Способ получения производных 2-тиацефемов
Изобретение касается гетероциклических соединений, в частности 2- тиацефемов (ТЦФ) формулы H-iC- chrv-CH-CH-S-S 111 0 С- N-CK C-CH2-T где к С(0) R - ОН, которая может быть замещена триалкилсилилом, трихлорэтоксикарбонилом или алкансульфонилом; R - низший алкил, бензгидрид, трихлорэтил, ацетоксиметил; Y - Н, бром, которые могут быть использованы для синтеза антибиотиков пенемового ряда (ПН). Для выявления соединений указанного класса, которые могут быть применены в синтезе ПН, получены новые ТЦФ, Получение ТПФ ведут озонолизом соединения HjC - chr, - 6н - CH(SZ) - NX О, где X - (Н- ) С(0)ОН,/С-С(СНз)СН, Z - бензотиазолил-2-тио-, сукцинимидо группа или фенилсульфонил, в среде инертного органического растг орителя (CHjCl, ) при -70 с с последующей обработкой полученного продукта алкансульфонилгалогенидом (CH SOjCl) в среде сначала инертного органического растворителя (CHjCl) в присутствии органического основания LN(C.HJ, и при -40 С, а затем солью сероводородной кислоты (NaHS, (CjHj) ) в среде инертного органического растворителя (CHjCl, или диметилформамид) с проведением процесса при температуре от комнатной до -50°С и вьщелением ТЦФ, где Y - Н, или его обработкой Ы-бромсукциним идом при кипячении в среде инертного органического растворителя (СС1) в присутствии азобисизобутиронитрила и получением ТЦФ, где Y - Вг. СО со 4::ь О сл (Х CN
СОЮЗ СОВЕТСКИХ
СОЦИАЛИСТИЧЕСНИХ
РЕСПУБЛИК
„SU„„40591 g 4 С 07 D 513/04
g(r.;. ".:, - ". л
,3;,,13
ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
К ПАТЕНТУ
Библио л. .
ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР
ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТИЙ (21) 3792605/23-04 (62) 3679917/23-04 (22) 26.09.84 (23) 07.12 ° 83 (31) 8235058 (32) 08.12.82 (33) GB (46) 23.09.87. Бюл. и 35 (71) Фармиталия Карло Эрба С.п.А. (IT) (72) Марко Алпеджиани, Анжело Бедески, Маурицио Фоглио, Джованни Франчески и Этторе Перроне (IT) (53) 547.876.07(088.8) (56) Выложенная заявка ФРГ Ф 2619458, кл. С 07 Р 513/04, 1976. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ
2-ТИАЦЕФЕМОВ (57) Изобретение касается гетероциклических соединений, в частности 2тиацефемов (ТЦФ) формулы
i
0= C — Х вЂ” CK--С вЂ” CH -Y
2. где К = С(0)-OR; R — ОН, которая может быть замещена триалкилсилилом, трихлорэтоксикарбонилом или алкансульфонилом; R — низший алкил, бензгидрид, трихлорэтил, ацетоксиметил;
Y — - Н, бром, которые могут быть использованы для синтеза антибиотиков пенемового ряда (ПН). Для выявления соединений указанного класса, которые могут быть применены в синтезе ПН, получены новые ТЦФ. Получение ТЦФ ведут озонолизом соединения
Н С вЂ” CHR (S ) С=О, где Х вЂ” (Н- ) (С(О) ОВ /С-С(СН ) =СН, Z — бензотиазолил-2-тио-, сукцинимидо группа или фенилсульфонил, в среде инертного органического растворителя (СН С1 ) при -70 С с последующей обработкой полученного продукта алкансульфонилгалогенидом (СН SO Ñ1) в среде сначала инертного органического растворителя (СН С1 ) в присутствии органического основания Ъ(С Н ) 1 о и при -40 С, а затем солью сероводородной кислоты (NaHS, (С Н ) NH<5) в среде инертного органического растворителя (СН С1 или диметилформамид) с проведением процесса при темпера.туре от комнатной до -50 С и выделением ТЦФ, где Y — Н, или его обработ. кой N-бромсукцинимидом при кипячении в среде инертного органического раст- ворителя (СС1 ) в присутствии азоби4 сизобутиронитрила и получением ТЦФ, где Y — Br.
gi Я
ОН
35 со сн
40
l 134059
Изобретение относится к способу получения новых производных 2-тиацефемов, являющихся полупродуктами в синтезе новых антибиотиков пенемового .) ( ряда, обладающих более высокой антимикробной активностью по сравнению с известными антибиотиками пенемового ряда.
Целью изобретЕния является получе- Ið ние новых полупродуктов для синтеза новых пенемовых антибиотиков, обладающих повышенной антимикробной активностью.
Сокращение Me, BU, Ph, М$, pNB, 15
ТГФ, Е ОАС, ДМСО, MeCN означают соответственно метил, трет-бутил, фенил, метансульфонил, п-нитробензил, тетрагидрофуран, этилацетат, диметилсульфоксид и ацетонитрил, 20
ЯМР-спектры сняты или на приборе
Хитачи-Паркин Эльмер 60 МГц или Бруккер 90 МГц; расщепление на внутренние линии АВ-квартетов сделано для спектров, снятых на последнем приборе.25
Пример 1. 3(S) — (1(R)-Оксиэтил1-4(R)-бензтиазолилдитио-1-(1-метоксикарбонил-2-окси-1-проп-1-енил)азетидин-2-он
Сырой 3(S) — (1(R)-оксиэтил 1-4(R) бензтиазолилдитио-1-(1-метоксикарбонил-2-метил-1-проп-2-енил)-азетидин-2-он растворяют в 300 мл сухого дихлорметана и обрабатывают потоком 50
D озона при -70 С до тех пор, пока по данным ТСХ не прореагирует весь исходный материал. Раствор продувают азотом и затем прибавляют 10 г метабисульфита натрия при -30"С. Смеси дают нагреться до комнатной температуры при интенсивном перемешивании, затем фильтруют, Раствор промывают
4Ж-ным водным раствором бикарбоната натрия, сушат над сульфатом натрия и выпаривают. Остаток обрабатывают этиловым эфиром, отфильтровывают нерастворимый материал, раствор выпаривают, получают сырой целевой продукт, Аликвот очищают жидкос тной хроматографией на силикагеле (в качестве элюентов смесь этилацетат — гексан). о"(CDC1 ), млн.д.: 1,35 (ЗН, д, J =
7 Гц, СН . СН); 2,11 (ЗН, с, СНз);
2,75 (1Н, широкий синглет, ОН); 3,44 (1Н, дд, J = 2,0 и 5,0 Гц, СН.СН.СН); 3,79 (3Н, с, ОСН з,; 4,20 (1Н, м, СН .СН.СН); 5,29 (1Н, д, » = 2,0 Гц, СН.СН.S) и 7,25-7„95X (4Н, м, Ar).
По подобной методике получают;
3(S)-Г1(R) òðåò-бутилдиметилсилилоксиэтил)-4(R)-бензтиазолилдитио-1(1-метоксикарбонил-2-окси-1-проп-1— енил)-азетидин-2-он, исходя из сырого
3(S) — (1(R)-трет-бутилдиметилсилилоксиэтил) — 4(R)-бензтиазолилдитио-1-(1метоксикарбонил-2-метил-1-проп-2енил)-азетидин-2 †о; ,) „,(пленка): 3350, 1770 и
1660 см - ; с((CDC1 ), млн.д,: 0,05 и 0,07 (6Н, каждый с, SiMe ); 0,87 (9Н, с, Siтрет-бутил); 1,27 (ЗН, д, J = 6,15 Гц, СН .СН); 2,07 (ЗН, с, =С.СН ); 3,33
:71H дд, J = 2,2 и 4,2 Гц. СН.СН.СН);
3,74 (ЗН, с, OCHq); 4,26 (1Н, м, СН . .СН.СН)ю 5в36 (1Н,, дэ .» = 2 ° 2 Гць
СН.СН,S) 7,2-7,9 (4Н, м, Ar) и 12,37 (1Н, широкий синглет, ОН); (R)-(1 (R)-трет-бутилдиметилсилилоксиэтил)-4(R)-бензтиазолилдитио-1(1-метоксикарбонил-2-окси-1-проп-1енил)-азетидин-2-он, исходя из 3(R)(1(R)-трет-бутилметилсилилоксиэтил)4(R)-бензтиазолилдитио-1-(1-метоксикарбонил-2-метил-1-проп-2-енил)-азетидин-2-она;
4„„,(о (пленка): 3200, 17773, 1710, 1665 и 1620 см 1;
D"(CDC1)), млн.д.: 0,20 (6Н, с, Б Ме ); 0,94 (9Н, с, Si-третбутил);
1,52 (ЗН, д, J = 6 Гц, CH) .СН); 2,17 (ЗН, широкий синглет, =С.CH ); 3,63,7 (4Н, синглет+двойной дублет, ОСН и СН.CH,ÑÍ); 4,4 (1H, м, СН,СН.СН), 5,25 (1Н, д, СН.СН.S) и 7,3-7,9 (4Н, м, Ar);
3(S)- (1(К)-оксиэтил)-4(R)-бензтиазолилдитио-1 †(1-дифенилиетилкарбонил-2-окси-1-проп-1-енил)-азетидин-2он, исходя из сырого 3(S) — (1(R)-оксиэтил)- 4(R)-бензтиазолилдитио-1 †(1-ди1340 фенилметипоксикарбонил-2-метил-1— проп — 2-енил)-азетидин-2-она;
1„„„,(СНС1з пленка): 3400, 1770, 1830 и 1650 см
3(S) — (1(К)-третбутилдиметилсилилоксиэтил)-4(R)-бензтиазолилдитио-1— (1-дифенилметоксикарбонил-2-окси-1проп-1-енил)-ацетидин-2-он, исходя из сырого 3(S) (1(R) òðåòáóòèëäèìåòèë- 10 силилоксиэтил)-4(R) †бензтиазолилдитио-1-(1-дифенилметоксикарбонил- 2-Метил-1-проп-2-енил)-азетидин-2-он;
4„„„ (CHC1 пленка): 3400, 1775,.
1735, 1700 (плечо), 1655 и 1610 см ; 15
d (CDC1> пленка), млн.д.: 0,06 (6Н, с, SiNe2); 0,82 (9Н, с, трет-бутил);
1,26 (ЗН, д, J = 6 Гц, СН .CH); 2,08 (3H, с, =С.CHp); 3,33 (1Н, дд, J = — 2,5,5 Гц, СН,СН.СН); 4,18 (1Н, м, 20
CH),ÑÍ.СН); 5,22 (1Н, д, J = 2 Гц, СН.CH.); 6,86 (1Н, с, OCHPh<) и 7,27,9 (14Н, м, Ar);
3(S) — (1(R)-трихлорэтоксикарбонилоксиэтил) -4(R) áåíçòèàçîëèëäèòèî-1 в 25 (1-метоксикарбонил-2-окси-1-проп-1— енил)-азетидин-2-он; (CDC1 g), млн,д.: 1,50 (ÇH, д, J =
6 Гц, СН . СН); 2, 14 (ÇH, с, =С ° СН );
3,67 (1Н, дд,,Х = 2,2 и 5,5 Гц, Зо
СН.СН.СН); 3,82 (ЗН, с, ОСН ); 4,62 (2Н, АВк, J = 12 Гц, расщепление на тонкие линии 2 Гц, OCH)); 5,10-5,40 (2Н, м, СН .СН.СН и СН CH.S); 7,208,00 (4Н, м, Ar) и 12,40 (1Н, широкий синглет, ОН).
Пример 2. 3(S)-(1(R)-Оксиэтил)-4(R)-бензтиазолилдитио-1-(1-метоксикарбонил-2-метилсульфонилокси1-проп-1-енил)-азетидин-2-он
ОН
OH . " ось со,сн, Раствор 130 мг (О,З ммоль) 3(S)(I (R) -ок сиз тпл )-4 (R)-бензтиазолилдитио-1-(1-метоксикарбонил-2-окси-1— проп-1-енн.л)-азетидин-2-она в 8 мл безводного дпхлорметана последователь591 но обрабатывают при -40"С 0,043 мл (0,3 ммоль) триэтиламина и 0,024 мл (0,31 ммоль) метансульфонилхлорида.
Через 5 мин реакционную смесь закаливают 2Е-ным холодным водным раствором бикарбоната натрия. Удаление растворителя из органического слоя дает сырой целевой продукт (количественный выход), который используют на следующей стадии.
По той же экспериментальной методике получают 3(S) — (1(К) -трет-бутилдиметилсилилоксиэтил)-4(R)-бензтиазолилдитио-1-(1-метоксикарбонил-2-метилсульфонилокси-1-проп-1-енил)-азетидин-2-он, исходя из 3(S) — (1(К)-третбутилдиметилсилилоксиэтил-4(R)-бенэтиазолилдитио-1-(1-метоксикарбонил-2окси-1-проп-1-енил)-азетидин-2-она, аликвот этого продукта очищают жидкостной хроматографией (силикагель, смеси этилацетат — гексан в качестве элюентов), чтобы получить чистое целевое соединение в виде смеси 1:1 Еи 2-изомеров, 1„,, (пленка): 1885, 1730, 1363 и 1165 см .
d (CDC1)), млн.д.: 0,05 и О, 10 (каждый ÇH, с, SiMe ); 0,88 (8Н, с, Si-трет-бутил), 1,29 (ÇH, д, J =
6,5 Гц, СН .СН); 2,20 и 2,53 (ÇH, каждый с, =С.СН ); 3,18 и 3,29 (ЗН, каждый с, ВО СНд); 3,42 (1Н, м, СН.
СН.СН); 3,?1 и 3,78 (ÇH, каждый с, OCH)); 4,30 (1Н, м, CH).СН.СН); 5,59 и 5,64 (1Н, каждый д, J = 2 Гц, СН.СН,S); и 7,12-7,86 (4Н, м, Ar).
При использовании в качестве растворителя тетрагидрофурана вместо. дихлорметана образование нежелательного изомера Е почти полностью подавляется и таким образом собирают чистый
Z-изомер. (CDC1 ), млн.д.: 0,05 (6Н, с, 81Ие ); 0,88 (9Н, с, Si-трет-бутил);
1,29 (ÇH, д, J = 6,5 Гц, СН ОН); 2,53 (3H, с, =С.СН ); 3,29 (ЗН, с, О СН );
3,42 (1Н, дд, J = 2 и 5 Гц, СН.СН.СН);
3,71 (ÇH, с, ОСН ); 4,30 (1Н, м, СН .
СН.СН); 5,59 (1Н, д, J = 2 Гц, СН,СН,; и 7,12-7,95 (4Н, м, Ar).
По этой же методике (тетрагидрофуран в качестве растворителя на стадии мезилирования) получают:
3(R)- 1(К)-трет-бутилдиметилсилилоксиэтил )-4(R)-бензтиазолилдитио-1(1-метоксикарбонил-2-метилсульфонилокси-1-прон-1(Z) -åíèë)-азетидин-2-он, 5 1 исходя из 3 (R) — (1 (R) -трет" бутилдиметилоксиэтил)-4(R)-бензтиазолилдитио1-(1-метоксикарбонил-2-окси-1-проп1-енил)-азетидин-2-она;
4««(CHC11): пленка.
Пример 3. 3(S)-(1(R)-Метилсульфонилоксиэтил)-4(R) áåíçòèàэолилдитио-1-(1-метоксикарбонил-2метилсульфонилокси-1-проп-1-енил)азетидин-2-он
340591
6 дд, J = 2,5 и 5,5 Гц, СН.СН,СН); 5,05 (1Н, с, CH) СН.СН); 5,45 (1Н, д, J =
2,5 Гц, СН.СН.S); 6,95 (1Н, с, OCHPh ) и 7,10-i,95 (14Н, м, Ar) °
Пример 4. 3(S)- (l (R) òðåòбутилдиметилсилилоксиэтил1-4 (R) -бензтиазолилдитио-1-(1-метоксикарбонил2-трифторметилсульфонилокси-1-проп-1енил)-азетидин-2-он
0$111 Ц, ОИ вЂ” <39
Я
СО,СН, ОН
0 г
О$ОЛ З
Ь
Когда в реакции, описанной в примере 1, исходный материал обрабатывают избытком (2 мол. эквивалента) метансульфонилхлорида/триэтиламина, получают целевое соединение в виде пены с количественным выходом: оно представляет собой смесь Е -(ZOZ) и Z (80K) изомеров. ,!„„„, (пленка): 1780, 1730, 1360, 1170 см 1.
< (CDC1 ), млн,д,: 1,58 (ÇH, д, 3 =
6 Гц, СЙ1СН); 2,22 и 2,56 (ÇH, каждый с, С.СН> Е- и Z-изомеров); 3,00 (Зн, с, СЙ SO в оксиэтильной цепи);
3,20 (1Н, дд, J = 2,2 и 4,5 Гц, СН.
СН.СН); 3,28 (ЗН, с, СНБО на кротоновом ответвлении); 3,76 (ЗН, с, ОСН )
5, 1 1 (1Н, м, СН .СН.СН); 5, 52 (1Н, д, J 2,2 Гц, СН.СН.S) и 7,30-7,95 (4Н, м, Ar).
По той же методике, но используя в качестве растворителя ТГФ, получают
3(S)-t1(R)-метилсульфонилоксиэтил )4(К)-бензтиазолилдитио-1- (1-дифенилметоксикарбонил-2-метилсульфонилокси1-проп-1-(Е)-енил)-азетидин-2-он и следующие спектральные данные: (пленка): 1777, 1728, 1360 макс и 1170 см
d (CDCl ): млн,д.: 1,50 (ÇH, д., J 6 Гц, СН,СН); 2,52 (ÇH, с, С,СН ); 2,9 (ÇH, с, CH>SO> на оксиэтильной цепи); 3,23 (ÇH, с, СНз БО на кротоновом ответвлении); 3,62 (1Н, - -(Я
СО2Не
0Si Ne2Bu, -,ХЗ
OSO2 F3
СО2МЕ
0$Ме1Ви
"- - .Э
ОЯЬ S
55 со,си, Последовательно обрабатывают
300 мг сырого 3(S) (l(R) òðåò-бутилдиметилсилилоксизтил-!4(К)-бензтиазолилтидио-1-(1-метоксикарбонил-2-окси1-проп-1-енил)-азетидин-2-она в 5 мл
ТГФ при -40 С, 170 мкл триэтиламина
ЗО,и 180 мкл ангидрида трифторметансульфокислоты. Выделение и хроматография дают два отдельных геометрических изомера целевого продукта в виде пены:
35 Е-изомер — !„,» (СНС1 ): 1778, 1730, 1420, 1215 и 1135 см .
d(CDC1 ): млн.д.: 0,08 (6Н, с, SiMez); 0,86 (9Н, с, Si-трет-бутил);
1,26 (ÇH, д, J = 6 Гц, СН .СН); 2,05
40 (ÇH, с, =С.СИ ); 3,46 (1Н, дд, J
2,2 и 4 Гц, СН,СН.СН); 3,81 (ÇH, с„
ОСН ); 3 28 (1Н, м, СН3 ÑÍ CH); 5 76 (1Н, д, 1 2,2 Гц. СН.СН.S) и 7,257,97 (4Н, м, Ar).
45 Z-изомер — /(CDC1>), млн.д.: 2,45 (3H, с. =С.CHg); 3,40 (1Н, дд, 2 и 4 Гц, СЙ.СН,СН), 3,64 (ÇH, с, ОСН ); 4,30 (1Н, М, .СНк.СH.СН) и 5,65 (!Н, д, J = 2 Гц, СН.СН,S), Пример 5, Метил (7S, 6R) 7(l(R)-трет-бутилдиметилсилилоксиэтил)3-метил-2-тиацефем-4-карбоксилат
13405
ОЯМЕ2Ви
С02СН3
ОН
0502СН3
СО СН3
0Н со,сн, Раствор 0,5 мл триэтиламина в 10 мл дихлорметана насыщают при -50 С серо- !О водородом. После продувки азотом прибавляют 0,34 мл этого раствора к охлажденному до -50ОС раствору 75 мг (0,121 ммоль) 3(S)-(1(R) †тр-бутилдиметилсилилоксиэтил)-4(R)-бензтиазо- !5 лилдитио-1-(1-метоксикарбонил-2-метилсульфонилокси-1-проп-1"енил)-азетидин-2-она.
Смеси дают нагреться до комнатной температуры, а затем промывают водой, 20 сушат над сульфатом натрия и выпаривают. Отделение нового соединения от образовавшегося 2-меркаптобензтиазола и незначительного количества примесей достигается с помощью хроматографии .на силикагеле (этилацетат — гексан в качестве элюента), таким образом получают целевой продукт в виде белых кристаллов (19 мг, 20X), т.пл. 8587 С, 30
Л (EE0H) 223 (Е = 4773); 277 (6335) и 326 (2922) нм.
4« (СНС11, пленка): 1785 и 1730 см, d(CDC1 ), млн.д.: 0,08 (6Н, с, SiMe<) 0,88 (9Н, с, Si-трет-бутил);
1,25 (ЗН, д, J = 6 Гц, СН .СН); 2,22 (ЗН, с, CHg); 3,07 (1Н, дд, J = 2,2 и 3,5 Гц, CH.СН.СН); 3,8 (ЗН, с, ОМе);
4,35 (1Н, м, CH).CÍ,СН) и 4,62 (1Н, д, J = 2,2 Гц, СН.СН.S). 40
Найдено, 7: С 49,08; Н 6,96;
N 3,52; S 15,16.
С Н К04SiSg °
Вычислено,7.: С 49,32; Н 6,99;
N 3,60; S 16,46. 45
Когда вместо Н2Я и Ы 3 использу ют раствор NaHS (0,9 мол. эквивалента) в ДМФ, а распределение между водой и ацетилацетатом проводят в течение 1 мин при 0 С, выход чистого це- В0 левого продукта достигает 40-467.
При проведении процесса с геометрическим изомером Z исходного материала выход еще больше увеличивается (до 60-657). Напротив, Е-изомер дает только очень низкий выход целевого продукта.
По той же методике получают метил (7R, 6R)-7- (1(R)-трет-бутилдиметил91
8 силилоксиэтйл7-3-метил-2-тиацефем-4карбоксилат, исходя из 3(R)-C1(R)трет-бутилдиметилсилилоксиэтил/-4(R)бензтиазолилдитио-1-(1-метоксикарбонил-2-метилсульфонилокси-1-проп-1енил)-азетидин-2-она. )„„„,(пленка): 1785 и 1725 см " . с (СЭ СОСР ), млн,д.: 0,03 и 0,05 (каждый ЗН, с, SiMe ); 0,84 (ОН, с, Si-трет-бутил); 1,19 (ЗН, д, J
6,5 Гц, СН .СН); 2,08 (ЗН, с, СН );
3,72 (ЗН, с, ОСН ); 4,11 (1Н, 1Н, дд, J = 5,5 и 8,0 Гц, СН.СН.СН); 4,20 (1Н, м, СН .СН.СН) и 5,01 (1Н, д., J = 5,5 Гц, СН.СН.S).
Пример 6 ° Метил (7S, 6R)7-(1(R)-оксиэтил7-3-метил-3-тиацефем4-карбоксилат
Растворяют 145 мг (0,287 ммоль) сырого 3(S) †(R)-оксиэтил7-4(К)— бензтиазолилдитио-1-(1-метоксикарбонил-2-метилсульфонилокси-1-проп-1енил)-азетидин-2-она, полученного в примере 2, в 2 мл безводного диметилформамида и обрабатывают при 20 С свежеприготовленнным раствором 16 мг (0,0287 ммоль) NaHS в 1,6 мл того же растворителя. Смесь перемешивают
2 мин, а затем распределяют между этилацетатом и водой.
После нескольких промывок водой удаляют растворитель, получают остаток, который очищают хроматографией под давлением на силикагеле (в качестве элюентов этилацетат — циклогексан), получают чистый целевой продукт с выходом 45Х в виде белого порошка.
4„„„ (нуйол): 3400, 1770 и 1720 см с (CDC1 ), млн.д.: 1,37 (ЗН, д, J = 7 Гц, СН .СН); 2,22 (ЗН, с, СНз);
2,40 (1Н, широкий синглет, ОН); 3,12 (1Н, дд, J 2,0 и 4,5 Гц, СН.СН.СН);
3,86 (ЗН, с, ОС@; 4,35 (1Н, м, СНз.
134059
CH CH) и 4 65 (1Н, д, J 2 О Гц, СН.СН.S).
По подобной методике получают: дифенилметил (7S, 6R)-7-(1(R)-оксиэтил7-3-метил-2-тиацефем-4-карбоксилат, исходя из 3(Я)- (1(R)-оксиэтил7.
4(R)-бензтиаэолилдитио-1-(1-дифенилметоксикарбонил-2-метилсульфонилокси1-проп-1-енил)-ацетидин-2-она; 10
Л (ЕВОН): 281 (E = 5900) и 326 (3670) нм; „ (KBr): 3550-3250, 3080, 3060, 3020, 2960, 2920, 2840, 1775, 1720, 1660 и 1490 см, 15 с (CDC1)), млн.д.: 1,36 (ЗН, д., J - 6,5 Гц, СН .CH); 2,17 (ÇH, с, СН )
3,12 (1Н, дд, J = 2,0 и 5 Гц, СН.СН. .СН); 4,36 (1Н, м, CH).CÍ,СН); 4,76 (1Н, д, J = 2 Гц, СН.СН, S); 6,97 (1Н, 20 с, 0CH>Ph) и 7,30 10Н, м, Ar); дифенилметил (7S, 6S)-7- (1(R)— трет-бутилдиметилсилилоксиэтил)-3метил-2-тиацефем-4-карбоксилат, исходя иэ 3(S) -(1(К) -трет-бутилдиметил- 25 силоксиэтил)-4(R)-бензтиазолилдитио1-(1-дифенилметоксикарбонил-2-метилсульфонилокси-1-проп-1-енил)-азетидин2-она; с (CDC1 ) млн д,: О 06 (6Н, с, 30
SiMe<); 0,83 (9Н, с, Si-трет-бутил);
1,27 (ÇH, д, J = 6,5 Гц, CH),ÑH);
2,05 (ÇH, с, СН)); 3,08 (1H, дд, J =
3,0 и 5,0 Гц, СН,СН.СН); 4,32 (1Н, м, CH) СН СН); 4,60 (1H, д, J=Ç 0 Гц, СН.СН.S); 7,02 (1Н, с, ОСНРЬ ) и 7,30 (10Н, с, Ar) трет-бутил (7$, 6R)-7-t1(R) òðåòбутилдиметилсилилоксиэтил) -3-метил-2тиацефем-4-карбоксилат, исходя из 4р
3(Б)-(1(R) òðåò-бутилдиметилсилилоксиэтил)-4(R) — áåíçòèàýîëèëäèòèî-1-(1— трет-бутоксикарбонил-2-метилсульфонилокси-1-проп-1-енил)-азетидин-2она; 45
Л „„„„(СНС1 ): 278 (= 6300) и
327 (E = 2560) нм; „,,„, (СНС1 пленка): 1780 и 1720 см . а"(СПС1 ), млн.д.: О, 12 (6Н, с, БдМе ); 0,08 (9Н, с, Бз.-трет-бутил) у 5д
1,26 (ЗН, д, 3 = 6 Гц, СНЭ.СН); 1,52 (9Н, с, О-трет-бутил); 2,20 (ÇH, с, СН ); 3,02 (1Н, дд, J = 2,5 и 5 Гц, СН.СН,СН); 4,28 (1Н, м, СН,СН,СН);
4,53 (1H, д, J = 2,5 Гц, СН.СН.S); метил (7S, 6R)-7-(1(К)-метилсульфонилоксиэтил -3-метил-2-тиацефем-4карбоксилат, исходя из 3(S)- (1(К)-метилсульфонилоксиэтил -4(К)-бензтиазоOSiNe2au, 0 OSiNe
Ви, 0
sQ ь со,ме
С02МЕ
1730 и 1715 (пле м.: 1770 чо) см ", (CDC1 >), млн (каждый ЗЙ, с, S
Si-трет-бутил);
СН .СН); 1,49 (3 с, СОСН .СН СО);
ЗН, с, кеталь ОС
Л=25и5Гц);.д.: 0,04 и 0,09
iMe ); 0,90 (9Н, с, 1, 31 (ÇH, д, J=5 Гц, Н, с, СН ); 2,84 (4Н, 3, 21 и 3, 26 (каждый
Нз) > Зэ24 (1Нэ ддэ
3,73 (ÇH, с, сложно1 l0 лилдитио-1-(1-метоксикарбонил-2-метил-. сульфонилокси-1-проп-1-енил)-азетидин2-она; (пленка): 1787, 1760 (плечо), 1725 и 1250 см ;
d(CDC1 ), млн,д,: 1,54 (3Hs д, J = 5,5 Гц, СН .CH); 2,23 (ÇH, с, CH>);
2,2 (ÇH, с, CHg); 3,30 (1H, дд, J =
*2 и 7,5 Гц, СН.СН.CH); 3,84 (ÇH,с, 0CH ); 4,68 (1H» 3 = 2 Гц, СН.СН. ,S) 4,78 (2Н, с, OCH ) и 5,37 (1Н, м, СН .СН.СН); дифенилметил (7S, 6R) †7 в(R)-инитробензилоксикарбонилоксиэтил))-3метил-2-тиацефем-4-карбоксилат, исходя из 3(S)-(1(R)-п-нитробензилоксикарбонилоксиэтил)-4(R)-бензтиазолилдитио1-(1-дифенилметоксикарбонил-2-метилсульфонилокси-1-проп-1-енил)-азетидин2-она
1787, 1745, 1720 (плечо) см ; с"(СЭС1 ), млн.д.: 1,53 (ЗН, д, СН>-CH); 4,65 (1H, д, J = 2 Гц, CH, CH. .-) 5,15 (2Н, с, ОСН ); 5,28 (1Н,м, СН СН.CH);ð 6,97 (1Н, с, OCHPh ); 7,27 5 (12Н, m, Ar) и 8 17 (2Н, д, J =
9 Гц, Ar).
Пример 7. 3(S) — (1(R) †третбутилдиметилсилилоксиэтил-) 4(R)-сукцинимидотио-1-(1-метоксикарбонил-21-проп-1-енил)-азетидин-2-он, Получают целевое соединение озонолизом 3(S)- (1(R)-трет-бутилдиметилсилилоксиэтил)-4(R) — сукцинимидотио- 1(1-метоксикарбонил-2-метил-1-проп-2енил)-азетидин-2-она в дихлорметане в соответствии с методикой, описанной в примере 1, и используют для дальнейших реакций, Образец охарактеризован как его диметилкеталь (МеОН/су-хой НС1): ояйе Ви 0
1340591 эфирная ОСН ); и 4,20 (1Н, м, СН .СН. .СН); 4 43 (1H, с, N, СН СО) и 4 94 (1Н, д, J = 2,5 Гц).
Пример 8, Метил (7S, 6R) 7(1(R)-трет-бутилдиметилсилилоксиэтилj3-метил-2-тиацефем-4-карбоксилат
031 Ме2Ви
12
0$ Ие2Ве
s-зорь
Л со>
S-N - о со,сн, 15
Пример 9. 3(S)- t1(R)-третБутилдиметилсилилоксиэтил)-4(R)-фенилсульфонилтио-1-(1-метоксикарбонил .
2-метилсульфонилокси-1-проп-1(Z)енил -азетидин-2-он.
Н
1 со сн
Озонируют 0,8 г 3(Я) — (1(R)-третэтилдиметилсилилоксиэтил -4(R) ñóêцинимидотио-1-(1-метоксикарбонил-1проп-2-енил)-азетидин-2-она в дихлорметане при -70 С до тех пор, пока по данным ТСХ не пройдет полная конверсия. Избыток озона отдувают азотом и прибавляют 1 мл диметилсульфида, После выдержки в течение 1 ч при комнатной температуре отгоняют в вакууме летучий материал и остаток вводят в реакцию с эквимолекулярными количествами триэтиламина и мезилхлорида (дихлорметан, от -20 до 0 С) до тех пор, пока не будет подтверждена полная кон-З0 версия енола в мезилаты данными ТСХ.
Смесь концентрируют в вакууме и распределяют между этилацетатом и холодным водным раствором бикарбоната натрия. Органический слой выпаривают, чтобы получить сырую смесь Е- и Z-, мезилатов, которую без очистки обрабатывают NaHS в ДМФ в соответствии с процедурой, описанной в примере 6.
Очистка полученного в результате про- 40 дукта хроматографией на силикагеле дает целевое соединение, идентичное материалу, полученному в примере 5.
Подобным образом получают дифенилметил (7$, 6R)-7- 1(R)-трет-бутилди- 45 метилсилилоксиэтил|-3-метил-2-тиацефем-4-карбоксилат, исходя из 3(S)—
t1(R)-трет-бутилдиметилсилилоксиэтил).
4(R)-фталимидотио-1-(1-дифенилметоксикарбонил-2-метил-1-проп-2-енил) — 50 азетидин-2-она, этот продукт имеет такие же спектральные свойства, как материал, описанный в примере 6.
ОЯМе2ве
S— - ЗОДЕР Ь
0$02СН3 г
СО2СН, Озонируют 1 г 3(8)-(1(R)-трет-6утилдиметилсилилоксиэтил)-4(R) ôåíèëсульфонилтио-1-(метоксикарбонил-2метил-1-проп-2-енил)-азетидин-2-она в сухом дихлорметане при -70 С. После о продувки азотом прибавляют 3 5 мл диметилсульфида и перемешивают 3 ч при комнатной температуре. После удаления любых летучих материалов в вакууме остаток распределяют между этилацетатом и водой. После выпаривания растворителя остается промежуточный
3(S) $1(R) трет-бутилдиметилсилилок сиэтил)-4(R)-фенилсульфонилтио-1-(1метоксикарбонил-2-окси-1-проп-1-енил)азетидин-2-он).
3450, 1778, 1658 и 1620 см .
4CDC1 ), млн.д,: 0,08 (6Н, с, SiMe>); 0,90 (9Н, с, Si-трет-бутил);
1,13 (ЗН, д, J = 6 Гц, СН1СН); 1,90 (3Н, с, =С.СН,); 3 12 (1Н, дд, J =
2,5 и 4 Гц, СН.СН.СН); 3,73 (ЗН,с, ОМе); 4,2 (1H, м, СН .СН,СН); 5,52 (1H, д, J = 2,5 Гц, СН.СН.S); 7,48,0 (5H, м, Ar) и 13 (1Н, с, ОН).
Этот материал мезилируют 272 мл триэтиламина и 151 мкл мезилхлорида в 10 мл сухого ТГФ в соответствии с примером 3 и получают таким образом
550 мг целевого соединения в виде пены после хроматографии на силикагеле;
ИК-спектр (пленка): 1780, 1730, 1640, 1370 и 1145 см ; (CDC1 ), млн.д.: 0,05 (6Н, с, SiMe ); 0,80 (9Н, с, Si-трет-бутил);
0,97 (ЗН, д, J = 6 Гц, СН .СН); 2,50
СН.СН.СН); 3,76 (ЗН, с, ОСН ); 4, 13 (1Н, м, СН .СН.СН); 5,7 (Н,д,J=2,8 Гц, СН.СН.S) и 7,8-8,0 (5Н, м, Аг).
Пример 10. Метил (7$, 6R)-7=
-f1(R)-трет-бутилдиметилсилилокси1340591 э тил )-3-бромметил-2-тиацефем-4-к ар боксилат
05i Ме 2,Ви.
0Si Ме Ви
Б .Bp 02 НЗ
СЩ-И о
HSC -xcH Y
О соотг, Кипятят с обратным холодильником в течение 6 ч 0,52 г метил (7S, 6R)—
7- j1(R)-трет-бутилдиметилсилилоксиэтил)-3-метил-2-тиацефем-4-карбокси- ls лата, 0,95 мл окиси пропилена и 0,52 r
N-бромсукцинимида . и 0,05 г азобисC. изобутиронитрила в 40 мл четыреххлористого углерода.
Реакционную смесь охлаждают до 2р комнатной температуры и фильтруют, Фильтрат выпаривают в вакууме, остаток очищают на колонке с силикагелем, элюируя смесями этилацетат"- гексан, получают целевой продукт в виде жел- 2б товатого масла (807) . макс 282 и 336 нм. (СНС1-, пленка): 1785, 1730 см " . сР(СЭС1 ), млн.д., 0,10 (6Н, с, 30
SiMe ); 0,89 (9Н, с, Si-трет-бутил);
1,28 (ЗН, д, СН..СН.OSi) 3,23 (1Н, дд, J = 2,0 и 3,5 Гц, СН,СН.СН); 3,87 (3Н, с, ОСН ); 4,65 (2Н, центр Abg, резрешение на тонкие линии при 4 Гц
J = 11,5 Гц, СН Вг); 4,30 (1Н, м, ° ..
СН .СН.СН); 4,76 (1Н, д, 3 = 2,0 Гц, СН.СН,S).
Найдено, 7.: С 41,1; Z 5,64; N 3,01;
S 13,55; Br 17 20. 40
С Н BrN7 04 Sr S2
Вычислено, 7.: С 41,02; Н 5,59;
N 2,99; S 13,69; Вг 17,06.
По той же методике получают: трет-бутил (7S, 6R) 7- j1(R) òðeòбутилдиметилсилилоксиэтил -3-бромметил-2-тиацефем-4-карбоксилат; „ак (СНС1 ): 283 и 332 нм;
M м„„(пленка): 1787 и 1720 см ; (CDC1g), млн.д,: 0,9 (6Н, с, SiMe<); 0,9 (9Н, с, Si-трет-бутил);
1,28 (ЗН, д, СН ° СН); 1,55 (9Н, с, О-трет-бутил); 3, 18 (1Н, дд, J = 2,5 и 4,5 Гц, СН.СН.СН); 4,35 (ЗН, м, CH Br H CH3 ° СН.СН) и 4,7 1 (1Н
J = 2,5 Гц, СН.СН. S)," и-нитробензил (7S, 6R) -7 — f(R) -инитробензилоксикарбонилоксиэтил)-3бромметил-2-тиацефем-4-карбоксплат; а (СРС1з ), млн. p.,: 1, 45 (ЗН, д, Нз.СН); 3,43 (1Н, дд, 1 = 22,5 и
6 Гц, CH.CH.CH); 4„45 (2, АВк, — 12 Гц, СН7Вг); 4,80 (1Н, д, J=2 5 Гц
СН.СН.S); 5,2 и 5,5 (5H, м, оба
ОСН Аг и СН,СН.СН); 7,47 и 7,60 (каждый 2Н, д, J = Ar) и 8,20 (4Н, д, J = 8„5 Гц, Ar); дифенилметил (78, 6R) 7- t(R) èнитробензилоксикарбо илоксиэтил)-3бромметил-2-тиацефем-4-карбоксилат; с (СВС1 ): млн.д,: 1,45 (ЗН, д, СН .ÑÍ); 3 32 (1Н, дд, J = 3 и 6 Гц, СН СН СН); 4 18 (1Н, АВк, J = 11 Гц, СН Вг); 4,70 (1Н, д, J = 3 Гц, СН. .СН,S); 5,20 (2Н, с, ОСНОВА); 5,30 (1Н, м, СН,СН.СН) и 6,97 (1Н, с, ОСНРЬ ); 7,10-7,40 (10Н, широкии синглет, Аг); 7,45 и 8,15 (каждый 2Н, д, J=9Гц,Ar); дифениламетил (7S, 6R) — 7- (1 (R)— трет-бутилдиметилсилилоксиэтил) -3бромметил-2-тиацефем-4-карбоксилат;
1„, „(пленка): 1790 и 1730 см "; (СРС1 ), млн.д.: 0,05 (6Н, с, SiMe ); 0,8 (9Н, с, Si — трет-бутил);
1,22 (3Н, д, 3 = 6,5 Гц, CH).CH);
3,10 (1Н, дд, J = 2,7 и 4,5 Гц, СН.
° СН.СН); 4,05 (2Н, с, СН Вг); 4,2 (1H, м, СНз.СН.СН); 4,63 (1H, д, J =
2 7 Гц, СН СН S) 6 92 (1Н, с, OCHPh ) и 7,05-7,40 (10H, м, Ar);
В макс (СНС1 3): 283 (E = 7867) и
336 (Е = 3533) нм.
Формула и з о бр е т е н ия
Способ получения производных 2тиацефемов фОрмулы где RÄ вЂ” свободная или защищенная триалкилсилилом, трихлорэтоксикарбснилом или алкансульфонилом оксигруппа;
К вЂ” группа, замещающая карбоксигруппу, выбранная из низшего алкила, бензгидрида, трихлорэтила и ацетоксиметила;
Y — атом водорода или брома, отличающийся тем, что соединение формулы
1340591
l6 нии до -40 С, образующееся соединение формулы н соотг 4
О COOQ
В
ОН где R„, R > и Z имеют укаэанные значения, обрабатывают алкансульфонилгалогенидом, предпочтитеЛьно метансульфонилхлоридом, в среде инертного органического растворителя в присутствии органического основания при охлаждеСоставитель 3. Латыпова
Редактор О.Николайчук Техред М.Ходанич
Корректор A. Тяско
Заказ 4356/59 Тираж 371
ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий
113035, Москва, Ж-35, Раушская наб,, д. 4/5
Подписное
Производственно-полиграфическое предприятие, г. Ужгород, ул. Проектная, 4
I где R, и R, имеют укаэанные значения
Z — бенэтиаэолил-2-тио, сукцинимидо или фенилсульфонил, подвергают озонолизу в среде инертного органического растворителя при охо лаждении до -70 С, образующееся сое динение формулы где R, R и Е имеют указанные значения;
L — алкансульфонилоксигруппа, предпочтительно метансульфонилок15 сигруппа, обрабатывают солью сероводородной кислоты с органическим или неорганическим основанием в среде инертного органического растворителя при темпе2р ратуре от комнатной до -50 С и выделяют целевой продукт, где Y — атом водорода, или его подвергают бромированию N-бромсукцинимидом при кипячении в среде инертного органического
25. растворителя в присутствии аэобисиэобутиронитрила с последующим выделением целевого продукта, где Y — атом брома.
