2,2,6,6-тетраметил-1-оксил-4-пиперидилацетамидо-1 или 2- адамантаны, обладающие антикаталептической активностью в сочетании с парамагнитными свойствами
2,2,6,6-Тетраметил-1-оксил-4-пиперидиладетамидо-1'-или 2 -адамантаны общей формулыНзС СНзAdNHCOCH2Xr/N-*0 HjC СНзгде Ad=1 или 2-адамантил,обладаюище антикаталептической актив- §ностью в сочетании с. парамагнитньми' свойствамиS(Л
„„SU„„616954
СО»ОЗ СОВЕТСКИХ социАлистичесних
РЕСПУБЛИК
А1
ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Н ABTOPCH0MV СВИДЕТЕЛЬСТВУ ижнсосн y=@
1 3 н,с сн>
AdNHCOCHg N 0.
Н5С СН3
ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ
ПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И (ЛНРЫТИЯМ пРИ гннт сссР
1 (21) 2458611/04 (22) 02.03.77 (46) 23.08.91 ° Ьюл. »» 31 (71) Научно-исследовательский институт фармакологии АМН СССР (72) Ю.И.Вихляев, О.В.Ульянова, Н.B.Êëèìîâà, Л.Н. Лаврова
И.M.йкарьян, А.Б.цапиро, В.И.Сускина и Э.Г.Розанцев (53) 66.062.22(088.8) (56) Schwab R.S. Frans Am. Neurul.
Ass. 94,85, 1969.
Бюллер К., Пирсон Д. Органические синтезы, Часть 2, с. 390,384,389, Изобретение относится.к новым биологически активным соединениям, кон". кретно к 2,2,6,б-тетраметил-1-окси-4пиперидилацетамидо-1 -или, 2-адамантанам общей формулы где Ad=1 или 2-адамантил, обладающим антикаталептической активностью в сочетании с парамагнитными свойствами и к.способу их получения.
Предлагаемые соединения могут представить интерес в качестве антикалептических средств, а также быть полез" ными для выяснения распределения в организме лекарственных веществ с ан(ц)у С 07 D 211/94, А 61 К 31/445
2 (54) 2,2,6,6-ТЕТРАИЕТИЛ-1-ОКСИЛ-4-ПИПЕРИДИЛАЦЕТАМИДО-1 -ИЛИ 2 -АДАМАНТАHbI, ОБЛАДАЮЩИЕ АНТИКАТАЛЕПТИЧЕС КОЙ
АКТИВНОСТЫО В СОЧЕТАНИИ С ПАРАМАГНИТННИИ СВОИСТВАМИ (57) 2 2 6 6-Тетраметил-i-оксил-4-пи»»»
t перидилацетамипо-1 -или 2 -адамантаны общей формулы где Ad=1 или 2-адамантил, обладающие антикаталептической актив9 костью в сочетании с.парамагнитными свойствами тикаталептическим (антипаркинсоническим) действием методом 3IIP.
Известны производные адамантана,. например, 1-аминоадамантан (аманта- ©» дин, мндантан), применяющиеся в ме- (© дицине в качестве средств для лече- Ql ния болезни Паркинсона. 4 »
Однако до настоящего времени не известны производные адамантана, обладающие антикаталептическими свойствами в сочетании с парамагнитными.
Описанные в литературе парамагнит» ные производные адамантана 1, 1 -диадамантилазотокись и N-трет-бутил-1-адамантилазотокись получают взаимодействием 1-нитрадамантана с 1-бромадамантаном в присутствии металлического натрия или требутилмагкийхлоридом, соответственно с выходом 14-217.
Описанный способ сложен, дает смесь 6 16954 продуктов и требует применения металлического натрия и магнийорганических соединений., Синтез новых физиологически актив- 5 ных соединений как расширение арсенала средств воздействия на живой организм является важной и актуальной задачей.
Цель изобретения - не известные 10 ранее биологически активные производные аминоадаманта, конкретно 2,2,6,6тетраметил-1-оксил-4-пиперидилацетаьпщо-11 или 2 -адамантана, обладаюI .щие антикаталептической активностью 15 в сочетании с парамагнитными свойствами.
Предложенные соединения получают конденсацией 2,2,6,6-тетраметил-1окснл-4-пнперидилацетилсукцината с 20
1 -или 2 -аминоадамантаном в абсоl лютном тетрагидрофуране (ТГФ) при 1520 С с выходом 80-90%. Это устойчивые кристаллические вещества, растворимые в спирте, хлороформе, не раство- 25 римые в воде.
Антикаталептическую активность и интенсивность каталепсии определяли по методу Морпурго. Каталепсия вызывалась введением крысам производных 30 фенотиазина — трифтазина (3 MI /ã в/б), мажептила (3 мг/кг в/бр) бутирофено" на — галоперидола (1 мг/кг в/бр).
Антикаталептическая активность сравнивалась с активностью применяемого в 5 медицинской практике 1-аминоадамантана (амантадина). Установлено, что заявляемые соединения обладают способностью предупреждать развитие каталепсии, вызванной как производными фено-,1 тиазина, так и галоперидолом и почти не отличаются по токсичности от 1-аминодамантана (см. таблицу).
Предложенные соединения являются 45
100% стабильными радикалами. Спектры
ЭПР их в органических растворителях дают триплеты с расщеплением 15,616,2 эрстеда. Методом ЭПР эти соединения обнаруживаются в концентрации
10 -10 моль/л, что позволит рассчитать их распределение в органах и тканях и исследовать механизм действия этих препаратов.
Пример 1. 2,2,6,6-Тетраметил1-оксил-4-пиперидилацетамидо-1 -адамантан. К раствору 2,77 г 2,2,6,6тетраметил-1-оксил-4-пиперидилацетилсукцината в 60 мл. абс. ТГФ добавляют в один прием при перемешивании раствор 1 35 г — 1-аминоадамантана в
Э о
100 мл абс. ТРФ, перемешивают при 20 С в течение 6 ч и оставляют при комнатной температуре на двое суток. После упаривания растворителя в вакууме твердый остаток хроматографируют на окиси алюминия (элюент — хлороФорм), собирая окрашенную в розовый цвет фракцию.
Растворитель отгоняют и получают
2 5 г розового вещества с т.пл. 206о
208 С, выход 81,2%.
Найдено, %: С 72,32; Н 10,45;
N 8,29.
СИ НВИаОа.
Вычислено, %: С 72, 57; Н 10, 15;
N 8,32.
Мол. в. 347 (масс-спектрометрически). Мол. в. 347 (вычисленный).
Пример 2. 2,2,6,6-Тетраметил1"оксил-4-пиперидилацетамидо-2 -"адамантан.
К раствору 2.,8 r 2,2,6,6-тетраметил-1-оксил-4-пиперидилацетилсукцината в 60 мл абс. ТГФ при перемешивании добавляют в один прием 1,35 r
2-аминоадамантана в 20 мл абс. ТГФ о перемешивают два дня при 20 C отгоняют в вакууме растворитель, твердый остаток хроматографируют на колонке с окисью алюминия (элюент-этилацетат), растворитель отгоняют и получают
2Ф7 r.
Найдено, %: С 72,28; Н 10,23;
N 8,53.
СВ Н 650а02
Вычислено, %: С 72,57; Н 10,15;
N 8,32;
Мол. в. 347, m/е 347.
616954 б
Антикаталептическая активность свободно-радикальной формы 2,2,6,6-тетраметил-l-окснл-4-пнперндилацетнламидо-2 "адамантан его 1 -адамантильного аналога
Вещество
Пред17превдение развития каталепсии, вызванной у крыс
EA з >>> /" E мг/кг
Пп,о мг/кг в/бр (мыши) галоперидолом трнфтазином м>скептилом метеразином
ЕЦ мг/кг
E/(sa
24,8 (22,46-27,20)
7,2 (4,08-10 44) (46,45-52,23) (240,30-294,30) (9 ° 36 13 > 98) (21 ° 5 7 26 > 33) П р и м е ч а н и е. Цифры обозначают ЭД и доверительные интервалы при Р0,05.
Составитель
Техред M.дидык Редактор Л.Письман
Корректор С>Шекмар
Заказ 3440 Тираж 237 Подписное
ВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР
113035, Иосква, Ж-35, Раушская наб>з д. 4/5
Производственно-издательский комбинат "Патент", r.Óæãîðîä, ул. Гагарина,101
Соединение — 1 (ло примеру 1)
Соединение — 2 (по примеру 2)
Иидантан (1-аминоадамантан) 49,4 (47, 15-50, 85)
46>5 (44,02-37,35)
49,8
19,8 (17,58-22,06)
39,6 (37,35-41,91)
11 ° 6
37,4 (35, 05-39, 75)
37,1 (34,71-39,49)
24>1
187 ° 0 (180, 15-194, 10)
178, 0 (1 72; 48-183,69)
270,0
