Способ получения сложных эфиров 1,1-диоксида 6 @ - оксиметилпенициллановой кислоты

 

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ СЛОЖНЫХ ЭФИРОВ 1,1-ДИОКСИДА 6р-ОКСИМЕТИЛПЕНИЦИЛЛАНОВОЙ кислоты общей формулы Hiy н xvCHj яосн CHj -N// СОог ЙАТЕйТлО- .., I I 5 / } . 7Щ1т.и.я -1 ЙБЛИОТНКД I Z - группа, образующая сложный где. эфир, такая как пивалоилоксиметил , о т л и ч а ю щ и и с я тем, что щелочную ,1-диоксида 6 -оксиметилпенициллановой кислоты общей формулы «хК™, доен где М - катион щелочного металла, подвергают взаимодействию с соединением формулы СО z-Hoie, где Z - имеет указанное значение; На 1 - галоген.

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

И

РЕСПУ6ЛИН

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ .СССР

ЛО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТИЙ (21) 2999190/3325756/23-04 (22) 26.08.81 (23) 21.10.80 (31) 086864 (32) 22. 10. 79 (33) США (46) 30.06.83. Бюл. 9 24 (72) Майкл Стефен Келлог (США) (71) Пфайзер Инк (США) (53) 547.789.61.07(088.8) (56) 1. Патент СССР Р 860706, кл. С 07 0 499/00, 1977.

2. Патент CltlA Р 4093625, кл. С 07 0 499/00, опублик. 1978. (54)(57) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ СЛОЖНЫХ

ЭФИРОВ 1,1-ДИОКСИДА 6Р-ОКСИМЕТИЛПЕНИЦИЛЛАНОВОЙ КИСЛОТЫ общей формулы

«О.

R P O

g0 = = Ф 3

СООх,SU ...1026654 A

Э(И) С 07 0 499 00 А 61 К 31 43 где 1 — группа, образующая сложный эфир, такая как пивалоилоксиметил, о т л и ч а ю щ И и с я тем, что щелочную соль;1,1-диоксида 6 -оксиметилпенициллановой кислоты общей формулы н н, „

ЯОСЙ

О соо и+ где N+ — катион щелочного металла, подвергают взаимодействию с соедине- Я нием формулы

z,-ме, где Z — имеет указанное значение

На! — галоген.

1026654 (l i l) Z На(где Z — имеет указанное значение и

Hal — атом галогена.

Атом галогена охватывает атом хлора, брома или йода.

Реакцию обычно проводят растворением щелочной соли формулы (П) в подходящем полярном органическом растворителе, таком как. И,й-диметилфор- 6О мамид, а затем добавляют один молярный эквивалент Z- Hal. После завершЕния реакции продукт выделяют. Обычно достаточно просто разбавить реакционную среду избытком воды, экстра- 65

Изобретение относится к способу получения новых антибиотиков пенициллинового ряда, а именно сложных эфиров 1,1-диоксида 6()-оксиметилпенициллановой кислоты, которые о6ладают способностью ингибировать

Р-лактамазу и могут найти применение для совместного использования с антибактериальными веществами.

Известен способ получения биологически активных 1,1-диоксидов пени- 10 циллановой кислоты или ее сложных эфиров, заключающийся в том, что пенициллановую кислоту или ее 1-оксид или их сложный эфир обрабатывают. окислительным агентом .в инертном растворителе при температуре от -20 до 50 С (1).

Известен также способ получения биологически активных сложных эфиров б -алкилтиопенициллановых кислот, заключающийся в том, что соответствующую свободную кислоту подвергают этерификации (2) .

Цель изобретения — получение новых антибиотиков пенициллинового ряда, расширяющих арсенал средств воздействия на живой организм.

Поставленная цель достигается тем, что основанным на реакции этерификации кислот способом получения сложных эфиров 1,1-диоксида 6Р-окси- 30 метилпенициллановой кислоты формулы

Н Н

0 — 8 ФСНП

HOCH (1 )

Ъ 35

1Ч /

0 СООХ где Z — группа, образующая сложный эфир, такая как пивалоилоксиметил, заключающимся в том, что щелочную. соль 1,1-диоксида бр-оксиметилпенициллановой кислоты формулы

Н И -=Г,С„

0 0

ЯОСН СН 45

Ъ . (I I )

Ь

О СОО г1 где N+ — катион щелочного металла, подвергают взаимодействию с соединением формулы

I гировать продукт в несмешивающийся с водой органИческий растворитель, а затем регенерировать его выпариванием растворителя . Обычно используемая соль щелочного металла представляет собой натриевую и калиевую соль.

Реакцию проводят .при температуре, лежащей в интервале от 0 до 50 С и обычно от 0 до 25 С. Время, необходимое для завершения реакции, изменяется согласно изменению факторов, таких как .концентрация реагентов и их реакционная способность. Так, например, если рассматривать соединения галогенов формулы (III), то йодид реагирует быстрее, чем бромид, который реагирует быстрее хлорида.

Выгодно при использовании соединения формулы (!Н ) в виде хлорида добавлять до одного молярного эквивалента йодида щелочного металла. В результате эта увеличивается скорость реакци.. В зависимости от указанных факторов-обычно используется время реакции в интервале от 1 до

24 ч.

Соединения формулы (1) являются мощными иыгибиторами микробиальных

-лактамаэ и они повышают антибактериальную эффективность Р -лактамных антибиотиков (пенициллина и цефалоспорина) по отношению ко многим микроорганизмам, особенно тем, которые производят Р-лактамазу.

Соединения формулы (I) повышают антибактериальную эффективность 3— ,лактамных антибиотиков in viva. Таким образом, они понижают количество антибиотика, необходимое для защиты мышей против летального, в других обстоятельствах, количества прививочного материала, из некоторых

1-лактамазу производящих бактерий.

Способность соединений формулы (1) повышать эффективность Р --лактамного антибиотика против Р --лактамазу произвоцящих бактерий делает их особенно ценными для совместного применения с -лактамными антибиотиками при лечении бактериальных инфекций у млекопитающих и особенно у людей. При лечении бактериальной инфекции указанное соединение формулы (I) может объединяться с р -лактамными антибиотиком и два этих агента могут применяться одновременно. С другой стороны соединение формулы (I) может применяться в качестве отдельного агента в ходе лечения

3"лактамным антибиотиком. В некото1 рых случаях оказывается полезным предварительный прием объектом лечения соединения формулы (I) перед началом лечения р -лактамным антибиотиком.

Когда соединение формулы (I) используется для повышения эффективности ф -лактамных антибиотиков, его

1026654

Составитель З.Латыпова

Редактор Н. Ковалева Техред М. Коштура КорректорВ. Бутяга

Заказ 4589/51 Тираж 418 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д.4/5

Филиал ППП "Патент", г. Ужгород, ул. Проектная, 4 смесь с -лактамным антибиотиком применяется в рецептуре со стандартными фармацевтическими носителями или разбавителями. Фармацевтическая композиция, включающая в свой состав фармацевтически приемлемый носитель, Р-лактамный антибиотик и соединение формулы (1) обычно содержит от

5 до 8 вес. Ъ фармацевтически приемлемого носителя.

При использовании соединений фор-. 10 мулы (1), в комбинации с другим р -лактамным антибиотиком эти соединения могут применяться орально или парентерально, например внутримышечно, подкожно или внутрибрюшинно. Отношение дневных дозировок соединения формулы .(1) и количество Р -лактамного антибиотика обычно. лежит в интервале от около 1:3 до 3:1. Кроме того, при использовании соединений фор-. мулы (1) в комбинации с р -лактам20 ным антибиОтиком дневная оральная дозировка каждого компонента обычно лежит в интервале от 10 до 200 мг на кг веса тела, а дневная парентеральная дозировка каждого компонента обычно составляет 10-400 мг на кг веса тела.

Когда соединения формулы (I) используются одновременно с Р --лактамным антибиотиком, который эффекты- 30

- вен при оральном и парентеральном применении, могут быть использованы комбинации, подходящие как для ораль ного, -гак и для парентерального при-. менения. Кроме того, возможно применять соединения формулы (1) орально, в то время как некоторое количество р -лактамного антибиотика применяется парентеральным путем. Можно также применять соединения формулы (1) парентерально, одновременно применяя некоторое кодичество Р -лактамного антибиотика оральным путем.

Спектр ядерного магнитного резонанса (ЯМР) измерен на частоте 60

МН,цля растворов в дейтерохлороформе (СЬС18 ) и положение пиков выражено в частях на-миллион (ррм).

В качестве стандартного образца использован тетраметилсилан. Используются следующие сокращения для формы пиков: s - - синглет,,q - квартер, в — мультиплет.

Пример . Сульфон пивалоилоксиметил б -оксиметилпеницилланата. . К раствору 1,0 г натриевой соли сульфона 61Ъ-оксиметилпеницилановой кислоты в 10 мл диметилформамида, охлажденному до 0-5 C добавляют

0,52 мл хлорметилпиволата. После перемешнвания в течение ночи при комнатной температуре реакционную смесь выливают в смесь вода-этилацетат. Слой этилацетата отделяют, подвергают обратной промывке водой (Зх100 мл) и солевой раствор (3 50 мл) высушивают над сульфатом магния. Растворитель удаляют в вакууме и получают 1,1 .г маслянистого продукта.

Спектр ЯМР (СÎC1 ) показывает поглощение при 1,27 (s, 9Н), 1,42 (s, ЗН), 1 6 (s > ЗН), 29 (b s,. 1H), 4,2 (m, ЗН), 458 (s 1Н), 475 (й, 1Н) и 5,82 (ABq, 2H3 -8з 16Нз).