Способ получения /4,5,6r,8r/метилового эфира 9-оксо-11 @ , 15 @ -дигидрокси-16-фенокси-17,18,19,20 тетранорпроста-4,5, 13 /е/-триеновой кислоты

 

Изобретение относится к нроиз- .водному нростагландинов, в частности к получению специфического стереоизомера метилового эфира 9-оксо-11а, 1 5с(,-дигидрокси-16-фенокси-17,18,19- 20-тетранорпроста-4,5,13 (Е)-триеновой кислоты (эк)-ингибитора кислотной секреции желудка, который может быть использован в медицине. Цель изобре- .тения - создание более активного стереоизомера простагландинового ряда. Синтез ЭУ. ведут этерификацией (4,5, 6R,8R)-9-OKco-l Ы, 15об-дигидрокси-16- фенокси-17,18,19,20-тетранорпроста- 4,5,13(Е)-триеновой кислоты диазометаном. Специфический стереоизомер ЭК ингибирует кислотную желудочнук секрецию при дозе, в 32 раза меньшей, чем известное идентичное соединение но в виде смеси 4 стереоизомеров. а IQ О) сн

СО1ОЗ СОВЕТСНИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСНИX

РЕСПУЬЛИН (59 4 С 07 С 177/00

H flATEHTV

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ НОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТНРЫТИЙ (21) 3955489/23-04 (62) 3828202/04 (22) 24.09.85 (23) 20.09.84 (31) 564386 (32) 22.12.83 (33) US (46) 30.09.87. Бюл. № 36 (71) Синтекс (Ю.С.А.) Инк. (US) (72) Гари Фрэнсис Купер (US), Дуглас Лесли Рен (Ge), Альберт Рейнольдс Ван Хорн, Тсунг Ти Ли (US) и Колин Чарльз Брид (Ce) (53) 547.514.71.071,088,8) (56) Патент США № 4178457, кл. С 07 С 177/00, 1979. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ (4,5,6R,8R) ИЕТИЛОВОГО ЭФИРА 9-ОКСО-11,15 -ДИГИДРОКСИ-16-ФЕНОКСИ-17,18,19,20-ТЕТРАНОРПРОСТА-4,5,13 (Е)-ТРИЕНОВОЙ КИСЛОТЫ

Я0„„1342411 А 3 (57) Изобретение относится к произ.водному простагландинов, в частности к получению специфического стереоизомера метилового эфира 9-оксо-11, 15К-дигидрокси-16-фенокси-17,18,1920-тетранорпроста-4,5,13(E)-триеновой кислоты (ЭК)-ингибитора кислотной секреции желудка, который может быть использован в медицине. Цель изобретения — создание более активного стереоизомера простагландинового ряда.

Синтез ЭК ведут этерификацией (4,5, 6R,8R)-9-оксо †1,15са-дигидрокси-lбфенокси-17,18,19,20-тетранорпроста4,5,13(Е)-триеновой кислоты диазометаном. Специфический стереоизомер ЭК ингибирует кислотную желудочнук секрецию при дозе, в 32 раза меньшей, чем известное идентичное соединение, но в виде смеси 4 стереоизомеров.

1342411

Изобретение относится к способу получения нового специфического стереоизомера 16-феноксизамещенного производного 4,5,13(Е) простатриеновой кислоты, именно (4,5,6R, 8R) метилового эфира 9-оксо-11Ы,15й-дигидрокси16-фенокси-17,!8,19,20-тетранорпроста-4,5,13(Е)-триеновой кислоты, являющегося ингибитором кислотной желудочной секреции.

1О

В испытании были использованы самцы крысы Sp»ague-Dawley (Hill»:op).

Животные имели кольцевой пластиковый воротничок, застегнутый вокруг их шеи для того; чтобы предотвратить от доступа к пище или фекалями и гарантировать пустой желудок в течение 48 ч голодания. Целевое соединение было применено орально с помощью желудочного зонда в течение утреннего экспеЦель изобретения — получение нового стереоизомера простагландинового ряда, обладающего улучшенной фармако- 15 логической активностью в сравнении с идентичным соединением B виде смеси стереоизомеров, Пример 1. Получение (4,5,6R, 8R) метилового 9-оксо-llg, 15 »-ди- 20 гидрокси-16-фенокси — 17 18,19,20-тетранорпроста-4,5,!3(Е)-триеновой кислоты.

Аликвоту 0,3 мг (4,5,6R, 8R) 9-оксо-11м,15 -дигидрокси-lб-фенокси-17, !

8,!9,20-тетранорпроста-4,5,13 (E)— триеновой кислоты растворяют в 10 мл безводного диэтилового эфира, к которому при комнатной температуре добавляют избыток диазометана. Реакцию 30 контролируют тонкослойной хроматографией и после завершения реакции эфир и избыток диазометана удаляют под вакуумом с получением целевого метилового сложного эфира, имеющего сле»3 дующие спектральные данные ЯМР .С

173,58; 33,08; 23,70; 90,37; 204,75;

ОМе 51,63; 88,77; 26,70; 53,43;

213,62; 45,94; 71,94; 54,13; 131,90; !

33,49; 70,86; 71,54; 158,39; 114,63; 40

129,62; 121,40.

Пример 2. Биологическая ак— тивность (4,5,6,8R) метилового эфира

9-оксо-11,15s-дигидрокси-lб-фенокси17,18,19,20-тетранорпроста-4,5,13 45 (Е)-триеновой кислоты (анализ вызванной гистамином кислотной желудочной секреции). римента за 30 мин до хирургического вмешательства. В течение этой процедуры животные были анестезированы эфиром и одну лигатуру поместили на двенадцатиперстную кишку, примыкающую к пилорусному сфинктеру, а другую поместили на пищевод после гортани.

Брюшная полость была закрыта скобками и одной дозой подкожно ввели дифосфат гистамина 40 мг/кг в течение

3-часового изучения стимулированной кислотной желудочной секреции, Через

3 ч крысы были умерщвлены, желудочный сок был выделен из желудка и его объем был измерен, Аликвоту сока титровали 0,02 н, гидроокисью натрия до рН 7,0 0,1 в конечной точке на рН вЂ мет. Кислотность желудочной секреции рассчитывали как миллиэквиваленты на 100 r живого веса. Обработанные группы статистически сравнивали с контрольной. В этом испытании (4,5,6К,8R) метиловый эфир-9-оксо11 »,,15О».-дигидроксй-lб-фенокси-17,18, 19,20-тетранорпроста-4,5,13 (Е)-триеновой кислоты, использованный при дозах 0,5-4 мкг/кг, как было найдено, имел экстраполированную Е0

6 мкг/кг.

Пример 3 ° Токсичность (4,5, 6R, 8R) метилового эфира 9-оксо-11ю»., 15М-дигидрокси-lб-фенокси-17,18,19, 20-тетранорпроста-4,5,13 (Е)-триеновой кислоты. (4,5,6Р, 8R) метиловый эфир 9-оксо-11Ы,15с -дигидрокси — 16-фенокси17,18,19,20-тетранорпроста-4,5,13 (Е)-триеновой кислоты вводили внутрибрюшинно самцам мьппи (Sim (lGR) FBR) при дозах 0,125-0,5 мг/кг. При этих дозах не была отмечена смертность испытуемых животных, Сравнительные данные по стабильности. (4,5,6R, 8R) Метиловый эфир 9-оксо-11М,,15 -дигидрокси-lб-фенокси-17, 18,19,20-тетранорпроста-4,5,13 (Е)триеновой кислоты (соединение I ) и известное соединение, а именно (»!1) метиловый эфир 9-оксо-11, 15 »;дигидрокси-lб-фенокси-17,18,19,20-тетранорпроста-4,5,13 (Е)-триеновой кислоты (соединение П ), хранили при

45 С в течение 4 недель. Оба образца защищали от воздействия света. По истечении 4 недель образцы исследовали с помощью ЕХВД с получением результатов, приведенных в табл.1. з 1342411

Таблица 1

Соеди" Соединение I нение II

Показатель

Исходное состояние, 7

100

100

Стабильность по истечении

4 недель (при

45 С), /, 96,2

73,5

20

Таблица2

Оставшееся количе- 25 ство, 7, при хранении при 40 С

Относительная влажность,

Соединение II 30 (после

33 сут) Соединение I (после 47 сут) 97,8 61,9

35

52,9

79,5

95,3

ВНИИПИ Заказ 4447/58 371 Подписное

Произв.-полигр. пр-тие, г.

Ужгород, ул. Проектная, 4

При хранении соединений 1 и II npu. относительной влажности 40 и 79,57. соответственно получили результаты, приведенные в табл.2.

Сравнительное испытание по биологической активности соединений 1 и П, В испытании были использованы

10 самцов крыс Sprague-Dawlеу (Нii1top). Животные имели кольцевой 45 пластиковый воротничок, застегнутый вокруг их шеи для того, чтобы предотвратить от доступа к пище или фекалиям, и гарантировать пустой желудок в течение 48 ч голодания. Испыту- 50 емое соединение было применено ораль.но с помощью желудочного зонда в течение утреннего эксперимента за

30 мин до хирургического вмешательства. В течение этой процедуры животные были анестезированы эфиром и одну лигатуру поместили на двенадцатиперстную кишку, примыкающую к пилорусному сфинктеру, а другую поместили на пищевод после гортани. Брюшная полость была закрыта скобками и одной дозой подкожно ввели дифосфат гистамина 40 мг/кг в течение 3-часового изучения стимулированной кислотной желудочной секреции. Через 3 ч крысы были умерщвлены, желудочный сок был выделен из желудка и его объем был измерен. Аликвоту сока титровали

0,02 н. гидроокисью натрия до рН 7,0+

О,1 в конечной точке на рН-метре. .ислотность желудочной секреции рассчитывали как миллиэквиваленты на

100 г живого веса. В этом испытании (4,5,6К, 8R) метиловый эфир 9-оксоlid -153-дигидрокси-16-фенокси-17,18, 19,20-тетранорпроста-4,5,13 (Е)-триеновой кислоты, использованный при дозах 0 5-4,0 мкг/кг, оказался эффективным ингибитором кислотной желудочной секреции при дозе 0 5 мкг/кг. (dl) метиловый эфир 9-оксо-llК.,15о - дигидрокси-lб-фенокси-17,18,19,20тетранорпроста-4,5,13 (Е)-триеновой кислоты, полученный согласно известного способа и использованный при цозах 4,0-16 мкг/кг, оказался эффективным ингибитором кислотной желудочной секреции при дозе 16 мкг/кг.

Таким образом, специфический стереоизомер, полученный согласно предлагаемому способу, ингибирует;. кислотную желудочную секрецию при дозе, в 32 раза меньшей, чем необходимая доза известного соединения, которое представляет собой смесь 4 стереоизомеров, находящихся в смеси в равных долях.

Формула изобретения

Способ получения (4,5,6R, 8R) метилового эфира 9-оксо-l io 15К-дигидрокси-lб-фенокси-17,18,19,20-тетранорпроста-4,5,13 (Е)-триеновой кислоты, отличающийся тем, что (4,5,6R, 8R) 9-оксо-l ld 15d-дигидрокси-lб-фенокси-17,18,19,20-тетранорпроста-4,5,13 (Е)-триеновую кислоту этерифицируют диазометаном.