Способ получения производных пенициллановой кислоты или их аддитивных солей с кислотами

 

Способ получения производных пенициллановой кислоты формулы 1 R 0 НОСИ 2 о R - В-2-амино-2-фенш1ацетамидоили В-2-амино-2-

СОЮЗ СОВЕТСНИХ . СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК (19) (111

СН вЂ” СО%Я

ННЫЙ КОМИТЕТ СССР (21) 3408648/23-04 (22) 22.03.82 ,(31) 246505 .(32) 23.03.81 (33) США (46) 30. 10. 84. Бюл. Ф 40 (72) Майкл Стефен Келлогг (США) (71) Пфайзер Инк,(США) (53) 547.789.61.07(088.8) (56) 1. Патентная заявка Великобритании У 2044255А, кл. С 07 D 499/58, опублик. 1980. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЪ|Х

ПЕНИЦИЛЛАНОВОЙ КИСЛОТЫ ИЛИ ИХ АДЦИТИВНЪ|Х СОЛЕЙ С КИСЛОТАМИ. (57) Способ получения производных пенициллановой кислоты формулы 1, где R — D-2-амино-2-фенилацетамидоили D-2-амино-2-(4-оксифенил) ацетамидогруппа, Я(511 С 07 0 49 /00; С,07 D 499/64//

//А 61 К 31/43 или их аддитивных солей с кислотами, отличающийся тем, что йодметиловый сложный эфир 1, 1-диоксида пенициллановой кислоты формулы II

0 О

СН

g Ъ

НОСН2 д СКЪ

3Т

0 С вЂ” Π— СН дЭ

Il

О подвергают взаимодействию с солью производного пенициллановой кислоты формулы 11 j где В : радикал формулы

X в D-форме, где Y — атом водорода или оксигруппа;

Z — азидо- или бензилоксикарбониламиногруппа, М вЂ” тетрабутиламмоний, юлученное соединение подвергают гидрогенолизу и выделяют целевой продукт в виде свободного основания или в виде его аддитивной соли с кислотой.

22230 2 ве антибактериальных веществ в меди-. цине.

У } Ю вЂ” со2щ

0Ф

0 где У вЂ” атом водорода или группа, — атом водорода или галогена, RZ — атом водорода,- амина или окси- ZO кислоты формулы Б ациламиногруппа, соын -

0 . С вЂ” О М

И

0 г =

С 0

И

О

НОСЯ з

0 0 ванек, ОГ С 0 у /X сн

l где У вЂ” атом водорода или оксигруппа;

 — азидо или защищенная аминогруппа", М вЂ” тетрабутиламмоний, с последующим гидрогенолизом получен-35 ного соединения и выделением целевого продукта (1) . I

Взаимодействие обычно проводят в среде подходящего растворителя, такого как диметилформамид, этилацетат, дихлорметан, ацетон или гексаметилтриамид фосфорной кислоты при температуре от О до 60 С, Гидрогенолиз

0 обычно осуществлют над палладием íà 45 угле.

Цель изобретения — получение новых соединений, расширяющих арсенал антибиотиков пенициллинового ряда.

Укаэанная цель достигается основанным на известной реакции взаимодействия сложных йодметиловых эфиров

1, 1-диоксидов пенициллановых кислот с тетрабутиламмониевыми солями пени- 55 циллановых кислот способом получения производных пенициллановой кислоты .формулы 1

1 . 11

Изобретение относится к способу получения новых антибиотиков пенициллинового ряда, а именно производных пенициллановой кислоты или их аддитивных солей с кислотами, которые могут найти применение в качестИзвестен способ получения биологически активньпэ производных пенициллановой кислоты формулы А

Ц

0 взаимодействием йодметилового сложного эфира соответственно замещенного

1, 1-диоксида пенициллановой кислоты с солью производного пенициллановой

il

0 где R — D-2-амино-2-фенилацетамидоили D-2-амино-2-(4-оксифенил)ацетамидогруппа, или их аддитивных солей с кислотами, который заключается в том, что йодметиловый сложный эфир 1,1-диоксида пенициллановой кислоты формулы If

0 0 щ

НОСЯ -- я Ы

Щ

О с-о-ca>v

l 122230 4 пенициллиновоо антибиотика и мощного бета-лактамазного ингибитора, а именно 1,1-диоксида 6-бета-(оксиметил)пенициллановой кислоты (соединение 6) .

Клиническая применимость бис-эфир ных соединений против особых патогенных бактерий отражается измерения ми in vitro активности соединения

10 6 против бактериально полученных бета-лактамаз, а также измерением минимальной ингибирующей концентрации смеси ненициллина и бета-лактамазаингибирующего соединения 6, 15 взятых в соотношении 1: 1. Подробное описание типичных результатов такого исследования представлено. н, СООТГ

p D-форме, где У вЂ” атом водорода или оксигруппа, Z — азидо- или бензилоксикарбониламиногруппа, N — тетрабутиламмоний, полученное соединение подвергают гидрогенолизу и выделяют целевои продукт в виде свободного основания . или в виде его аддитивной соли с кислотой.

Фармацевтич ески применимые соли присоединения кислоты соединений изобретения, содержащие свободную аминогруппу, могут быть легко получены взаимодействием эквивалента кислоты с амином в среде органического или водного растворителя. Такую соль выделяют концентрированием и/или добавлением высаживающего агента.

При необходимости такая соль может быть выделена непосредственно из ре- 35 акционной среды без выделения свободного амина. Фармацевтически применимые соли присоединения кислоты включают, например, соли с соляной кисло 40 той, серной кислотой, азотной кислотой фосфорной кислотой, лимонной

Э кислотой, малеиновой кислотой, янтар- . ной кислотой, п-толуолсульфокисйотой и метансульфокислотой.

Использование бис-эфирных соединений формулы . основывается на том, что эти соединения обладают черезвычайно широким спектром системной антибактериальной активности.

Такие соединения находят клиническое использование при лечении инфекционных заболеваний млекопитающих, вызван ных одним из многочисленных видов чувствительных бактерий. Системная применимость таких соединений является результатом их гидролиза in vivo с образованием смеси, состоящей из

Несодержание клеток экстракты готовили путем ультразвуковой обработки (при 4 С, за исключением разо новидности Б.аигеив,которую размель55 чали с помощью Французского пресса) культур, произрастающих в мозговом экстракте, в инкубаторе с ротацион ной трясучкой. В случае штаммов подвергают взаимодействию с ссльк1 производного пенициллановой кислоты формулы tfI где R — радикал формулы

Соединение по изобретению оценивались in vitro no способности соединения 6 ингибировать гидролиз некоторых бета-лактамазных антибиотиков под действием бета-лактаиазных энзимов. Гидролиз ампициллина и лени-, циллина наблюдали микройодометрическим способом Новика. Условия такого анализа: 0,5 М фосфата калия: рН 6,5;

37 С. Реакции инициировали добавлением несодержащей клеток бета-лактамазы, за исключением экспериментов с предварительным инкубированием, в которых ингибитор и энзим инкубировали совместно в анализируемой смеси в течение 10 мин перед инициированием реакции в результате добавления субстрата. В случае несодерщих клеток экстрактов StaphyEococcus

aureus, Escherichia coEi, KtebsieEEa

pneurnoniae u Pseudomonas aeruginosa субстрат представлял собой ампициллин в концентрации 33 мкМ (13 мкг/мл). Ти" пичные удельные активности бета-лактамазных препаратов составили соответственно 6 019 88,970, 260 и 76 мкмоль/ч на мг протеина. Пенициллин G (33 мкМ) использовали в качестве субстрата при применении

Entегоbacter с Еоасае бета-лактамазы, при этом удельная активность составила 10,080 мкмоль/ч на мг протеина. ная мощность комбинации значительно выше мощностей индивидуальных соединений, это и рассматривается как основная составляющая усиления актив- ° ности. Значения .М1С комбинаций измеряли с использованием метода Барри и Сабата.

Результаты экспериментов иллюстрируют тот факт, что соединение 6 повышает эффективность ампициллина (табл.2). В целях сравнения включены данные, полученные при использовании известного бета-лактамазного ингибитора и 1,1-диоксида пенициллановой кислоты. Отмечается расширенный спектр действия и увеличенная мощность (синергизм или усиленный синергизм) соединения 6.

S 1122230

S. aureus, P.aeruginosa и Е.сХоасае синтез бета-лактамазы индуцировали выращиванием лог-фазовой культуры в присутствии сублетальной концентрации пенициллина Я при 100, 1000 5 и 300 мкг/мл соответственно в течение 2,S ч.

Бета-лактамазные ингисирующие активности соединения 6 и 1, 1-диоксида натрий пенициллановой кислоты представлены в табл.1. Особенно активно соединение 6 против бета-лактамазапроиэводящих штаммов Pseudomonas

aeruginosa u Entегоbacter с1оасае, против которых известный ранее бета-лактамазный ингибитор и- 1, 1-диоксид пенициллановой кислоты проявлял более низкий уровень активности.

Активность in vitro соединений по 20 изобретению демонстрировалась измере нием минимальной ингибирующей концентрации (N1C) в мкг/мл соединения 6 совместно с пенициллином против боль його числа микроорганизмове В этих исследованиях следовали методике, ре-. командованнфй Международным сообществом по испытанию чувствительности. антибиотиков, используя для этого сердечно-мозговой экстрактный агар (Внт) и устройство для репродуцирования прививочного материала. В трубках, предназначенных для выращивания среды, в течение ночи производили

100-кратное разбавление с целью ис35 пользования полученного материала в качестве стандартного прививочного вещества (20000-10000 клеток приблизительно в. 0,002 мл среды помещали на поверхность агара; 20 мл BHl агара/чашу). Двенадцать 2-кратных разбавлений испытуемого соединения использовали в этом эксперименте при начальной концентрации испытуемого лекарства 200 мкг/мл. При исследовании содержимого трубок через 18 ч при.37 С единичными колониями пренебрегали. Восприимчивость (И1С) испытуемого организма оценивали как низшую концентрацию соединения, кото50 рая способна давать полное ингибирование роста, что наблюдается невооруженным газом. Измеряли N1C данного антибиотика и соединения 6 по отдельности. Эти значения М1С

5 затем сравнивают со значениями

М1С, полученными с использованием комбинации данного антибиотика и соединения 6. Когда антибактериаль-.

При использовании антибактериального соединения по изобретению на

Млекопитающих, особенно на людях, такое соединение может применяться само по себе или оно может смешивать ся с другими антибиотическими веществами и/или фармацевтически применимыми носителями или разбавителями.

Указанный носитель или разбавитель выбирают на основе предполагаемого вида применения. Так, например, когда выбирают предпочтительный оральный вид применения, антибактериальное предлагаемое соединение может использоваться в форме таблеток, капсул, лепешек, порошков, сиропов, эликсиров, водных растворов и сус пензий в соответствии со стандартной фармацевтической практикой. Соотношение активного ингредиента и носителя обычно зависит от химической природы, растворимости и стабильности активного ингредиента, а также от предполагаемой дозировки. В случае таблеток для орального использования обычно используемые носители включают лактозу, цитрат натрия и соли фосфорной кислоты. Различные дезинтеграторы, такие как крахмал, а также смазывающие агенты, такие как стеарат магния, натрий лаурилсульфат и тальк, могут также использоваться в этих таб" летках. Для орального применения в капсульной форме используемые разбавители включают лактозу и высокомолекулярные полиэтиленгликоли, капри" мер полиэтиленгликоли, имеющие молекулярные веса в интервале 2000-4000.

Когда водные суспензии предназначаются для орального использования, ак1 1 22230 тивный ингредиент объединяют с эмульгирующим и суспендирующим агентами. При необходимости могут добавляться вкусовые и/нли ароматические агенты.

Как указывалось ранее, антибак- 5 териальные соединения по изобретению могут использоваться для лечения людей и дневные дозировки лишь незначительно отличаются от дозировок, используемых в клинических условиях

Ъ других пенициллиновых антибиотиков.

Доза изменяется в зависимости от возраста, веса н реакции индивидуально го пациента, а также от природы и тяжести заболевания пациента. Указан- 1 ные соединения обычно используются орально или парентерально в дозировках, лежащих в интервале 5-100 мг на кг живого веса в день, как правило несколькими отдельными дозами.

В некоторых случаях бывает необходимо .использовать дозы, выходящие за пределы указанных интервалов.

Пример 1. 1, 1-7{иоксид 6-бета- 25 (D-2-азидо-2-фенилацетамидо)пеницилланоил-оксиметил 6 -брта-(оксиметил)пеиицилланат.

Смесь 3,5 г натриевой соли 6-(D-2-альфа-asидофенилацетамидо)пеницилла-3р новой кислоты в 20 мл хлористого метилена и 20 мл воды обрабатывают достаточным количеством 6 N соляной кис. рты до создания рН 2,0. Постепенно добавляют гидроокиси тетрабутилаимония (40X-ный раствор в воде) до рН 7,0. Органическую фазу отделяют, а водный слой дополнительно экстрагируют (2x20 мл) свежим хлористым метиленом. Слои хлористого иети-4р лена объединяют, сушат над сульфатом натрия и концентрируют в вакууме с образованием 4,2 г соответствующей соли тетрабутиламмония.

Соль. тетрабутилаимония (1,65 r, 45

2,7 ммоль) и йодоиетиловый эфир

1,1-диоксида 6 бета-(оксииетил)пенициллановой кислоты (1,07 r, 2,7 имоль) смешивают в 20 мл ацетона и перемешивают с целью растворения. Согласно

ТСХ-анализу установлено, что реакция прошла почти эа 3 мин растворения.

Еще через 10 мин реакционную смесь выпаривают в вакууме до образования пены, которую хроматографируют на си- ликагеле, используя в качестве элюента смесь хлористого метипена и этилацетата (3:2)„ отбирая 20 ил фракции. Фракции чистого продукта (ТСХ-анализ) объединяют и концентрируют в вакууме с образованием желаемого соединения в виде пены (1,7 r)

Rf О, 12 (этилацетат:толуол, 1: 1)

0,43 (хлористый метилен:этилацетат

3:2) 0,5 (хлористый метилен:этилацетат 1: 1) .

ЯМР (СДС 01)б, ч/млн: 1,4; 1,5;

1,54, 1,61 (4S, 4хЗН); 2,3-2,6 (m, 1H), 4,0-4,5 (m, ЗН), 4,4 (S, 2H), 50 (S, 1H), 5458 (ш, 2Ы)

5,8 (широкая S, 2Н), 7,05 (d, 1Н), 7,3 (S, 5H).

Пример 2. 1, 1 -Диоксид

6-бета-(D-2-анино-2-фенипацетамидо)п ницилланоилоксиметил-6 -бета-(оксиметнл)пеницнлланат.

Соединение предыдущего примера (1,4 г) смешивают с 30 мл хлористо,- го метилена и 30 мл иэопропилового спирта и гидрируют при давлейии

50 фунт/дюйм в течение 45 иин в присутствии 1,5 r 103 Pd/С. Согласно ТСХ-анализу реакция прошла на

757. Добавляют дополнительную порцию (1,5 r) катализатора и гидрирование продолжают в течение 45 мин. Поскольку и после этого остаются следы исходного материала, добавляют еще 1 г катализатора и гидрирование продолжают еще 30 мин. Катализатор регенерируют фильтрацией и промывают смесью хлористый метилен: изопролиловый спирт (1:1). Объединенный фильтрат и промывные жидкости выпаривают до образования сухих веществ. Остаток обрабатывают эфирои и фильтруют с образованием желаемого вещества (0,83 г).

ИК (нуджол) 1735-1800 см

ЯМР(ЦМСО-d ) 8, ч/или: 1,381,39, 1,42 и 1,5 (48 12Н); 3,6-4,35 (m, ЗН); 4,42 (S, 1H); 4,55 (S; 1Н), 4,81 (S, 1Н); 5, 1-5,26 (ш, 1H);

5,38-5.,62 (ш, 2Н); 5,9 (широкая S, 2Н); 7,4 (широкая S, 5H).

Пример 3. 6-Бета-(D-2-амино-2-фенилацетаиидо)пеницилланоилокси- метил 6 -бета-(оксииетил)пеницилланат 1, 1 -диоксид гидрохлорид.

Соляную кислоту (О, 1N, 12,5 мл) охлаждают до О С и добавляют 0,78 г соответствующего свободного основания из предыдущего примера. Полученную смесь перемешивают 5 MHH с образованием мутного раствора, имеющего рН 1,9.

Раствор осветляют фильтрацией через

ll22230

10 диатомовую землю с промыванием 30 мл воды. Фильтрат и промывную жидкость объединяют и сушат на холоде с образованием желаемого соединения (0,76 г).

ИК(нуджол) 1730-1800 см

ЯИР(ДИСО-йб) 3 ч/млн: 1,2-1,62 (m, 12Н), З,А,Ç (m, ЗН); 4,38 (3 1Н)

4,5 (S, 1Н), 4,8-5,7 (щ, 4Н), 5,88 (широкая 8, 2Н), 6,75 (с1, 2Н), 7,22 (й, 2Н), 8,5-9,1 (широкая S, 2Н), 9,4 (d, 1Н), 9,8-10,2 (широкая S, 1Н), Пример 4. 1, 11-Диоксид ббета-(D 2-бензилоксикарбониламино-2-(п-оксифенил)-ацетамидо)пенициллано- 15 илоксиметил 6 -бета-(оксиметил)пеницилланата.

6-Бета-(D2-бензилоксикарбониламино-2-(п- оксифенил)-ацетамидо)пе- 7о ницнллановую кислоту (карбобензооксиамоксициллин, 5,0 г) смешивают с 75 мл хлористого метилена и 25 мл воды. Отмечается смолообразование, рН поддерживают равным 8,5 с помощьк у

40Х-ного раствора гидроокиси тетрабутиламмония, смолообразные твердые вещества растворяются. Хлористометиленовый слой отделяют, водный сгюй экстрагируют двумя дополнительными порциями (40 мл) хлористого метилена.

Иетиленхлоридный органический слой и экстракты объединяют и выпаривают с образованием соответствующей соли тетрабутиламмония (7,2 г).

Полученную таким образом соль тетрабутиламмония (3,33 г, 4,5 ммоля), смешивают с 1, 1-диоксидом йодометил

6- бета-(оксиметил)пеницилланата (1,25 .r, 3,1 ммоль) в 15 мл ацетона. Эа ходом реакции следят с помощью ТХС-анализа, который позволяет установить, что реакция проходит почти полностью через 5 мин и что лишь следы исходного вещества 4 остаются через 30 мин. Реакционную смесь концентрируют в вакууме до образования вязкой смолы. Остаток переносят в l5 мл смеси этилацетат: хлористый метилен (7:3) и хроматогра- о фируют на 125 .r силикагеля с использованием той же системы в качестве элюента и следя за ходом реакции с помощью ТСХ-анализа. Фракции, содержащие продукт реакции, объединяют и выпаривают с образованием 1,8 г частично очищенного продукта. Это вещество повторно хроматографируют с образованием очищенного желаемого соединения (1,25 г) ..

Rf 0,32 (7:3 этилацетат:хлористый метилен);

ЯИР(ДИСО-dg) 3 ч/млн: 1,4, 1,42;

1,48, 1,58 (48, 12H), 3,55-4,3, (m, 3H); 4,4 (S, 1Н); 4,59 (S, 1Н), 5,06 (S, 2Н), 5 05 5э3 (mэ 2Н)

5,32-5,68 (m, 2Н), 5,95 (широкая S

2Н), 6,68 (d, 2 Н), 7,2 (d, 2Н), 7,34 (S, 5Н), 7,78 (й, 1Н), 8,9 (d, 1H), 9,4 (S, 1Н).

П ри м е р 5. 1, 1, -Диоксид

6-бета-(Р-2-амино-2-(п-оксифенил)-ацетамидо)пеницилланоилоксиметил

У

6 -бета-(оксиметил)пеницилланат.

Эфир соединения предыдущего примера (1,2 г) смешивают с 15 мл изопропилового спирта и 15 мл хлористого метилена и гидрируют при давлении

50 фунт/дюйм2 над 1,5 r 107.-ным Pd/Ñ в течение 45 мин, при этом согласно данным ТСХ-анализа устанавливают, что реакция прошла на 50Х. Добавляют еще l,5 г катализатора и гидрирование продолжают еще в течение 45 мин до завершения реакции на 807 согласно данным ТСХ. Добавляют еще 1,5 г катализатора и через 45 мин гидрирования в реакционной смеси остаются лишь следы исходного соединения. Катализатор отделяют фильтрацией. В результате выпаривания фильтрата в вакууме до образования твердого вещества и обработки эфиром получают желаемое вещество (0,42 r).

ЯИР(ДИСО-dg) S ч/млн : 1,38; 1,42, l,5 (S, l2H); 3,5-4,25 (m, ÇH), 4,38 (S, 1Н), 4,52 (S, 1Н), 4,8-5,7 (m, 4Н), 5,88 (широкая S, 2Н); 6,72 (d, 2Н), 7,22 (d, 2Н).

Пример 6. 6-Бета-(D-2-амино-2-(п-оксифенил)ацетамидо)пеницилланоилоксиметил б -бета-(оксиметил)пеницилланат 1,1 -диоксид гидрохлорид

Вещество предыдущего примера (0,38 r) превращают в гидрохлоридную соль (О 33 r) °

ЯИР(ДИСО-Й6) ч/млн: 1,2-1,62 (m, 12H)", 3,5-4,3 (m, ЗН); 4,38 (S» 1Н), 4,5 (S, 1Н); 4,8-5,6 (m, 4Н);

5,88 (широкая S, 2Н), 6,75 (d, 2Н), 7,22 (d, 2Н), 8,5-9,1 (широкая S, 2Н), 9,4 (d, 1Н), 9,8-10,2 (широкая S, 1Н) l l 22230

Таблица 1

Активность соединений в качестве ингибиторов; не содержащих клеток бета-лактамаз

A. 1,1-Диоксид 6-бета-(оксиметип)пенициллановой кйслоты (в виде кальциевой соли).

В. 1, 1-Диоксид пеницнллановой кислоты (в виде натриевой соли).

Ингибитор А/В (концентрация) Х ингибирования бета-лактамного гидролиза

Антибиотик (концентрация) Источник беталактамазы

StaphyEococcus

aureus 01А400

А 66

98,3

Ампициллин (33 pM) 78,8

16,5

39,3

1,0

В 66

1 00

16,5

1,0

Escherichia

coIi 5IA 129

Ампициллин (33 рм) А 66

100

100

16,5

95,7

1,0

92,7

0,67

100

В 66

t00

16,5

Ампициллин (33рм) Klebsiella

pneumoniae

53А 129

100

В 66

16,5

Pseudomonas

aeruginosa

52А 104

Пенициллин С (33 (Ьм) А 66

16,5

1,0

98,8

93,4

21,7

В 66

0.Ампициллин (33 рм) 27,5

В 66

5,0

16. 5

1,0

А 66

16,5

1,0

97,0

8l, l

1122230

Продолжение табл. 1

Источник беталактамазы

Ингибитор А/В (концентрация) Антибиотик (концентрация) 7 ингибирования бета-лактамного гидролиэа

A 66

77,0

16,5

52 0

11,4

1,0

В 66

16,5

1,0

66+

4

Предварительное инкубирование

Таблица 2

Значения М1С смесей ампициллина и бета-лактамазных ингибиторов в соотношении 1:1

С. 1, 1-Диоксид 6-бета-(оксиметил)пенициллановой кислоты (натриевая соль)

Д. 1,1-Диоксид пенициллановой кислоты (натриевая соль) E Ампициллин

Реакция

Значения М1С Реакция

Микроорганизм

Д 1:1Д:Е

С 1:1СгЕ

Staph. aureus

01А005

0,.39 с0 2 NT >200

100

Staph. aureus

01А400

3,12

3,12 PS >200

200

Esch. сой.

51А266

3,12

3,12 N

PS

12,5 PS 200

200

Esch. cori-R

51А129

12,5

200 100

Ps.aerugin.

52А104

NT 0.200 100

> 200 )100

Kt.р Rum.

53А079

6,25

12,5

Entегоbacter с Roacae

67В 009

Citrobacter

diversus

70С031

Пенициллин С (33 M)

1122230

Продолжение табл. 2

Реакция

Микроорганизм

Реакция

М1С

Значения М1С

Д

Д 1:1Д:Е

111С:Е

Proteus morgan

57G001

200

1,56

12 5 PS )200

Serratia йагсезcens 63A095

6,25

6,25 PS 200

200

Entегоb.cCoacae

67В009

S 100 12,5

25

100

Составитель З.Латыпова

Техред С.Легеза Корректор О.Луговая

Редактор М. Келемеш

Тираж 409 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Заказ 8010/46

Филиал ППП "Патент", г. Ужгород, ул. Проектная, 4

Примечание: PSS

А—

N—

AT

NT— резковыраженнык синергизм; синергизм, сумма эффекта, отсутствие эффекта, антагонизм, испытания не проводили.