 r} и этанола (250 мп),кипятят с обратным холодильником в течение часа. К этому раствору при кипячении добавляют бромпинаколон (87 г ) и продолжают кипячение в течение еще 2 ч. Затем смесь охлаждают до комнатной температуры, фильтруют для отделения выпавшего в осадок бромида натрия и отгоняют растворитель в вакууме. Остаток экстрагируют хло роформом (100 мл).Растворитель промывают водой (4х15 мл),высушивают ,(сульфат натрия) и фильтруют. Добавляют.петролейный эфир (т.кип.б080 }ураствор упаривают и получают

* — 1,2,4-триазолил-4-пинаколон; т.пл. 176 С.

После дальнейшего упаривания раствора получают oL-1,2,4-триазолил-1-пинаколон; т.пл. 63-65 С.

Стадия II. d. — 1,2,4-Триазолил-1-пинаколон (3,3 r) в диметилформамиде (20 мл) добавляют по каплям к суспензии гидрида натрия (10,48 г;

100%)в диметилформамице (10 мл)при комнатной температуре при перемешивании. После перемешивания в течение

2 ч добавляют по каплям п-хлорбензилхлорид (3,2 г) в диметилформамиде (2-3 мл} н реакционную смесь выдеро живают при температуре 5-10 С в течение 2 ч. Растворитель отгоняют в вакууме и к остатку добавляют воду.

Водный остаток экстрагируют метилен- хлоридом, органический слой промывают водой и высушивают (сульфат магния},растворитель отгоняют. После кристаллизации твердого желтого вещества получают (=п-хлорбензил- с(.—

-1,2,4-триазолил-1-пинаколон в виде )5 белого кристаллического вещества; т ° пл. 122-123 С.

Стадия II!. Раствор продукта (2,0 г),полученного в стадии I1, в метаноле (20 мл)обрабатывают боргидЗ1 ридом натрия (0,26 r), прибавляя его частями. Затем реакционную смесь ки-. пятят с обратным холодильником в течение 1 ч. Растворитель отгоняют в вакууме и к остатку добавляют соляную кислоту (1 н. 40 мл).Белый осадок отфильтровывают, промывают водой, высушивают, кристаллизуют из водного этанола и получают вышеуказанный продукт в виде белого кристаллического вещества; т.пл. 162-164 C. о

36

Исходное вещество для стадии III может быть получено и другим способом.

Стадия 1а. 4-Хлорбензальдегид

35 (140,5 г) и пинаколон (100 r) в техническом этаноле (200 мл) добавляют по каплям в течение 25 мин к гидроокиси натрия (40 г) в воде (70 мл) и техническом этаноле (150 мл) при внешнем охлаждении (лед-вода),применяемым с целью поддержания температуры не выше 25 С. Полученную суспензию, имеющую консистенцию сливок, перемешивают в течение еще 3 ч при

18 С и затем фильтруют. Остаток промывают водным техническим этанолом и высушивают, получают 4-хлорбензаль« пинаколон; т.пл. 83-84 С. Фильтрат упаривают прн пониженном давлении и выдерживают в течение двух суток для

56 получения максимального количества халкона; т.пл. 83-84 С.

Стадия I 1а. Халкон (22,25 r) суспендируют в этилацетате (125 мл} и после промывания этилацетатом (4х х15 мл) добавляют никель Ренея (6 r).

В аппарате создают вакуум при помощи водоструйного насоса и вводят во" дород до атмосферного давления. 3атем смесь энергично встряхивают при

40 комнатной температуре. Через 14,5 ч прекращают гидрирование, при этом зарегистрирован расход водорода

2303 мл. Отфильтровывают катализатор, не допуская при этом высушивании ос 5 татка, фильтрат упаривают в вакууме

784768 и получают неочищенный 4-хлорбензилпинаколон.

Стадия 1 !а, 4-Хлорбензилпинаколон (11,2 r} в четыреххлористом углероде (80 мл) охлаждают до 5 С и при этой температуре добавляют по каплям б,.ом (8 г) в четыреххлористом углероде (20 мл) в течение 2 ч. Принимают меры, чтобы содержание свободного брома и реакционной смеси было минимальным во избежание образования побочных продуктов реакции. Раствор промывают насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и водой,высушивают (сульфат магния), упаривают в вакууме и получают неочищенный

1-(4 -хлорфенил)-2-бром-4,4-диметилпентанон-3 в виде белого кристаллио ческого вещества; т.пл. 48-50 С.

Стадия Iva. Продукт (0,69 r),полученный в стадии Illa, и 1,2,4-триазол (0,17 г) смешивают с карбокатом калия (0,52 r) в ацетоне (10 мл) и смесь кипятят с обратным холодильником в течение 2 ч. После охлаждения до комнатной температуры неорганический материал отфильтровывают, фильтрат концентрируют в вакууме и получают неочищенный о(.-п-хлорбензил- с -1,2,4-триазолил-1-пинаколон.

Пример 2. 1- Трет-бутил-2†(1,2,4-триазолил-1-)-2-бензилэтанол (соединение 2) .

Стадия 1. Пинаколон (10 r) в сухом дизтиловом эфире (30 мл) медленно добавляют к суспензин амида натрия (4,1 г) в сухом диэтиловом эфире (15 мл). Затем смесь перемешивают в течение -ночи при комнатной температуре, потом перемешивают и кипятят с обратным холодильником в течение

16 ч, за это время смесь приобретает оранжевую окраску. Затем добавляют по каплям хлористый бензил(13,2 r) и смесь кипятят с обратным холодильником в течение 24 ч. Добавляют всду (100 мл) и отделяют эфирный слой, промывают водой, разбавленной соляной кислотой и опять водой; затем высушивают (сульфат натрия). ЭФир отгоняют при пониженном давлении, затем перегоняют остаток и получают

oL-бензилпинаколон; т.кип 78-80 С (0,06 мм.рт.ст).

Стадия И, Добавляют по каплям бром (1,4 мл) к с =бензилпинаколону (5,2 г) в диэтиловом эфире (80 мл) при температуре 10 С. Затем раствор перемешивают в течение часа при комнатной температуре, эфир отгоняют в вакууме и получают красную жидкость

1 которую перегоняют и получают < в

-бром- (.-бензилпинаколон в виде бледнокрашенной жидкости; т.кип.100"С (0,1 мм.рт.ст.).

Стадия ill. Добавляют по каплям

1,2,4-триазол (2,28 г) в диметилформамиде (5 мл) к суспензии гидрида натрия (0,1 г; 100Ъ)в диметилйормамиде (2 мл).Реакционную смесь перемешивают в течение 2 ч и затем додавляют с -бром-а .-бензилпйнаколон (1,0 r) в диметилформамиде (5 мл).

Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи, затем выливают в воду (75 мл) и получают д †(1,2,4-триазолил-1) вЂ

Стадия Ту. --1,2,4-Триазолил-1— a -бензилпинаколон (2,0 r) в метаноле (20 мл) обрабатывают боргидридом натрия (0,26 г), который добавляют по частям. Затем смесь кипятят с

1$ обратным холодильником в течение 1 ч.

Растворитель отгоняют в вакууме и к остатку добавляют соляную кислоту (1 н. 40 мл}. Отфильтровывают белый осадок, промывают era водой, высушивают и кристаллизуют из водного этанола, получают вышеуказанный продукт в виде белого кристаллического вещества.

Пример 3. 1-(1,2,4-Триазолилgg . -1)-1-и-фторбензил-2-трет- бутилпропанол-2 (соединение 4).

Эфирный раствор магнийиодметила, полученного взаимодействием иодистого метила (6,2 г)с магнием (1,1 г) в сухом диэтиловом эфире, обрабатывают по каплям d, -1,2,4-триазолил-1„-(.-и-Фторбензилпинаколоном (4,0 r)в сухом диэтиловом эфире (30 мл). Затем смесь кипятят с обратным холодильником в течение часа, охлаждают и обрабатывают 10%-ной серной кислотой (20 мл). Нерастворимое вещество отфильтровывают, промывают разбавленной соляной кислотой и водой, высушивают и получают после кристалли4О зации из водного этанола соединение.

lI р и м е р 4. 1-Трет- бутил-2(1,2,4-триазолил)-2-п-хлорбензилэтанол (соединение 5).

Раствор магнийбромбутила, полученного взаимодействием бромистого бутила (5,63 г) с магнием (1 0 r) в сухом диэтиловом эфире, обрабатывают по каплям + -(1,2,4-триазолил)

- -п-хлорбензилхлоридом(4,0 г) в диэтиловом эфире(30 мл) и смесь нагревают с обратным холодильником в течение 1 ч. Реакционную смесь обрабатывают разбавленной серной кислотой (20 мл), эфирный слой отделяют, промывают водой и высушивают (сульфат натрия). После отгонки растворителя в вакууме получают белое твердое вещество, которое после кристаллизации из смеси диэтиловый эфир петролейный эфир (60-80 С) является целевым продуктом.

Пример 5. Медный комплекс соединения 1.

Хлорид меди (2+) (0,9 r;

0,005 моль), растворенный в воде (4 мл), добавляют по каплям к раст784768

; ъг — М- eE — c — к

2 к о

Составитель A. Орлов

Редактор Л. Герасимова ТехредH. Бабурка Корректор Н. Стец аказ 593/66 тираж 495 Подписное

BHHHITH Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Филиал ППП"Патент", г. Ужгород, ул. Проектная,4 вору соединения 1 (2,9 г;0,01 моль) в этаноле (60 мл) и полученный зеленый раствор перемешивают в течение получаса. Затем объем растворителя уменьшают до 30 мл и добавляют воду (30 мл).Отделяют зеленое масло.

Водную фазу декантируют и органическую фазу перемешивают в течение

ЗС мин с изопропанолом (50 мл). Затем образующееся зеленое твердое вещество отфильтровывают, высушивают и получают после перекристаллизации иэ смеси этанол-вода медный комплекс (1,6 г).

Формула изобретения

Способ получения производных 1,2, 4-трказола общей формулы з

H — N Сн — С

ОН

К где R" -бензил незамещенный или замещенный галоидом или окси2 группой;

R -бутил, о т л и ч а ю щ е е с я тем, что соединение общей формулы где R" и R имеют вышеуказанные !

О или его соль подвергают взаимодействию с метилмагнийгалогенидом.

Приоритет по признакам 16.11.76

15. при R" -п-фторбензил или и-хлорбензил;

R -трет-бутил.

Источники информации, 2О принятые во внимание при экспертизе

1. Вейганд-Хильгетаг. Метод экспериметра в органической химии. М., "Химия", 1968, с. 721,