Способ получения нитроксильных производных нитрозомочевины общей формулы

 

Изобретение относится к производным мочевины, в частности к получению нитрозомочевины общей формулы (: R,(CHj NRj-C(0)-NR4R3 2,2,6,6-тетраметил-1-оксил-4-пипёридил; 4-карбокси-2,2,6,б-тетраметил-1- -оксил-4-пиперидил; RI Н, CHj; N0; Rj CHj, -CHjCHjCl; R « H, NO; n 0-2, которые находат применение в качестве противоопухолевых средств. Для упрощения продесса нитроксильные производные мрчевины формулы II: R,(CH)« NR C(0)-NHR5, где R,«H CHj; R, Rj указаны выше; п 0-2, обрабатывают NjO -тетраоксидом диазота или нитрозилхлорндом (НХ) . при мольном соотношении И: NjO (или НХ) I:(2-2,3)или 1:(3,5-4,5), в среде инертного растворителя в присутствии безводного ацетата натрия при . Промежуточно образующиеся оксоаммонййные производные нитрозомочевины осаждают сухим эфиром, затем восстанавливают эквивалентным количеством Hj QI в водной среде при рН 2-8 и О - . Способ обеспечивает сокращение времени процесса с 33 до 6 ч при вдвое меньщем расходе токсичных веществ - хлорэтилизоцианата и .,, I.табл. i Со 00 9д 41 00 со

СО03 СОВЕТСНИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСЙУБЛИН пе а>

Аf (51)5 С 07 С 275/08, С 07 9 211/94

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ д; . ", ц :,,1(; ь::g (, д „-11; 5 !

4 <:.! 1,"; „. у.ир ис.;

„„9 „,ф

К АВТОРСКОМУ СВИДЕТЕЛЫТВУ

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ НОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И OTHPblTHA (46) 15,02.90. Бюл. У 6 (2l) 3969136/31-04 (22) 24.10 ° 85 (7l) Отделение Института химической физики АН СССР (72) В. Д. Сень (53) 547.239.071088.8) (56) К.-T. Раид, I. Hetегоcycl. Chem, .3, В 1, 98, 1966.

I. Hartinez J. Hed. СЬев. 25, Р 2, 178, 1982.

Авторское свидетельство СССР

И 1259650, кл. С 07 С 127!15, 27.12 ° 84 (непублик ° ). (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ НИТРОКСИЛЬН1И

ПРОИЗВОДНЬИеНИТРОЗОМОЧЕВИНЫ (57) Изобретение относится к производным мочевины, B частности к получению нитрозомочевины общей формулы

R,(CH<)„NR2 C(0)-NR Rg, где R, 2 2,6,6-тетраметил-1-оксил-4-пиперидил; 4-карбокси-2,2,б,á-тетраметил-1-оксил-4-пиперидил; К = Н, СН, МО;

R СНз g CH CH C 1 ° 1 Н N0g и

= 0-2, которые находят применение в качестве противоопухолевых средств.

Для упрощения продесса ннтроксильиые производные мрчевины формулы II

R (ÑH )„ Мй С(0)-NHR» где R H

СН ; К, R указаны выше; п 0-2, обрабатывают М О -тетраоксидом диазота или нитрозилхлоридом (НХ). при мольном соотношении 11: N<0 (или

НХ} = l:(2-2,3) или 1:(3,5"4,5), в среде инертного растворителя в присутствии безводного ацетата натрия при 0-50 С. Промекуточно образующиеся оксоаммонийные производные нитрозомочевины осаждают сухим эфиром, затем ф восстанавливают эквивалентным количеством Н О в водной среде при рй 2-8 и 0 — 10 С. Способ обеспечивает сокращение времени процесса с 33 до

6 ч прн вдвое меньшем расходе токсичных веществ - хлорэтилиэоцианата и

М О<, 1 табл.

1336489

НэобреteHF(i о(иосится к усовер- при охлаждении до (2 С и перемешивашепствованн()му способу получения нит- нии добавзгяют 0,84 г (10 ммоль) ИаНСО роксизгьг(ых производных иитрозомочеви- H 0,56 мл (5 ммоль) 307-ной Н 0 ны общей формулы Происходит реакция с бурным газовыде.> лением, в результате которой целевые

R,(С(1,),,j! (R,) С(0) НВ, R,, соединения выделяются из раствора в виде кристаллов или масла. Кристаллигде Rj " 2,2,6ьб-TeTPaMeTHF(-1-оксил- ческие пРоцУкты отделнют, ПРомывают

-4-((ийеРиДиль 4I "êaPC)oêñè-2,2ь6,б-тет- 1(2 водой и сУцгать а маслообРазные экстраметил-1-оксил-4-инперидил; В " Н, рагируют эфиром и хроматографируют

СН ь II0 R - СН,, -СН СН.,С1; R " ) на колонке. Выхода соотвегствующих

ИОь И; и = 0-2. Ko (ophie находят при- нитроксильных производных (1Ч-1Х) ((ег((ыие в качестве г(ротг(воопухолевь(х нитрозомочевины в расчете на мочевисредств, (5 ны (1а-е) составляют 68-9IЖ (см. табЦель г(зобрете(пгг(-- упрощение про- лицу). Найдено что производные ecca. (1Ч-ЧI, IX} образуются исключительно

П р и м е 1) l . К раствору 10 t(F!0JIr в виде 3-ннтрозоизомеров, а (Чl I, одной из и(троксцлмачевин (la-e} (г)ор- V I 11) представляют собой смеси 3-(а) мулы В1(СН („11(((, ) С(0}4ijR ) 2(2 и 1-(б} нитрозоизомеров с соотношенигдe la R - 2,3 6 6-тетраметцл-l-ок- ями (Vl la) /(Ч11б) =3: I и (Ч111a)/ сил--4-.п(п(ерг(д((з(; и - Н; /(VI I 1б)=1: I . Температуры плавления и - СН и = 0 . таких смесей ниже, чем у чистых 3з ь ь (б: R„- 2, 2, 6 ь () — t e t paMe TH)I- j -og- иитрозоцзомеров. сил-4-((ииерид((зг R - Н °

R. — СН.СН С1 и =- 0 Строение полученных нитрозомочевин

)з 1 " 3 з 6 6 (p I ра) (етп(г. 1 ок (F(HTpoKcHJIbHbtx прс изводг(ых) подтверж

-ь.-э ь

cvt(-«-ttHtIet)èäFtJt ° Р— йены ИК- масс-спектрами элементным

СН,,:, - СН,СН С1; ((=0; atias(HaoM. ! г.: R .- 2., з 6 6-",етрjмег((зг-l-o(..—.30,1 J) - 2,2,6,6-тетраметил-4-(3-метилс.--:.;- 4-и((и ()((днл; R - Н -З-ицтрозоуреидо)пиперидил-l-оксил, RÄ,< — СН,{;I-I,CI; и = 1„ (Ч) -. 2,2,6,6-тетраметил-4-(3-нитрог«(: R - 2, ).6,6- ((ра((е; (JI-1-o;-q- зо-3-(2-хлорэтил)уреидо)-пиперидил-1—, ид-4-пг((ep (;«) t л. ((- Н; -оксил; (Ч I ) - 2, 2, 6, 6-тетраметил-4СН СН (-,, и = 2 -(1-метит(-З-нцтрозо-3-(2-.хлорэтил)

1е; 1(.. 4, „-а()бо„сн 3 6 6 T TT». УРе((До) пипеРидил-1-оксил; (Чj l а) м . (цз(-1-окс((-4-„» (Ie»l 2,2,6,6-тетраметил-4-. (3-нитрозо-3д((и R - Н 8 — (2-хлорэтил) уреидометил)пиперидилСН.СЛ,CI и .= Оь -1-otrcHJI в смеси с (V I I b) — 2 ь 2 ь 6 ь 6в 5 мл. сухогo xJtopo!1)ot)Ma HJ(H дихлор- 1(2 -TeTpBMeTHJI 4(- (1-нитрозо-3-(2-хлор. э,аиа ири (гере(.((,ш1(з,;,ицп ц .;е,.,ц(ературе этил)уреидометил)пиперидил-1-оксилом;

0 -(.- 50)))С П1).„.(бапз„((„(0,82 и (Ч111а) - 2,2,б,б-тетРаметил-4-(2t, l i MMoJtt) ()e.;вод((ого а((етата ita t pHst . — (3-нитрозо-3- (2-хлорэтил) урендо) этил| и a

11 0 . в 15 мл хлороформа для получения 15 2 ».,бьб-тетраметцл-4-(2- (1-нитрозогитратов (1I} цлц раствор 40 ммоль -3-(2-хлорэтил) уреидо) этил)пиперидил110СI в 25 ((з(хJ(opotÄopbta для полуг„ния -l-оксилом, (IХ} " 4-карбокси-2,2,6,6хлорццов (I I l }; время доба)злениы 10- - тетраметнл-4- (3-нцтрозо-3-(2-хлор15 мин,. Hu(e (ере.-з 15 мин охлаждение этил) уреидо)пнперидил-l-оксил, I(pe«patttàêT, а перемешннаиие продолжа- 5О ют 0ь5- 3 чь при этом производные (!1ь ИК-спектры нитрозомочевин в вазеI11} крис (алзп(зуют . я нз раствора. липовом масле для (Vl)-спектр жидко-1

После Дополнительного осажДениЯ эфц- сти Даны. соеДинениЯ, 1ь см (гРУппа): ром продукты отфг(з(г. тронь(век)т, промы- . (I Ч), 1532 (С-N-Н), 1725 (C=0), 3292 вают эфиром и су(((ат. (И-Н); (V) 1532 (С-Й-H) ь 1 5 (C=O), Полуь(епг(ые таким образом промежу- 3273 (М-Н}; (Vl) „. 1693 (С=О,; (Vl la, 1. точные (l,l, j I I ) содержат примеси б), .1525 (С-Н-Н), 1727 (С=О), 3335

Ив((0 или йаС1 ., Их растворяют (з мини" (И-Н); (Ч1 1 I a,á}, 1528 (С-М-Н), 1728 мальном обье((е воды (5 — 10 мл) (C=0}, 3318 (N-Н); (I М), 1523, 1542

О Время выполнения операций сокращается с 33 ч в известном до 6 ч в предлагаемом способе. Кроме того, в предлагаемом способе вдвое снижен расход таких вредных соединений, как хлорэтилизоцианат и тетраоксид диаэота.

R w (СН )„М (Rz) С (О) NHR з«где R„-Н,СН

Й„, Й имеют вйшеназванные значения;

n = О - 2, подвергают взаимодействию с тетраоксидом диаэота или нитрозилхлоридом при мольном соотношении нитроксильное производное мочевикы н тетраоксид диазота, равном 1 : (2,02,3) или 1 : (3,5 - 4,5) в случае нитрозилхлорида, в среде инертного растворителя в присутствии безводного ацетата натрия при 0 - (-50) С, при этом промежуточно образующиеся оксо. аммонийные производные нитрозомочевины осаждают сухим эфиром, а затем восстанавливают эквивалентным количе" ством перекиси водорода в водной среде при рН 2 - 8 и температуре С10 С.

133648 (С-N-.Н), 1686, 1722, 1732 (С=О), 256 (C00H), 3340 (N-H) .

Для соединения (Ч) найдено: С

47,0; Н 7,24; М 18,3; m/z 305, 307 (И ) Св "zz С1М О . Вычислено . С

47,14, Н 7,25; М I8,32; H = 305,78 °

Для (Ч!1а,б) найдено: С 48,5; Н 7,51;

М 17,5; m/z 319,321 (М ) " С Нд С1М Оэ

Вычислено: С 48,82; Н 7,56; N !7,52; 10

М 319,81..

Для (Ч111а, б) найдено: С 49,9;

Н 7,75, N 16,8; m/z 333,335 (И )» . «С мНz<С1М,10з Вычислено: С 50,37;

Н 7,851 М 16,78, М 333,84. 1б

Предлагаемый способ является более простым по сравнению с известным, поскольку о» является трехстадкйкым по сравнению с четырехстадийным известным способом, который предусмат- 20 ривает использование эфиров N-Й -М

3 нитрозокарбаминовой кислоты, которые в свою очередь получают отдельной стадией окислением сукцинимидных эфиров N"R> карбаминовой KHcJIoTbI тетра " оксидомдиазота. Сукцинимидкые эфиры

М-R -карбаминовой кислоты также получают отдельной стадией с использованием изоцианатов, для синтеза кото- . рых используется ядовитый фосген. Иы- ЗО ход на стадии не превышает 70 .. Следует отметить, что И-гидросукцинимид, используемый для получения эфиров, синтезкруют с использовакием метанола, метилата натРия с общим выходом, не превышающим 49%. Таким образом, общий. выход с учетом четырех стадий составляет около 23, в то время как пред- лагаемый способ обеспечивает получе. ние целевого продукта с общим выходом 4р

30 - 32, причем. способ осуществляется меньшим числом технически более простых стадиИ;

Формула изобретения

Способ получения нитроксильных производных нитрозомочевины общей формулы, R,(СН,)„N(R,)C(O)NRР,, где R, - 2,2,6,6-тетраметил-1-оксил-4-пиперидил, 4-карбоксн-2,2,.6,6-тетраметил-I-оксил-4-пиперидил; и - H, СН, МО; В " СН, СН СН С1; К " МО, Н; и = Π— 2, отличающийся тем, что, с целью упрощения процесса, нитроксиль. ные производные мочевины формулы!

ЗЗб489

j. k

f3< »! . 1 1

1 1

44Ъ м а

0Ъ

4! 1

I

N сФ М

04 Саа 4»с

1 1 1

4О 4Ч ф ф Саа ф

4Ч

04 !

00 о о о о а а O а ф 00 Ч! Ф ф 00 ф ф

О an O O O O а а а а O а

О 00 — 4» О О ф Ф ф ф ф о о

O а л

C0 У е о а 40

40 х ь ь

00 м 444 an 46 ф О 44ъ an ac\ а\ 4ч

О О О O D О О О О О О О

an м an an an а а а а

О 4Ч » «O М М 4Ч

an an а

О е О О

N an an

О О О О О О

М N 4Ч, N

1 1, I I

g o

1 1

Ю4 «0Ъ

° а а

N М

° Ф ° 1 ° Ф

О О а а

N vt

М а

an 4Ч

an

М а 4Ч

° 1

an

O а

Ф 4Ч

»» а

° Ф

° °

° Ф

LJ

Я 2"

В о

2 2

Ф

О О 4» и а4 о

2 2 2 а0 Ю Ю

О

4а

Я

Ю

° 4

4» 0>

° ФФ а0 0I м ч

М

М

М Ф ф!4

N фь

44Ъ м Ф

° 4»4

4Ч 4Ч

М 04 . Ф

° В В В В ° В и в

1

Ю В

R0 Ы

I4g В

9 44 % о

Рсх Л

4Ч м ъ . фс

Л 4Ч !

М

Е 4Ч

4 Ъ о

4C Оа а0 4Ч