Способ получения 1,1-диоксидов 2-ацетоксиметил-2-метилпенам- 3-карбоновой кислоты или ее солей с щелочными металлами

 

Союз Советских

Социьлистицеских

Республик

ОП ИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕН ИЯ

К ПАТЕМТУ (и)959628 (61)Дополнительный к патенту (22) Заявлено 19.09.80 (21) 2983144/23-04 (23) Приоритет — (32) 26.09.79 (31) 07 9 127 (33) США

Опубликовано 15.09,82.Бтоллетень № 34

Дата опубликования описания 17.09.82 (51) М. Кл. . С 07 D 499/00

//А 61 К 31/43

9пударстванный коинть.

СССР оо делая изобретений н открытнй (53) УДК 547.789. ,69. 07 (088.8) Иностранец

Вейн Эрнст Барт (США) (72) Авторизобретеиия

Иностранная фирма

"Пфайзер Инк" (США) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 1,1-ДИОКСИДОВ 2-AUETCRCHMETHË-2-МЕТИЛПЕНАМ-3-КАРБОНОВОЙ КИСЛОГЫ ИЛИ ЕЕ СОЛЕЙ

С ШЕЛОЧНЫМИ МЕТАЛЛАМИ

О .О О н 8 С г-о-С-сн, сн, К

С003, l0

О

Н:. S СНГ0-C-СНЗ

5 (-) я о

О соотг, 1

Изобретение относится к способу получения новых антибиотиков пенициллинового ряда, а именно 1,1-диоксидов

2-ацетоксиметил-2-метилпеням-3-карбоновой кислоты или ее солей с щелочными металлами, которые могут найти применение в медицине.

Известен способ получения биологическиактивных 1, 1-диоксидов пенициллановой кислоты или ее эфиров или ее солей, заключающийся в том, что эфир пенициллановой кислоты подвергают окисле.нию путем обработки окислителем, в частности органической надкислотой, например 3-хлорнадбензойной, в инертном растворителе при температуре от -20 до 50оС с последующим выделением целевого продукта в виде эфира яли пере водом его в свободную кислоту, или переводом свободной кислоты в ее соль (1).

Целью изобретения является получение новых биологическими:ктивных соединений, расширяющих арсенал средств воздействия RA жи слт организм.

Поставленная цель достигается тем, что согласно способу получения 1,1диоксидов 2-ацетоксиметил-2-метилпенам

-3-карбоновой кислоты или ве солей с щелочными металлами формулы где R — атом водорода или щелочного металла, .производное 2-ацетоксиметилтк -2-метилпентам-3-карбоновой кислоты формулы где 3 . — группа, защищающая корбоксизо ггррууппппуу, такая как бензильная, 3 959628 4 подвергают окислению путем обработки количества, равного. весу исходного маорганнческой надкислотой в инертном териала, но могут использоваться и больрастворителе при температуре от 0 С до шие количества. Реакция обычно идет комнатной с последующим снятием груп- 1 ч, после чего соединение формулы 1, пы, защищающей карбоксигруппу, такой 5 в которой R — атом водорода, выделяют как бензильная, гидрогенолизом и выделе- с помощью фильтрации с последующим нем целевого продукта в виде свободной удалением растворителя в вакууме. кислоты или переводом ее в соль с щелоч- Соединения формулы Х и их соли с ным металлом путем обработки основа- шелочными металлами усиливают антибак» нием. 1в териальную эффективность Pr -лактамных

Б качестве органической надкислоты антибиотиков ти Ч ЧО, т.е. они снижают предпочтительно используют. 3-хлорнад- колич ство антибиотика, которое необхобензойную кислоту. димо для защиты, например, мышей от

Реакцию обычно осуществляют с по- летального заражения некоторыми бактемошью обРаботки соединениЯ фоРмУлы П 15 рнями, продуцирующими П, -лактамазу. примерно 2-5 моль.-экв. предпочтитель- Способность соединений формулы Т и но 2,2 экв., окисляющего агента в opra- их солей увеличивать эффективность р ническом растворителе, инертном по от- лактамных антибиотиков против бактерий, ношению к реакции. Типичными раство- продуцирующих f6 -лактамазу, делает их . рителями являются хлорированные угле- 2р ценными средствами для совместного наводороды, такие как дихлорметан, хлоро- значения с Р,-лактамными антибиотикаформ или 1,2-дихлорэтан, и простые ми при лечении бактериальных заражений эфиры, такие как диэтиловый эфир, тет- человека. При лечении бактериального зарагилрофуран или 1,2-диметоксиэтан. ряжения указанное соединение может

Реакцию обычно осуществляют при тем- 5 смешиваться с р-лактамным антибнотио пературе предпочтительно примерно 20 С. ком, и два агента вводятся одновременно. !

1ри температуре около 25 С обычно Альтернативно указанное соединение фориспользуют продолжительность реакции мулы .Х может назначаться как отдельпримерно от 2 до 16 ч. Продукт обычно ный агент во время лечения Р-лактамв шеляют с помощью удаления раствори- ным антибиотиком. B некоторых случаях ь

30 теля упариванием в вакууме. следует дать некоторую дозу соединения

Прн окислении соединения формулы II формулы 1, прежде чем начать лечение в соединение формулы Т иногда удобно пациента Р «лактамным антибиотиком. добавлять катализатор, такой как соль При использовании соединения формулы марганца, например ацетилацетонат мар- 1 или его соли для увеличения эффективности -лактамного антибиотика в ор35

Для снятия защитной группы R, та- ганизме .человека оно может вводиться кой как бензнльная, с помошью катали- одно или может быть смешано с фармацевтического гидрогенолнза раствор соедн- тически приемлемыми носителями или пения формулы 1, в которой R — бензнл, разбавителями. Оно может назначаться

40 перемешивают или встряхивают в атмос .,орально или парэнтерально, т.е. внутрифере водорода или водорода, смешанного мышечно, подкожно или внутрнбрюшинно. с ипертным разбавителем, таким как Носитель или разбавитель выбирается в азот или аргон, в присутствии катали- зависимости от предполагаемого способа тического количества палладиевого ката- назначения. фармацевтическая композилнзатора на угле. Удобными растворите- цня обычно должна содержать примерно

45 лями для данного гидрогенолиза являют- от 20 до 95% по весу соединения форся низший алканол, такой как метанол, мулы 1. простой эфир, такой как метанол, прос- . При использовании соединения формулы той эфир, такой как тетрагидрофуран нли I в сочетании с другим р -лактамным диаксаи, сложный эфир с низким молеку- 5О антибиотиком соединение может назналярцым весом, такой как этилацетат или чаться орально или парэнтерально, т,е. внутримышечно, подкожно или внутрибрюгворителей. Гидрогенолнз обычно осу- шинно. Обычно соотношение суточных дози шествляют. при комнатной температуре и под ровок пенама формулы 1 и р -лактамног дав <епцем примерно от 0,5 до 5кг/см . 55 антибиотика находится в интервале, приКатализатор обычно присутствует в ко- мерно, о-. 1: 3 до 3: 1; суточная оральлп пою примерно от 10 о по весу в ная доза каждого компонента — в интерва ле примерно от 10 до 200 мг па ки ирпс и г и» гес исходного вещества до

5 959 грамм веса тела, а суточная парэнтеральная — примерно от 10 до 400 мг на килограмм веса тела. Рри необходимости можно использовать дозировки, выходящие за эти пределы.. 5

Можно назначать препараты соединения формулы 1 или его соли орально и одновременно дополнительный Р -лактамный антибиотик — парэнтерально, а также можно назначать препараты соединения фор.мулы Х или его соли парэнтерально и одновременно дополнительный Р -лактамный антибиотик — орально.

ИК-спектры измеряют на дисках из бромистого калия (КВг -диски).

1S

ЯМР-спектры измеряют при 60 мГц . для,растворов в дейтерохлороформе (С?1 С0 > ) или ДМСО- д, позиционные

"пики выражены в миллионных долях в нижнюю область от тетраметилсилана. lO

Пример 1, 1,1-Диоксид бензилового эфира 2 Р.-ацетоксиметил-2ñ )

-метил-/5R/-пенам-Зс -карбоновой кислоты.

Перемешиваемый раствор 3,49 г 25 бенэил-2Р-ацетокси метил-2 oL-метил-(5g)-пенам-34ь-карбоксилата в 35 мл хлороформа охлаждают до 0 С и двумя порциями с 15-минутным перерывом добавляют 5 г 3-хлорпербензойной 85%- 5п ной чистоты кислоты. Охлаждающую баню удаляют и смесь перемешивают в течение ночи беэ охлаждения. Реакционную смесь затем охлаждают снова до 0 С и добав-- ляют 70 мл воды и 70 мл этилацетата.

Органический слой удаляют, а затем промывают последовательно водным раствором сульфита натрия, насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и насыщенным водным раствором хлористого 4п натрия. Высушенный органический слой (80 50 ) упарквают в вакууме и получают 4,8 г коричневого масла, которое медленно кристаллизуется.

Указанный выше продукт растворяк1т 45 в 35 мл хлороформа, а затем окисляют с использованием 5 r 85%-ной 3-хлорпербенэойной кислоты в течение 19 ч.

Реакционную смесь обрабатывают, как указано ранее, получая неочищенный целевой продукт. Этот продукт растворяют в дихлорметане и раствор промывают насыщенным водным раствором бикарбоната натрия. К дихлорметановому раствору добавляют, сульфат магния и обесцвечива- °

55 ющий уголь, а затем отфильтрованный дихлорметановый раствор упаривают в вакууме. Получают 3,0 r (79%-ный выход) це;>евог> соед»но»»я.

628 6

Спек гр ЯМР (Cp СЯ > ) продукт показывает поглощение при 1,25 (с, ЗН), 2,00 (с, ЗН), 3,40 (д, 2Н), 4,55 (м, 4Н), 5,15 (t, 2Н) и 7,30 (с, 5H), Пример 2. 1,1-Диокись 2 ацетокси метил-2 о4 -метил-(5g) -пенИ м-3 Kàp6îHîåî5 кислоты.

К раствору 84,5 r l,l-диокиси бензилового эфира 2 Р-ацетоксиметил-2гС-метил (5R)-пенам-3с .-карбоновой кислоты в 1,1 л этилацетата добавляют

44 r 5% палладия на угле. Смесь встряхивают в атмосфере водорода при добавлении приблизительно 3,515 кг/см в течение 2 ч, а затем катализатор удаляют с помощью фильтрования.

Указанный выше фильтрат объединяют с соответствующим фильтром от повторно.го эксперимента и объем снижают до

1,5 л. К данному раствору >медленно до бавляют 1,7 л гексана. Объем уменьшают приблизительно до 2 л и твердое веществ во, которое выпадает в осадок, отделяют фильтрованием и суспендируют с гексаном, получая 98 г (76%-ный выход) целевого продукта.

Спектр ЯМР (С.() Сг. + ДМСΠ— dg ) показывает поглощение при 1,65 (с, ЗН), 2,15 (с, 3H), 3,55 (д, 2Н) и 4,65 (м, 4Н).

ИК-спектр продукта (КВ -диск) пока> зывает поглощение при 1785, 1330, 1225 и 1190 см

Вычислено, %; С 41,2; Н 4,49;

Н 4,80; З 11,00

С о .". Я 0> ->

Найдено, %: С 41,34; Н 4,55;

g 4,81; $ 11,08.

Пример 3. Бензиловый эфир

2р -ацетоксиметил 2 -метил-(5R)-пенам-3 а(-карбоновой кислотьь

Смесь 68 мл уксусного ангидрида и

10 мл толуола нагревают до 112> С в круглодонной колбе, снабженной насадкой для перегонки и конденсатором в положении .перегонки. Когда температура достигает: 1 12о С и жидкость начинает перегоняться, в круглодонную колбу добавляют предварительно подогретый толуол (приблизительно до 100 С) с той же скоростью, с которой собирается дистиллят. Медленную перегонку и добавление предварительно подогретого толуола продолжают 20 мин. В это время добавляют к жидкости в круглодонной колбе 10г

1 .-окиси бенэилового эфира 2,2-диметил-(5R) пенам-3 ck-.карбоновой кислотъь

Немедленно образуется раствор. Медлен ную перегонку раствора в круглолонной

9628 8

7 98 колбе и добавление предварительно подогретого толуола продолжают еше 15 мин.

На протяжении всей этой процедуры температуру в круглодонной колбе поддеро живают при 112 С. Затем жидкость в круглодонной колбе охлаждают до комнатной температуры и упаривают в вакууме.

Получают коричневое масло, которое распределяют между 100 мл этилацетета и

100 мл воды, рН водной фазы доводят до 7,9 и органический слой удаляют. Органический слой промывают последовательно водой и насыщенным водным хлористым натрием, а затем сушат и обесцвечивают с использованием сульфата натрия и обесцввчиваюшего- угля. Упаривание в вакууме дает 10,1 r неочишенно:го целевого продукта.

Пример 4. Бензиловый эфир 2р-ацетокси метил-2 oL-метил-(5g)-3 оЬ-карбоновой кислоты.

Процесс проводят аналогично примеру

3, используя 10-кратное количество исходных веществ. Внутреннюю температуру поддерживают при 115 С, после того, как добавляют сложный бензиловый эфир, S

2S ангидрида и 320 мл толуола нагревают до точки кипения, жидкости дают возможность медленно отгоняться и по каплям добавляют толуол для поддержания постоянного объема в реакционном сосуде. Спустя ЗО мин отбирают пробу и проверяют с помошью ЯМР-спектроскопии.

Анализ показывает, что реакционная смесь содержит 1 с -окись бензилового эфира

2,2-диметил-(5Я)-пенам-3 а -карбоновой кислоты, 1 -окись бензилового эфира,.

2,2-диметил-(5$)-пенам-Ç oL-карбоновой кислоты и бензиловый эфир 2 -ацетоксиметил-2 о метил-(5Р )-пенам-3 с(.-карбоновой кислоты в соотношении приблизительно 1;4: 4. Медленную перегонку и добавление свежего толуола продолжают еше в течение 25 мин, а затем реакционкую смесь охлаждают до комнатной температуры. Растворители удаляют упариванием в вакууме. Остаток распределяют между водой и этилацетатом. Величину рН водного слоя доводят до 3 0 и слои перемешивают в течение 15 мин. Величину рН поднимают до 8,0 и слои разделяют. Органический слой промывают понагревание продолжают еше в течение

1 ч. Выход сырого продукта составляет

122 г.

Продукт данного примера объединяют щ с продуктом примера 3, хроматографируют на 4 кг силикагеля, колонку элюируют смесью этилацетата и хлороформа 1: 9 при отборе 500 мл фракций. Хроматография сопровождается тонкослойной хроматографией. Собирают три основных фракции: фракцию 1 из 7,0 r масла отбрасывают; фракция 2 из 67,5 r твердого вещества — практически чистый целевой продукт; фракция 3 из 21,7 r твердого вещества — также практически чистый целевой продукт. Объединив фракции 2 и 3, получают выход 72 I..

Фракцию 2 растворяют в 450 мл изо". пропапола при 60 С, раствор медленно охнекдают и продукт фильтруют. Выход после перекристаллнзации 34,1 г.

Спектр ЯМР (С)) Ce ) дает поглощение при 1,30 (с, ЗН),. 2,10 (с, 3H), 3,05 (два дублета, 1H), 3,55 (два дублета, 1H), 4,05 (к, 2Н), 4,80 (с, 1Н), 5,20 (с, 2Н), 5,30 (м, 1Н) и 7,30 (с, 5П).

П р и «е р 5. Бензиловый эфир 2 P—

-ni«токснметил-2сС-метил-(5Р)-пенам55 —.3d.-карооноаой кислоты.

f êòüîp 31 г 1 d.-окиси бензинового зф1ц а, .-дй метил-(5Й)-пенам-3 с(-кар юповой кислоты в 210 мл уксусного следовательно водой при рН 8,0 и насы . шенным водным раствором хлористого натрия, а затем сушат с исполу,зованием сульфата натрия. Упаривание в вакууме органического слоя дает масло, которое очищают с помощью хроматографии. на колонке из силикагеля с использованием смеси этилацетата и хлороформа 9: 1 в качестве элюента. Колонку проявляют с помощью тонкослойной хроматографии и фиксации; которые явно содержат по сушеству чистый продукт, собирают и упаривают. Получают 17 r целевого соединения. Небольшую пробу данного материала суспендируют с эфиром и отделяют с помощью фильтрования в виде белого твердого вещества.

Вычислено, %:

С 58,40; Н 5,48; N4,01.

С . 11 ЯО

Найдено, Ж: С,э8,38; Н 5,55; М 3,99.

Более ранние фракции с колонки повторно хроматографируют и полученный дополнительный продукт объединяют с веществом, полученным ранее. Объединенный материал суспендируют с эфиром, получая 18 г (50"/.-ный выход) бензилового эфира 2 -ацетокснметил-2.х — .

-метил-(5R)-пенам-3 -карбоновой к нслоты.

Пример 6. 1,1-йиокись 2 ("-анетоксиметил-2 с6-метил-(58) -пена м--. М -ксц боксилата натрия.

9 95962

К церемешиваемой суспензиы 50 r

l, 1-диокисы 2 р -ацетоксиметил-2 p(-метил (5R)-пенам-Зс -карбоновой кыслоты в 1000 мл воды добавляют l н. гидроокись натрия до тех пор пока не пслу- 3 чится стабильная величина рН 5,0. Полученный таким образом водный раствор лиофилизируют и получают 50 r (927ный выход) целевого продукта.

Qg> = 109,4 (Н,О, с=l).

Спектр ЯМР (ДМСО- д ) показывает поглощение 1,50 (с, ЗН), 2,10 (с, 3Н), 3,35 (к, 2Н), 3,90 (с, 1Н), 4,55 (к, 2Н) и 5,00 (м, .1Н).

ИК-спектр (KBt -диск) показывает по.- 1S глощение при 1785, 1625, 1325 и

1240 см"".

Формула изобретения 20

4,Способ получения 1, 1-диоксидов 2-ацетоксиметил-2-метилпенам-3-карбоновой кислоты или ее солей с щелочными металлами формулы т

0 0 О н.;" СН;o-С- И, +Q ñê, о с009,, 8 10 где R - атом водорода илы щелочного металла, отличающийся тем, что производное 2-ацетокси метил-2-метилпенам

-3-карбоновой кислоты формулы (П)

О н., сн,-с4-ск, " сн, сова, где К. - группа, защищающая карбоксы» группу, такая как бензильная, подвергают окислению путем обработки органической надкислотой в инертном растворителе цри температуре от ОеС до комнатной с последующим снятием группы, защищающей карбоксигруппу, такой как бензыльная, гидрогенолизом и выделением целевого продукта в виде свободной кислоты или переводом ее в соль с щелочным металлом путем обработки о основанием.

2 Способ по п. 1, о т л и ч а юшийся тем, что в качестве органыческой надкислоты используют 3-хлорнадбензойную кислоту.

Источники инфор майин, принятые во внимание при экспертизе

l. Патент СССР по заявке

М 2624408/23-04, кл. С 07 Х) 499/ОО, 1977.

Составитель 3. Латыпова

Редактор Л. Веселовская Техред З.Палий Корректор А. Гриценко

Заказ 7036Г7В Тираж 445 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР

IIG делам изобретений,и открытий

113035, Москва, Ж-35„Раушская наб., д. 4/5

Филиал ППП Патент", г.,Ужгород, ул. Проектная, 4