Способ получения производных триазола

 

Изобретение касается производных триазола (ПТ), в частности, срединений общей формулы - - CHt-C(OH),R2-C(0)NHRj , где R и Rj - одновременно И или - Н или R - 2,4-дихлорфенил, которые обладают противогрибковой активностью и могут быть использованы в медицине. Цель - создание соединений указанного класа с лучшими свойствами Получение ПТ ведут а14инированием соответствующего замещенного тиазола в среде этанола с помощью аммиака или амина при комнатной температуре. Испытания ПТ показывают, что они проявляют лучшую противогрибковую активность и невысокую токсичность 2 з.п. ф-лы, 1 табл. О) ы

СОЮЭ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК

g с".

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

11

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТНРЫТИЙ (21) 3751079/23-04 (62) 3646752/23-04 (22) 13.06.84 (23) 28.09.83 (31) 8302888 (32) 02.02.83 (33) GB (46) 15.06.87. Бюл. № 22 (71) Пфайзер Корпорейшн (РА) (72) Джеффри Эдвард Джимер и Кенией Ричардсон (GB) (53) 547.791.07 (088.8) (56) Патент CIIIA ¹ 4331674, кл.

548/342„ опублик. 1982.

Патент CLIA ¹ 435 1839, кл.

548/262, опублик.1982.

Патент США № 4394151, кл.

С 07 D 249/08, опублик. 19.07.83., (51) 4 С 07 D 249/08//А 61 К 31/41 (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ

ТРИАЗОЛА (57) Изобретение касается производнык триазола (ПТ), в частности соединений общей формулы N=CH-N=CH-N — . — СН -C(OH)Rg CR Rz-C(0)NHRg где

R è R — одновременно Н или СН R — Н или СН, R< — ?,4-дихлорфенил, которые обладают противогрибковой активностью и могут быть использованы в медицине.

Цель — создание соединений указанного класа с лучшими свойствами. Получение ПТ ведут аминированием соответствующего эамещенного тиазола в среде этанола с помощью аммиака или амина при комнатной температуре. Испытания ПТ показывают, что они проявляют лучшую противогрибковую активность и невысокую токсичность 2 з.п. ф-лы, 1 табл.

1 13181

Изобретение относится к способу получения новых производных триазола общей. формулы Е

Раствор 4- (2, 4-дихлорфенил) -3, 3-диметил-4-(1Н-1,2,4-триазол-1 илметил) — p -пропиолактона (200 мг) в этаноле (5 мл) обрабатывают 35%-ным раствором метиламина в .этаноле (5 мл) и полученный в результате раствор выдерживают в течение ночи при комнатной температуре (20 С). После выпаривания остаточных метиламина и этанола остаток растирают с гекса45 ном, а полученное в результате твердое вещество кристаллизуют из смеси этилацетат/гексан„ в результате чего получают целевое соединение(120 мг$ пл. 145-146 С.

Рассчитано, %: С 50,4; Н 5,0;

N 15,7.

С 15 Н 18 Cl 1 N О.;

Найдено, %: С 50.2; Н 5,0; N 15,9.

ПримерЗ. ,55

A. Получение 4-(2 4-дихлорфенил)9

-4- (1 Н-1, 2, 4-триазол-1-илметил) -13-пропиолактона.

3-карбокси-2-(2,4-дихлорфенил)†1 †(1Н-1,2,4-триазол-1-ил) бутан-2где R" и R — одновременно или водород, или СН

R — водород или СН, 3 обладающих противогрибковой активностью.

Цель изобретения — получение новых производных триазола, обладающих улучшенными свойствами.

Приме р1.

А. Получение 2-(2,4-дихлорфенил)-З-этоксикарбонил-3-метил-1-(1Н-1,2, 4-триазол- 1-ил)бутан-2-она и

4-(2,4-дихлорфенил)-3„3-диметил-4(1Н-1,2,4-триазол-1-ил †мет) — p— пропиолактона.

2-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)-2

4 - дихлорацетофенон (2,56 г) в сухом тетрагидрофуране (20 мл) и этил бромизобутират (1,475 мл) в сухом простом эфире (10 мл) добавляют од— новременно в гранулированный цинк ..(1,5 г)в толуоле (10 мл) в течение

20 мин. Затем реакционную смесь нагревают до 80 С, которую поддерживают

18 ч. Охлажденную реакционную смесь сливают на смесь лед — холодная серная кислота (0,2 N, 125 мл) и экстрагируют простым эфиром (200 мл). Зстракт эфира промывают соляным раствором, сушат (Ио804) и концентрируют под вакуумом. Остаток подвергают мгновенной хроматографии на двуокиси кремния (120 г) и элюируют смесью (80%) этилацетата и (20%) гексана. Первые фракции дают сложный эфир, который кристаллизуют из смеси этилацетат/гексан, в результате получают чистый целевой продукт (61 мг), т. пл. 95 — 96 С.

Рассчитано, % : С 51,6; Н 5,1;

N 11,3

С„„Н„C1 N О, Найдено, %: С 51,7; Н 5 Z И 11,1

Последние фракции после выпари— вания дают р --лактон, который рекристаллизуют из смеси этилацетат/гексан, в результате чего получают чис59 2 тый продукт (240 мг), т.пл. 77-178 С .

Рассчитано, %: С 51,5; Н 4,0;

N 12,9

С 4 Н С1г N О

Найдено, %: С 51,8; Н 3,9; N 12,8

В. Получение З-карбамоил-2-(2,4-дихлорфенил)-3-метил-1-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)бутан-2-ола.

Раствор 4-(2,4-дихлорфенил)-3,3-диметил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-ил-метил)-р-пропиолактона (70 мг) в этаноле (4 мл) обрабатывают 0,88 аммиаком (6 мл) и выдерживают при комнатной температуре в течение 5 дн, Реакционную смесь затем выпаривают под вакуумом и остаток распределяют между метилен-хлоридом и водой, а органические экстракты промывают соляным раствором и сушат (HgSO ) ).

Удаление растворителя, мгновенная хроматография на двуокиси кремния (ЗО г) и элюирование смесью метиленхлорид/метан/аммиак (93:7:1) дают целевое соединение(34,5 мг),т.пл.

162 — 163 С.

Рассчитано, %; С 49,0; Н 4,7;

N 16,3.

С„ Н „,С1г ЫгС .

Найдено, %: С 48,6; Н 4,7; N 15,9.

Пример 2. Получение 2-(2,4-дихлорфенил)-3 †метил в-(N-метилкарбамоил)-1-(18-1,2,4-триазол-1-ил) бутан-2-ола.

3 13

-ол (948мг) растворяют в сухом диоксане (20 мл), а затем добавляют 1оксибензотриазолгидрат .(О, 61), дициклогексилкарбодиимид (1,85 r).Полученную в результате смесь перемешивают при комнатной температуре (20 С) в течение 2 ч, затем добавляют триэтиламин (455 мг) и перемешивание продолжают в течение ночи (19 ч.).

Смесь затем добавляют в воду (100 мл) и экстрагируют этилацетатом (Зх50 мл)

Осадок дициклогексилмочевины отделяют фильтрацией после первой экстракции. Соединенные органические экстракты промывают водой, сушат (HqSo ) и выпаривают. Полученный в результате остаток растворяют в небольшом количестве метиленхлорида и наносят на колонну для быстрой хроматографии из двуокиси кремния

"Кизельгель 60" (торговое название) фирмы Мерк (12 r, 230-400 меш диаметр отверстия 0,058-0,037 мм ) в простом эфире. Элюирование простым . эфиром (100 мл), а затем 5%-ным раствором ацетона в простом эфире (300 мл) дает после отбора соответствующих фракций целевое соединение (600 мг), т. пл. 178-180 С.

Рассчитано, X: С 48,4; Н 3,0; N 14,1.

С„1Н 9 Сl И302 .

Найдено, X. С 48,1; Н 3,0Ä N 14,0

В.Получение 3-(N-метилкарбамоил)—

-2- (2,4-дихлорфенил)-1Н- (1,2, 4-триазол-1-ил) пропан-2-ола.

Такая реакция

u — с — 0

1 .М g Сц — C Сн CH Mlle(L2МН . (1 .

N С1

С 1

ОН.

ы н-сн с— - сн,соннсн г

С1 осуществляется в соответствии с примером 2, используя соответствующие исходные материалы, укаэанные в реакционной схеме. В результате получают целевое соединение, т.пл.

151-154 С.

18159 4

Вычислено; %: С 47,4; Н 4,3;

N 17,0.

СН Сl NP

1Ф

Найдено, %: С 47,3; Н 4,35; N 17,2, Пример 4. Получение 3-карбамоил-2- (2, 4-дихлорфенил) -1 Н- (1,2, 4-триазол-1-ил) пропан-2-ола.

Реакция осуществляется аналогично примеру 1 В, используя в качестt0 ве исходных материалов 4-(2,4-дихлорфенил)-4-(1Н-1,2,4-триазол-1-илметил- р -пропиоллактон и аммиак в этаноле, в результате чего получают о целевое соединение, т.пл. 144-145 С.

Вычислено, X: С 45,7; Н 3,8;

N 17,8.

СпН C1, N n

Найдено, %: (; 45,5; Н 3,8; N 17,5.

Методика биологических испытаний.

20 Готовят инокулят Candida albica6s

Ó0102, промывая поверхностный рост, из ночной культуры Candida albicans на пластине с декстрозо-агаровой средой "Саборауд" при 37 С. Разбавляют суспензию клеток и получают инокулят (0,2 мл), содержащий примерно 10 клеток. Группе белых мы1 шей, состоящих из самок породы Так (по 5 на каждую дозу), вводят. через

30 хвостовую вену инокулят. Испытуемые соединения растворяют в 10Х-ном растворе Кремафора EL в водном фосфатном буфере (рН 7) и вводят перорально зараженным мышам через 1, 4 ч. и

35 24 ч. после инъекций. Каждое из соединений вводят в дозах 10, 5;1,0, 0,5 и 0,1 мг/кг (или при необходимости больших или меньших),.

Контрольная группа необработан40 ных погибала в течение 48 ч. Дозировку, которая обеспечивала защиту половины группы (РД ) от летального а исхода заражения, определяли статистической обработкой числа выживших

45 в,течение 2 дн. после инфицирования для каждой дозы, при этом более эффективному соединению отвечает более низкая величина РД g .

Пероральное введение является

50 предпочтительным методом лечения в случае системного лечения грибковых инфекций.

В таблице приведены данные относительной активности предлагаемых

55 соединений.

Значения 1 0„ для предложенных соединений (орально на мышах) составляли соответственно )750 и 430 мг/кг для

Формула изобретени

1318159 6 я ляют в этаноле при комнатной температуре.

3. Способ по п.п. 1 и 2, о т л ич а ю шийся тем, что соединение общей формулы II, где В. = R -ворород, подвергают взаимодействию с аммиаком.

1.Способ получения производных триазола общей формулы I

0И

N N-ÑÍ вЂ” С вЂ” CHgC05Hg

С1

РД,О, (мг/кг) Продукт по примеру

1 (В)

3 (В)

Кетоканазол

2. Способ по п.1, о т л и ч а юшийся тем, что процесс осуществСоставитель Г. Коннова

Редактор М. Келемеш Техред Н. Глущенко

Корректор Л. Пилипенко

Заказ 2439/57 Тираж 372 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва Ж-35, Раушская наб., д.4/5

Пр6изводственно-полиграфическое предприятие, r.Óæãoðoä, ул.Проектная, 4

O. Rh

1 1 Ъ

М Ъ вЂ” СН вЂ” С С вЂ” СОЮНВ

1 I

С1 Ц где R и R - одновременно или водороД, или СН»

R — водород HJIH CH3 отличающийся тем, что соединение общей формулы II где R"и R> имеют указанные значения, подвергают взаимодействию с амином формулы III у щ где R имеет указанные значения.5

3,1

0,6

0,2

0,2

4,5