Способ получения производных 1,3,4-тиадиазоло /3,2- а/пиримидин-5-она или их фармацевтически приемлемых солей (его варианты)
Изобретение касается производных полициклических азотсодержащих гетероциклических систем, в частности 1,3,4-тиадиазоло (3,2-а) пирими- ДИН-5-ИОНОВ (ТП) формулы N-N-C( RrC t II /СН -СНКг , где R,-Н; С,-С4-алкил, неили замещенный С -С4-алкокси группой; фенил, неили замещенный С -С -алкилом или аминогруппой; бензилтиогруппа; ридил, или их фармацевтически приемлемых солей, которые обладают биологической активностью и могут найти применение в медицине„ Для выявления лучшей активности среди соединений указанного класса были получены новые ТП или их соли Их синтез ведут: а) из соответствующего 2-R,-5-oKCo- -5Н- fl,3,4-тиодиазоло (3,2-а)пиримидин-7-ш1 -метил-трифенилфосфоний-хлорида при взаимодействии последнего с пиридинкарбоксальдегидом; или б) из 2 R,-5-oKco-5K-1,3,4-тиадиазоло
СОЮЗ СОВЕТСКИХ
СОЦИАЛИСТИЧЕСНИХ
РЕСПУБЛИК
ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ т»
eQ и /
ЙМ
К IlATEHTY н — н -с(о1 — сн ((cH - снк, 5-С-N C
ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР
ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТИЙ (21) 3550643/23-04 (22) 02.02,83 (31) 8203238 (32) 04.02.82 (33) GS (46) 30,06.87. Бюл. У 24 (71) Фармиталия Карло Эрба С.П.А, (ХТ) (72) Джанфедерико Дориа, Карло Пассаротти и Ада Буттинони (?Т) (53) 547.853.3.07(088.8) (56) Sholkopf U. von. Neuere praparative Methoden der organischen
chemic. II. В. СагЪопу1-Olefinirung
mit Triphenyl phosphin methylenen.
Wittig — Reaction. Angew. Chemic.
1959, 71, Р 8, S. 260. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ
1,3,4-ТИАДИАЗОЛО (3,2-а) ПИРИИИДИН-5-ОНА ИЛИ ИХ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИ ПРИЕМЛЕМЫХ СОЛЕЙ (ЕГО ВАРИАНТЫ) (57) .Изобретение касается производных полициклических азотсодержащих гетероциклических систем, в частности 1,3,4-тиадиазоло (3,2-а) пиримидин-5-ионов (ТП) формулы
„Я0„„1 21377 АЗ (511 4 С 07 D 513/04//A. 61 К 31/505 где К, -Н; С,-С,,-алкил, не- или замещенный С, -С4-алкокси группой; фенил, не- или замещенный С, -С -алкилом или аминогруппой; бензилтиогруппа; Е -пиридил, или их фармацевтически приемлемых солей, которые обладают биологической активностью и могут найти применение в медицине. Для выявления лучшей активности среди соединений указанного класса были получены новые ТП или их соли. Их синтез ведут: а) из соответствующего 2-R -5-оксо-5H- f1 3,4-тиодиазоло (3,2-а)пиримидин-7-ил)-метил-трифенилфосфоний-хло рида при взаимодействии последнего с пиридинкарбоксальдегидом; или б) из 2 R, — 5-оксо-5Н-1,3,4-тиадиазоло (3,2-а) пиримидин-7-формила с соединением R -СН -P (арил) Y, гДе R имеет указанные выше .значения; Y кислотный анион, в инертном органическом растворителе в присутствии щелочного конденсирующего агента. В случае необходимости, целевой продукт выделяют в свободном виде или в виде фармацевтическн приемлемой соли. Испытания ТП показали, что они малотоксичны и обладают более высокой противоязвенной активностью, чем известный 2,3-дигидро-7-(3-пиридил)-тиазоло (3,2-а)пиримидин-5-он. 2 с.п. ф-лы.
13213
Изобретение относится к способу получения производных 1,3,4-тиадиазоло(3,2-а)пиримидин-5-она или их фармацевтически приемлемых солей, позволяющему получить биологически активные соединения, которые могут найти применение в медицине.
Цель изобретения — получение новых производных 1,3,4-тиадиазоло (3,2-а) пиримидин-5-она, характери- 10 зующихся малой токсичностью и более высокой противоязвенной активностью.
Пример 1. 2-Амино-1,3,4-тиадиаэол (5 г) подвергают взаимодействию с 12,3 г этил-4-хлорацетата в
25 г полифосфорной кислоты при перео, мешивании при 100 С в течение 2 ч.
После охлаждения, разбавления ледяной водой и нейтрализации 357.-ным
Na0H полученный осадок фильтруют и промывают водой до нейтрали, получая
7-хлорметил-5 Н.-1,3,4-тиадиазоло(3, 2-а)пиримидин-5-он, т.пл. 194-196 С (9 r) который подвергают взаимодействию с трифенилфосфином (12,6 г) в ацетонитриле при перемешивании при температуре кипения с обратным холодильником в течение 30 ч. После охлаждения осадок фильтруют и промывают этилацетатом, получают (5-оксо-5Н-1,3,4-тиадиазоло(3,?-а)пиримидин-7-ил)метилтрифенилфосфонийхлорид, т.пл, 230-240 С с разложением (20,5 г), который суспендируют в диметилсуль- 35 фоксиде (60 мл) и обрабатывают, прикапывая тербутилат калия .(4,9 г)„ растворенный в диметилсульфоксиде о (40 мл) при 20 С. Раствор полученного таким образом илида подвергают 40 взаимодействию с 5,5 г бензальдегида при комнатной температуре в течение
30 мин. После разбавления ледяной водой осадок отфильтровывают и промывают водой.,После кристаллизации из сме- 45 си CH Cl -ацетон получают 4,4 r
7-транс-(2-фенилэтенил)-5Н-1„3,4-ткадиазоло(3,2-.а)-пиримидин-5-она, т.пл. 217-219 С„
ЯМР (СПС1 ), Вид. . 6,39 (1Н, С-6-протон); 6,90 (д, 1Н, Р -этенильный протон); 7,30-7,67 (м, 5Н, фенильные протоны), 7,80 (д, 1Н,о -этенильные протоны), 8,73 (с, 1Н С-2-протоны), JH H = 16 Гц. Аналогичным способом при йспользовании пиридинальдегида вместо бензальдегида получен 7-транс— (2-(3-пиридил)-этенил)-5Н-1,3,4-ти77 2 адиазоло(3,2-a)-пиримидин-5-он, т.пл.
О
245-253 С (с разложением).
Пример 2. 2-Амино-5-метилтио-1,3,4-тиадиазол (9,4 г) подвергают взаимодействию с этил-4-хлорацетатом (15,8 r) в полифосфорной кислоте (50 r) при перемешивании при
100 С в течение 1 ч.
После охлаждения, разбавления ледяной водой и нейтрализации 35Х-ным
Na0H осадок фильтруют и промывают водой до нейтральной реакции до получения 7-хлорметил-2-метилтио-5Н-1,3,4-тиадиаэоло(3 2-а)пиримидин-5-она, т.пл. 168-169 С (12,4 r), который
1 подвергают взаимодействию с трифенилфосфорином (14,4 г) в ацетонитриле (250 мл) при перемешивании при температуре кипения с обратным холодильником в течение 24 ч. После охлаждения осадок фильтруют и промывают изопропиловым эфиром до получения (2-метилтио-5-оксо-5Н-1,3 4-тиадиазоло(3,2а)пиримидин-7-ил)-метил-трифенилфосфонийхлорида (24 г), который суспендируют в диметилсульфоксиде (100 мл) и обрабатывают, прикапывая тербутилат калия (5 r) растворенный в дио метилсульфоксиде (80 мл) при -20 С.
Раствор илида, полученный таким образом, подвергают взаимодействию с бензальдегидом (4,65 г) при комнатной температуре в течение 60 мин. После разбавления ледяной водой осадок экстрагируют этилацетатом и органический раствор выпаривают в вакууме досуха. После очистки на колонке с
Si0 смесью СНС1, — гексан и кристаллизации из смеси СН Сl — метанол получают 3,8 г 2-метилтио-7-транс-(2-фенглэтенил)-5Н-1,3,4-тиадиазоло(3, 2-а)-пиримидин-5-она, т.пл. 180
182 С.
ЯМР (СЭС1. ), Р м.д.: ((3 -этенильный протон), 7,2-7,7 (м, 5Н фенильные протоны), 7,70 (д, 1Н, ж -этенильный протон), JH
Аналогичным образом при использовании пиридилальдегида получены
2-бензилтио-7-транс-j2-(3-пиридил)-этенил) -5H-1,3,4-тиадиазоло-(3,2-а)— пиримидин-5-он, т.пл. 179-181 С и
2-метилтио-7-транс- (2-(3-пиридил)—
-этенил)-5Н-1,3,4-тиадиазоло(3,2-а)пиримидин-5-он, т.пл. 179-181 С.
Пример 3. (5-Оксо-2-фенил-5Н-i 3,4-тиадиазоло(3,2-а)пиримидин-7-ил)-метилтрифосфонийхлорид, получен3 13213 ный в примере 5 (6„3 г), суспендируют в 20 мл диметилсульфоксида и обрабатывают, прикапывая тербутилат калия (1,6 г), растворенный в 40 мл димеа тилсульфоксида при 25 С. Полученный таким образом раствор илида подвергают взаимодействию с 1,5 r 3-пиридинкарбоксальдегида при комнатной температуре в течение 10 мин.После разбавления ледяной водой, содержа- t0 щей NaH POq, осадок отфильтровывают и промывают водой; после кристаллизации из метанола получают 2 г 2-фенил-7-транс-(2-(3-пиридил) этенил —
-5Н-1,3,4-тиадиазоло(3,2-a)пирими- 15 дин-5-она, т.пл. 279-282 С.
ЯМР-спектр (CDCL,-СГ C00D), d м.д.: 7,02 (с, 1Н, С-б-протон), 7,48 (д, 1Н, (3-этенильный протон), 7,66 20 (м, ЗН) и 7,95 (м, 2Н, фенильные протоны), 7,9-8,2 (м, ЗН, -этенильный
I протон, 1-4- и С-5-пиридильные протоны), 8,33 (шд, 1Н, С-6-пиридильный протон), 9,10 (1Н, С-2-пиридильный 25 протон).
Аналогичным способом получают следующие соединения:
2-(4-метилфенил)-7-транс-(2-(3-пи-30 ридил)-этенил)-5Н-1,3,4-тиадиазоло(3, 2- а)пиримидин-5-он, т.пл. 244-246 С;
2-(4-метоксифенил)-7-транс- (2-(3-пиридил)-этенил) -5H-1,3,4-тиазоло(3, 2-а)пиримидин-5-он, т.пл. 258-261 С;
2-(4-хлорфенил)-7-транс-(2-(3-пиридил)этенил) -5H-1,3,4-тиадиазоло(3, 2-а)пиримидин-5-он, т.пл. 273-274 С;
2-(4-фторфенил)-7-транс-(2-(3-пиридил)-этенил)-5Н-1,3,4-тиадиазоло(3,40
2-а)пиримидин-5-он, т.пл. 272-273 С;
2-(4-нитрофенил)-7-транс-(2-(3-пиридил)-этенил1-5Н-1,3,4-тиадиазоло(3, 2-а)-пиримидин-5-он, т.пл. 175-178 С;
2-(4-оксифенил)-7-транс- (2-(3-пи- 45 ридил)-этенил)-5Н-1,3,4-тиадиазоло(3, 2-а)пиримидин-5-он;
2-(3-оксифенил)-7-транс- (2-(3-пиридил)-этенил)-5Н-1,3,4-тиадиазоло(3, 2-а)пиримидин-. 5-он;
2-(2-тиенил)-7-транс- (2-(3-пиридил)-этенил)-5Н-1,3,4-тиадиазоло(3, 2-а)пиримидин-5-он, т.пл. 308-310 С;
2-фенил-7-транс- j2-(4-пиридил)—
-этенил)-5Н-1,3,4-тиадиазоло(3,2-а) пиримидин-5-он, т.пл.. 245-246 С;
2-фенил-7-транс-(2-(6-метил-6-пиридил)-этенил) -5Н-1,3,4-тиадиазоло(3, 2-а)пиримидин-5-он, т,пл. 250-251 С;
77 4
2-(4-аминофенил)-7-транс-(2-(3-пиридил)-этенил -5H-1,3,4-тиадиазоло(3, 2-а)пиримидин-5-он, т.пл. 322-325 С;
2-(4-ацетиламинофенил)-7-транс-(2-(З-пиридил)-этенил -5Н-1,3,4-тиадиазоло(3,2-а)пиримидин-5-он, Пример 4. По примеру 1 исходя из замещенного 7-хлор-метил-5Н-1, 3,4-тиадиазоло(3,2-а)пиримидин-5-она получен 2-метил-7-транс-(2-(3-гиридил)-этенил)-5Н-1,3,4-тиадиазоло(3, 2-а)пиримидин-5-он, т.пл. 261-264 С.
Пример 5. 7-Хлорметил-5Н 1 3, 4-тиадиазоло(3,2-а)пиримидин-5-он (10 г), полученный по примеру 1, подвергают взаимодействию с сульфурил- . хлоридом (7,5 г) в дихлорэтане о (150 мл) при перемешивании при 60 С в течение 2 ч. После охлаждения осадок отфильтровывают и затем суспендируют в воде (500 мл) и нейтрализуют, обрабатывая 35/-ным NaOH. После фильтрования и промыва водой получают
7,5 г б-хлор-7-хлорметил-5Н-1,3,4-тиадиазоло(3,2-а)пиримидин-5-она, т.пл.
193-195 С, который подвергают взаимодействию с трифенилфосфином (9,1 r) в ацетонитриле (125 мл) при перемешивании при температуре кипения с обратным холодильником в течение 20 ч. После охлаждения осадок фильтруют и промывают этилацетатом, получают б-хлор-5-оксо-5Н-1,3,4-тиадиазоло(3, 2-а)пиримидин-7-ил1-метилтрифенилфос" фонийхлорид (16 r), который суспендируют в 60 мл диметилсульфоксида и обрабатывают, прикалывая тербутилат ка- лия (8,6 г), растворенный в 30 мл дно метилсульфоксида при 20 С. Полученный таким образом раствор илида подвергают взаимодействию с 6 г бензальдегида при 80 С в течение 8 ч. После охлаждения раствор разбавляют ледяной водой и осадок DTAHJIbTpoBblBaloT и промывают водой. После кристаллизации из смеси хлороформ — этанол получают
3,4 г 6-хлор-7-транс-(2-фенилэтенил)-5H-1,3,4-тиадиазоло(3,2-а)пиримидин-5-она, т.пл. 265-270 С (с разложением).
SIMP-спектр (СГ ССОР)), 3 м.д.: 7,45 (м, ЗН, С-3 С-4- и С-5-фенильные протоны),7,53 (д, 1H, P-этенильные протоны), 7,66 (дд, 2Н, С-2- и С-бфенильные протоны), 8,05 (д, 1H, < —.этенильные протоны), 9,02 (с, 1Н, С-2-протоны) JH,Í = 16 Гц.
Э (Аналогичным образом, используя пиридилальдегид, получают 6-хлор-75 13213
-транс(2-(3-пиридил)-этенил1-5Н-1,3, 4-тиадиазоло-(3,2-а)пиримидин-5-он, т.пл. 225-230 С (с разложением).
Пример б. 7-Хлорметил-5Н-1,3, 4-тиадиазоло(3,2-а)пиримидин-5-он (10 г), полученный по примеру 1, растворяют в диметилформамиде (40 мл) и подвергают взаимодействию с безводным ацетатом калия (10 r) при перемешивании при комнатной температуре в течение 20 ч. После разбавления ледяной.водой осадок фильтруют и промывают водой, получают 9,7 r 7-ацетокси-5H-1,3,4-тиадиазоло(3,2-a)-пиримидин-5-она, который гидролизуют, обра- 15 батывая 377-ным НС1 (50 мл) в диоксане (100 мл) при перемешивании при комнатной температуре в течение 2 ч, Реакционную смесь разбавляют ацетоном и осадок фильтруют, а затем об- 20 рабатывают водным ИаНРО . После фильтрования и промывки водой до нейтральной реакции получают 6,2 г 7-окси-метил-5Н-1,3,4-тиадиазоло(3,2-а) пиримидин-5-она, который подвергают взаимодействию с дициклогексилкарбодиимидом (14,4 г) в 90 мл бензола и 25 мл диметилсульфоксида в присутствии 1 мл трифторуксусной кислоты и
1,71 мл пиридина при перемешивании 30 при комнатной температуре в течение
20 ч. После обработки бигидратом щавелевой кислоты (8,1 г) при комнатной температуре осадок дициклогексилмочевины отфильтровывают и органичес- 35 кий раствор выпаривают в вакууме досуха. Остаток очищают на колонке с
Si0, используя в качестве элюента смесь хлороформ — этилацетат 95:5, 2,5 r полученного таким образом 40
7-формил-5Н-1,3,4-ткадиазоло(3,2-а) пиримидин-5-она подвергают взаимодействию с илидом, полученным при обработке трифенилфосфонийбензилхлорида (2,94 г) 507.-ным NaOH (0,43 г) в 45
40 мл диметилсульфоксида при комнатной температуре в течение 22 ч, После разбавления ледяной водой осадок фильтруют и промывают водой," после кристаллизации из смеси СН С1-- этанол получают 2,1 r 7-транс-(2-фенилэтенил)-5Н-1,3,4-тиадиазоло(3,2-а)пиримидин-5-она, т.пл, 216-218 С, Аналогично получают следующие сое- динения:
2-фенил-7-транс- (2-(3-пиридил)—
-этенил) -5Н-1,3,4-тиадиазоло-(3,2-а) пиримидин-5-он, т.пл. 279-282 С;
77 б
2-(4-фторфенил)-7-транс-(2-(3-пи: ридил)-этенил1 -5H-1,3,4-тиадиазоло(3, 2-а)пиримидин-5-он, т.пл. 272-273 С;
7-транс- (2-(3-пиридил)-этенил -5H-i.„3,4-тиадиазоло(3,2-а)пиримидин-5-он, т.пл.245-253 С с разложением;
2-бензилтио-7-транс- (2-(3-пиридил)-этенил) -5Н-1,3,4-тиадиазоло(3, 2-а)пиримидин-5-он, т,пл, 179-181 С;
2-(4-метилфенил)-7-транс-(2-(3-пиридил)-этенил -5H-1 3 4-тиадиаэоло(3, 2-а)пиримидин-5-он, т.пл, 244-246 С;
2-(4-метоксифенил)-7-транс-(2-(3-пиридил)-этенил)-5Н-1,3,4-тиадиазоло(3,2-а)пиримидин-5-он, т.пл. 258261 С;
2-(4-хлорфенил) -7-транс-(2-(3-пиридил) -этенилj-5Н-1,3,4-тиадиазоло(3, 2-а)пиримидин-5-он, т.пл. 273-274 С;
2-(4-нитрофенил)-7-транс-(2-(3-пиридил)-этенил -5H-1,3,4-тиадиазоло(3, 2-а)пиримидин-5-он, т.пл. 175-178 С;
2-(4-гидроксифенил)-7-транс-(2-(3-пиридил)-этенил)-5Н-1,3,4-тиадиазоло(3,2-а)пиримидин-5-он;
2-(3-гидроксифенил)-7- транс-(2-(3-пиридил)-этенил)-5Н-1,3,4 -тиадиазоло(3,2-а)пиримидин-5-он;
2-(2-.тиенил)-7-транс-(2-(3-пиридил)-этенил1 -5Н-1,3,4-тиадиазоло(3, 2-а)пиримидин-5-он, т.пл. 308-310 С;
2-фенил-7-транс-(2-(б-.метил-2-пиридил)-этенил) -5H-1,3,4-тиадиазоло(3, 2-а)пиримидин-5-он, т.пл. 250-251 С;
2-(4-аминофенил)-7-транс-(2-(3-пиридил)-этенил1-5Н-I,3,4-тиадиазоло(3, 2-а)пиримидин-5-он, т.пл. 322-325 С;
2-(4-ацетиламинофенил)-7-транс-(2-(З-пиридил)-этенил)-5Н-1,3,4-тиадиазоло(3,2-а)пиримидин-5-он;
2-метил-7-транс-(2-(3-пиридил)-этенил)-5Н-1,3,4-тиадиазоло(3,2-а)пирио мидии-5-он, т. пл. 261-265 С; !
П.р и м е р 7. 2-Амино-5-фенил-1, 3,4-тиадиазол (10 г) подвергают взаимодействию с 18,6 г 2-хлорацетоацетата и 100 г полифосфорной кислоты о, при перемешивании при 100 С в течение
,2 ч. После охлаждения, разбавления ледяной водой и нейтрализации 357.— ным NaOH осадок отфильтровывают и промывают водой до нейтральной реакции; после кристаллизации из изопропилового спирта получают 16,9 г 6хлор-7-метил-7-фенил-5Н-1,3,4-тиадиазоло(3,2-а)пиримидин-5-она, который подвергают взаимодействию с N-бромсукцинимидом (10,9 r, добавляют пор13213 циями) в 200 мл бензола при температуре кипения с обратным холодильником в течение 32 ч. После охлаждения реакционную смесь разбавляют этилацетатом, обрабатывают водным NaHCOg, а затем водой; выделенный органический раствор выпаривают в вакууме досуха и остаток кристаллизуют из метанола до получения 7-бромметил-6-хлор-2-фенил-5Н-1,3,4-тиадиазоло(3,2-а) IO пиримидин-5-она (12,3 r), который подвергают взаимодействию с трифенилфосфином (8,6 г) в 700 мл ацетонитрила при температуре кипения с обратным холодильником в течение 4 ч. Пос- 15 ле охлаждения и выпаривания в вакууме растворителя остаток очищают этилацетатом до полу чения 17,6 г (6-хлор-5-оксо-2-фенил-5Н-1,3,4-тиадиазоло(3, 2-а)пиримидин-7-ил) -метилтрифенилфос-20 фонийбромида, который обрабатывают водным NaHCO> при перемешивании при комнатной температуре до получения осадка f6-хлор-5-оксо-2-фенил-5Н-1,3, 4-тиадиазоло(3,2-а)пиримидин-7-ил) — 25
-метилентрифенилфосфорана.
Это соединение отфильтровывают, промывают водой, сушат в вакууме при комнатной температуре, а затем суспендируют (15,1 r) в 600 мл дихлорэтана и подвергают взаимодействию с
3-пиридинкарбоксальдегидом (2,6 г) при температуре кипения. с обратным холодильником в течение 3 ч. После охлаждения органического раствора
его выпаривают в вакууме досуха; остаток очищают на колонке c SiO,, используя смесь хлороформ — метанол
98:2 в качестве элюента. После кристаллизации выделенного продукта из смеси СН Cl - этилацетат получают
5,4 г 6- хлор-2-фенил-7-транс- (2-(3-пиридил)-этенил) -5Н-1,3,4-тиадиазоло(3,2-а)пиримидин-5-она, т.пл. 297299 С.
SIMP-спектр (CDC1)-CF, C00D), 6 м.д.: 7,4-8,2 (м, ЭН, оС вЂ” и р -этенильные протоны, фенильные протоны, С-5-пиридильный протон), 8,80 (д, 2Н, С-4- и С-5-пиридильные протоны), 9,11 (mc, 1Н, С-2-пиридильный протон)„
Пример 8, 2-(4-Нитрофенил) -7-транс-(2-(3-пиридил)этенил| 5Н-1,3, 4-тиадиазоло(3,2-а)пиримидин-5-он, (5,7 г) подвергают взаимодействию с
SnCl ° 2Н О (33,7 г) в 377-ном HCl (25 мл) и уксусной кислотой (80 мл) о при перемешивании при 60 С в течение
77 8
4 ч. После охлаждения остаток отфильтровывают и промывают водой, а затем суспендируют при перемешивании в 2н ° NaOH, Полученный продукт фильтруют, промывают водой до нейтрализации, а затем после кристаллизации из смеси хлороформ — этанол получают
2,8 г 2-(4-аминофенил)-7-транс-(2-(3-пиридил)-этенил)-5Н-1,3,4-тиадиазоло(3,2-а)пиримидин-5-он; т.пл. 322
325 C.ЯМР-спектр (DMCO дб), 3 м д
6,16 (шс, 2Н, NH )»42 (с, 1Н, С-бпротон), 6,65 (шс, 2Н, С-3- и С-5-фенильные протоны), 7,32 (д, 1Н,с -этенильный протон), 7,43 (дд, 1Н, С-5пиридильный протон), 7,60 (шс, 2Н, С-2- и С-5-фенильные протоны), 7,72 (д, 1Н, р-этенильный протон), 8,11 (дд, 1Н, С вЂ” 4-пиридильный протон), 8,50 (дд, 1Н, С-б-пиридильный про- тон), 8,83 (д, 1Н, С-2-пиридильный протон), Пример 9. 2-(4-Аминофенил)-7-транс(-2(Э-пиридил)-этенил -5H-1,3, 4-тиадиазоло(3,2-а)пиримидин-5-он (1,9 г) подвергают взаимодействию с уксусным ангидридом (4 мл) и 4 мл пиридина в диметилформамиде (25 мл) о при 140 С в течение 13 ч. После разбавления ледяной водой получают осадок, который фильтруют и промывают водой. В результате кристаллизации из смеси диметилформамид — этанол получают 0,85 r 2- ((4-азитиламинофенил -7-транс-(2-(3-пиридил)-этенил)—
-5H-1,3,4-тиадиазоло(3,2-а)пиримидин-5-он, т.пл. 380-383 С.
Пример 10. 7-транс- 2-(4-оксифенил)-этенил -5H — 1,3,4-тиадиазоло(3, 2-а)пиримидин — 5-он (1 г) подвергают взаимодействию с уксусным ангидридом (2 мл) в пиридине (4 мл) при комнатной температуре в течение 20 ч. После разбавления ледяной водой получают осадок, который фильтруют и промывают водой; после кристаллизации из метанола получают 0,78 г 7-транс-(2-(4-ацетоксифенил-этенил)-5Н-1,3,4-тиадиазоло(3,2 — а)пиримидин-5-она, т. пл. 249-251 С.
Аналогичным образом получают 2-(3-ацетоксифенил1-7-транс- (2-(3-пиридил)-этенил -58-1,3,4-тиадназоло(3, 2-а)пиримидин-5-он и 2-Pi-(ацетоксифенил1-7-транс-(2-(3-пирнднл)-этенил)
-5H-1,3,4-тиадиазоло(3,2-а)пиримидин-5-он.
Проведены биологические испытания производных тиазоло-(3,2-а)пиримидина. 20
Противояэвенная активность полученных описываемым способом соединений подтверждается тем, что они являются активными в тесте ингибирования умеренных язв у крыс по способу Бонфилса.
Самцов крыс штампа Sprague-Dawley (100-12О г) не кормили в течение 24 ч, а затем для их иммобилизации использовали гибкую проволочную сетку с 30 квадратными мелкими ячейками. Спустя
4 ч после иммобилизации крыс умертвили, их желудки извлекли и пораженные участки исследовали с помощью dissecting микроскопа. Тестовые соединения вводили рег os (оральное) спустя час после иммобилизации. Приблизительное значение ЕД, для противоязвенной активности после орального введения 2-фенил-7-транс-(2-(3-пиридил)-этенил) -5H-1,3,4-тиадиазоло(3, 2-а)-пиримидин-5-она составляет
3 мг/кг.
Активность соединений при лечении 45 язвенной болезни, выраженная как отношение к активности известного соединения 2,3-дигидро-7-(3-пиридил) -тиазоло(3,2-а)-пиримидин-5-она, принятой за 1, составляет:
2-Фенил-7-транс- (2- (3-пиридил)-этенил)-5Н-1,3,4-тиадиазоло(3,2-а)пиримидин-5-он 13
2-(4-Метилфенил)-7-транс-(2†(З-пиридил)-этенил)-5Н-1,3, 4-тиадиазоло(3,2-а)пиримидин-5-он 5
2-Бензилтио-7-транс-(2-(3-пиридил)-этенил1-5Н-1,3 455
9 13213
Пример 1.1. 2-Фенил-7-транс— 2-(3-пиридил)-этенил -5H-1,3,4-тиадиазоло(3,2-а)пиримидин-5-он (2 г) растворяют в диоксане (200 мл) и обрабатывают стехиометрическим количеством газообразного НС1 при комнатной температуре. Осадок отфильтровывают и промывают диоксаном, в результате чего получают 1,9 г 2-фенил-7-транс-(2-(3-пиридил)-этенил) -5H-1,3, 10
4-тиадиазоло(3,2-а)пиримидин-5-оно
-гидрохлорид, т.пл. 260 С (с разложением).
Аналогичным образом получают гидрохлориды соединений, полученных в 15 примерах 1 — 10.
77 10
-тиадиаз оло (3, 2-а) пиримидин-5-он 7
2- (4-Амин офенил-) -7-тра н с-12-,(3-пиридил)-этенил)-5Н-i 3,4-тиадиазоло-(3,2-а)пиримидин-5-он 5
Таким образом, лучшую активность при лечении язвенной болезни показывают соединения, полученные по предлагаемому способу. Эти соединения обладают также антисекреторной активностью при лечении болезней желудкапосле введения в двенадцатиперстную кишку замедляют желудочную секрецию
ly крыс по методу Шайет с сотр. Антисекреторную активность при лечении желудочных болезней определяют по методу лигатуры пилориса у крыс. В каж дой группе было по 6 мужских особей крыс Sprague-Dawley (110-130 r). 3a
24 ч до проведения теста крыс перестали кормить, но оставили им воду для питья. В день операции пилорис был перевязан под легкой эфирной анестезией, Каждое соединение вводи" ли в виде инъекции в двенадцатиперстную кишку (i„d) во время лигатуры.
Через 4 ч после лигатуры крыс умертвили, собрали желудочный сок, центри" фугировали при 3500 об/мин в течение
10 мин и определили объем осадка.
Количество свободной соляной кислоты в желудочном соке определили тированием 0,01 н.едкого натра до рН 7,0 на рН-метре.
Одним из предпочтительных соединений, обладающих антисекреторной активностью при лечении болезней желудка, является 2-(4-метилфенил)-7-транс-(2-(3-пиридил)-zTeHmiJ -5H-1,3, 4-тиадиазоло(3,2-а)пиримидин-5-он, ЕД 50 мг/кг.
Соединения,полученные по предлагаемому способу, обладают также противовоспалительным действием, что подтверждается после перорального введения замедлением образования отека на задней лапе крыс в ответ на подподошвенную инъекцию каррагенина по методу Винтер с сотр., а также обратным пассивным феноменом Артюса, (КРАН) в лапе крысы, индуцированного взаимодействием антигена с антителом, в результате чего образуется выпадающий в осадок иммунный комплекс с последующей фиксацией комплемента и накоплением полиморфоядерных лейкоцитов в фокальной точке.
ll 13213
Активность соединений при лечении отека, вызванного введением каррагенина, выражена как отношение к активности известного соединения 2,3-дигидро-7-(3-пиридил) -тиазоло(3,2-а)пиримидин-5-она, принятой. за 1, и составляет:
7-Транс-(2-фенилэтил)-5Н-1,3,4-гиадиазоло(3,2-а)—
-пиримидин-5-он 3,5 10
7-Транс- (2-(4-фторфенил)-этил) -5H-1,3,4-тиадиазоло(3,2-а)пиримидин-5-он 6,5
Из приведенных данных видно, что соединения, полученные по предлагаемому способу, обладают лучшей противоспалительнбй активностью.
Эти соединения кроме того, обладают анальгетической активностью, которую оценивали, например, с помощью теста на фенилхинон у мьппей по способу Сигмунда. Соединения можно использовать для лечения воспалитель. ных процессов, таких.как ревматоидные артриты и остеоартрозы, в качестве анальгетиков.
Учитывая их высокий терапевтический показатель, соединения, полученные по предлагаемому способу, можно безопасно использовать в медицине.
Так, например, приблизительная острая токсичность (ЛД о) соединения
7-транс-(2-фенилэтенил)-5Н-1,3,4-тиадиазоло(3,2-a)пиримидин-5-она, 2-метил-7-транс-(2-фенилэтенил)-5Н-1 3 435
-тиадиазоло (3, 2-а) пиримидин-5-она, 7-транс- (2-(2,6-дихлорфенил)-этенил)
-5H-1,3,4-тиадиазоло(3,2-а)пиримидин-5-она 7-транс-l,2-(3-пиридил)1
-этенил -5Н-1,3,4-тиадиазоло-(3,2-а) пиримидин-5-она, 7-транс-(2-(4-фторфенил)-этенил) -5Н-1,3,4-тиадиазоло(3, 2-а)пиримидин-5-она, 2-фенил-7-транс(2-(3-пиридил)-этенил1-5Н-1 3 4-тиаэ з
45 диазоло(3,2-а) пиримидин-5-она и 2-(4-.
-метилфенил) -7-транс- (2- (3-пиридил)—
-этенил) -5H-1,3,4-тиадиазоло(3,2-а) пиримидин-5-она у мьппей, определенная простым введением повышающихся доз и
50 измеренная на седьмой день после обработки, выше 800 мг/кг (оральное введение), Таким образом, соединения, полученные по предлагаемому способу, малотоксичны, обладают более высокой противоязвенной активностью, чем 2, З-дигидро-7-(3-пиридил)-тиазоло(3, 2-а)-пиримидин-5-он.
77 12
Формула изобретения
1. Способ получения производных
1,3,4-тиадиазоло(3,2-а)пиримидин-5-она общей формулы I
Jl J:
S N СН=СН-R где R, — водород, С„-С -алкильная группа, незамещенная или замещенная С,-С -алкоксигруппой, фенил, незамещенный или замещенный С,-С -алкилом или аминогруппой, или бензилтиогруппа;
R — пиридил, или их фармацевтически приемлемых со" лей, отличающийся тем, что соединения общей формулы II
О
5 †(-)
ЗГ1-! е У
S N СНг Р(® где R имеет указанные значения;
Ц - арил; (-) кислотный анион, вводят во взаимодействие с пиридинкарбоксальдегидом в инертном органическом растворителе в присутствии щелочного конденсирующего агента и при необходимости превращают полученное соединение формулы I в его фармацевтически приемлемую соль, 2. Способ получения производных
1,3,4-тиадиазола(3,2-а)-пиримидин-5-она общей формулы I где R, — водород, С,-С -алкил,незамещенный или замещенный
С|-С -алкокси, фенил, незамещенный или замещенный
С -С -алкилом или амино! Ф группой, или бензилтиогруппа;
R — пиридил, или их фармацевтически приемлемых солей, отличающийся тем, что соединения общей формулы III
Составитель В,Волкова
Техред Л.Сердюкова Корректор К. Пожо .
Редактор И. Рыбченко
Заказ 2670/58
Тираж 371 Подписное
ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий
113035, Москва, Ж-35, Раушская наб,, д. 4/5
Производственно-полиграфическое предприятие, г. Ужгород, ул. Проектная, 4
13 1 321377 14 где R1 имеет указанные значения, гце К,, Q u Y — определены вьппе, (-1! вводят во взаимодействие с соединени- в инертном органическом растворителе ем формулы IV в присутствии щелочного коцденсирующего агента и в случае необходимости
С Р(Я) У (-3 превращают соединение формулы I в его фармацевтически приемлемую соль,
