Способ получения пиперазинсодержащих производных алкилтиола или алкилтиокарбамата или их солей

 

Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к получению новых пиперазинсодержащих производных алкилтиола или алкилтнокарбамата формулы I R,HQ-((CHiV- NCX(CHiV-SR где R - водород или группа формулы .- C(0)-NH-A, где А - ал кил , циклогексил, фенил, незамещенный или монозамещенный низшим алкилом, галоидом, ацетилом, или моноили тризамещенный метоксилом; R,- водород , галоид, метил; Y - метилен или этилен, k и m одинаковы или различны и означают О или I; п - целое число 2 или 3, причем Y - этилен, когда R, - галоид,; R - водород или группа формулы -C(0)-NH-A, где А - алкил C,-Cg, m k 0; п; 3; или их солей, обладающих иммунологической , антиаллергической и цротивовоспалительной активностью.. Получение их ведут из соединения формулы I, где -(CH)-SR означает Н, а R,, Y, k и m - указано вьпие, и соединения формулы Х-(СН2.)„-2, где X и Z различны и означают галоид, an- указано выше. К полученному соединению или его соли добавляют иомочевину при температуре кипения реакционной смеси с последугацими щелочным гидролизом и выделениел целевого продукта взаимодействием с соединением формулы , где А - указано вьппе. i W 00 сл ел N5 00 сн

А3

СОЮЗ СОВЕТСНИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСНИХ

РЕСПУЬЛИН аЮ (11>

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ НОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТНРЫТИЙ (21) 3745557/23-04 (22) 30. 05. 84 (31) 499188 (32) 31.05,83 (33) US (4 6) 23.11.87. Бюл. N 43 (71) Берингер Ингельгейм, Лтд (US) (72) Карл Харгрейв (US), Джон Девлин (CA) и Эдвард Барсумиан (LB) (53) 547.861.3,07(088, 8) (56) Патент США (Ф 4377578, кл. А 61 К 31/495, опублик. 1981.

0tto-Albrecht Neumuller, Rompps

Chemic-Ъexikon. VII изд,, с. 652, 1972. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПИПЕРАЗИНСО. ДЕР>1(АЩИХ ПРОИЗВОДНЫХ АЛКИЛТИОЛА ИЛИ

АЛКИЛТИОКАРБАИАТА ИЛИ ИХ СОЛЕЙ (57) Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к получению новых пиперазинсодержащих производных алкилтиола или алкилтиокарбамата формулы I (511 4 С 07 D 295/08 // А 61 К 31/495 где R — - водород или группа формулы — С(О)-NH-А, где А — алкил C,-C циклогексил, фенил, незамещенный или монозамещенный низшим алкилом, галоидом, ацетилом, или моно- или тризамещенный метоксилом; К,- водород, галоид, метил; У вЂ” метилен или этилен, k u m одинаковы или различ.ны и означают О или 1; n — целое число 2 или 3, причем Y - этилен, когда К(— галоид,, R — водород или группа формулы -С(О)-NH-А, где А— алкилС,-С, тп=k=0; и= 3; или их солей, обладающих иммунологической, антиаллергической и противовоспалительной активностью. Получение их ведут из соединения формулы I где -(СН )-SR означает Н, à R, Y

k u m — указано вьпле, и соединения формулы X-(CH ) -Z, где Х и Z различны и означают галоид, a n — указа. но выше, К полученному соединению или его соли добавляют тиомочевину при температуре кипения реакционной смеси с последующими щелочным гидролиэом и выделением целевого продукта взаимодействием с соединением фор-. мулы -N=C=O где А — указано вьппе.

1 1355128 2

Изобретение относится к способу производных алкилтиола или алкилтиополучения новых пиперазинсодержащих карбамата общей формулы — С вЂ” NH — А

II

10

20 где R — водород или группа формулы где А — С, -С -алкил, циклогексил, фенил, незамещенный или монозамещенный низшим алкилом, галоидом, ацетилом, или моно- или тризамещенный метоксилом;

R< — водород, галоид, метил;

Y - метилен или этилен;

1: и m одинаковы или различны, 0 или 1;

n - -целое число 2 или 3; причем Y — - этилен,, когда R — галоид; R — - водород или группа формулы -(.- gQ — Pi где А — С,-С6-алкил; m =

li

О

= k = О; n = 3, обладающих иммунологической, антиаллергической и противовоспалительной активностью, Цель изобретения — Получение новых производных пиперазина, обладающих улучшенными свойствами по сравнению с известными структурными аналогами подобного действия, Пример 1. Дигидрохлорид

3-(4 бензилпиперазин-1-ил)пропантиола.

А, 31,5 r 1-бром-3-хлорпропана добавляют к смеси 35 г 1-бензилпиперазина, 150 мл диметилсульфоксида и

25 r гидроокиси калия. Получаемую смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч. К полученному раствору добавляют. воду, продукт реакции зкстрагируют простым эфиром, сушат над сульфатом магния и соль осаждают путем добавления эфирной хлористоводородной кислоты, Получают 35,6 r (55 от теории) дигидрохлорида 1-бензил-4-(3-хлорпро.пил)пиперазина в виде белых кристаллов.

Б, К раствору 35 г дигидрохлорида 1-бензил-4-(3"хлорпропил)пиперазина и 20 r триэтиламина в 250 мл этанола добавляют 15 r тиомочевины и смесь нагревают с обратным холо25

55 дильником в течение 8 ч. После добавления раствора 10 r гидроокиси натрия в 50 мл воды получаемую смесь нагревают с обратным холодильником в течение 4 ч. Этанол удаляют в вакууме, к остатку добавляют воду и затем остаток экстрагируют хлористым метиленом, сушат над сульфатом натрия и соль осаждают путем добавления эфирной хлористоводородной кислоты, Получают 25,1 г (78 теории) дигидрохлорида 3-(4-бензилпиперазин-1-ил)пропантиола в виде белых кристаллов, с т. пл, 270 — 273 C (разложение).

Пример 2, Моногидрат дигидрохлорида N-фенил-S- (3-(4-бензилпиперазин-1-ил)-пропилj-тиокарбамата, 1,6 г фенилизоцианата добавляют к раствору 4,0 г дигидрохлорида 3-(4-бензилпиперазин-1-ил)пропантиола и 2,6 r триэтиламина в 50 мл хлористого метилена. Смесь нагревают с обратным холодильником в течение 4 ч, промывают водой и сушат над сульфатом натрия. Смесь осаждают путем добавления эфирной хлористоводородной кислоты. Получают 1,2 r (20 теории) моногидрата дигидрохлорида N-фенил-S- (3-(4-бензилпиперазин-1-ил)пропил)тиокарбамата в виде белых кристаллов, т. пл. 216 — 219 С, Пример 3. Дигидрохлорид 3— (4-(4-хлорбензил)пиперазин-1-ил) пропантиола, А. Повторяют пример 1А с той разницей, что используют 20,0 r 1-(4-хлорбензил)пиперазина, 100 мл диметилсульфоксида, 15,0 r гидроокиси калия и 15 0 r 1-бром-3-хлорпропана.

При этом получают 25,1 r (7 теории) дигидрохлорида 1-(4-хлорбензил)-4-(3-хлорпропил)пиперазина в виде белых кристаллов, Б. Повторяют пример 1Б с той разницей, что 6,0 r тиомочевины подвергают взаимодействию с 25,2 r дигидрохлорида 1-(4-хлорбензил)-4-(3-хлорпропил)пиперазина и 8,7 r триэтиламина в 200 мл этанола. Гидролиз проводят 5,0 г гидроокиси натрия в

50 мл воды, В результате переработки

3 13551 получают 16,6 r (75 теории) дигидро-хлорида 3- (4-(4-хлорбензил)пиперазин-1-ил|пропантиола в виде белых кристаллов, т. пл. 257 — 260 С, Пример. 4, Дигидрохлорид

N-метил-S- {3-(4-(4-хлорбензил)пиперазин-1-ил1пропил)тиокарбамата, Повторяют пример 2 с той разницей, что используют 0,.4 г метилизо— цианата, 2,0 r дигидрохлорида 3-(4. — (4-хлорбензил} пипер азин-! -ил) про- пантиола, 0,7 г триэтиламина и 50 мл хлористого метилена, При этом получают 0,75 r (32 теории) дигидрохло- ).5 рида N-метил-S-13-(4-(4-хлорбензил) пиперазин-1-ил) пропил) тиокарбамата в виде белых кристаллов, т, пл, 240—

243 С, Пример 5. Дигидрохлорид 20

N-изопропил-S-(3- (4-(4-хлорбензил) пиперазин-1-ил) пропил) тиокарбамата, Повторяют пример 2 с той разницей, что используют 0,5 г изопропилизоцианата, 2,0 r дигидрохлорида 3-(4-(4- 25

-хлорбензил) пиперазин-1-ил) пропантио- ла, 0,7 г триэтиламина и 50 мл хлоI ристого метилена. 11ри этом получают

0,7 r (28 теории) дигидрохлорида

N-иэопропил-S- (3- (4-(4-хлорбензил) 30 пиперазин-1-ил) пропил1 тиокарбамата в. виде белых кристаллов, т, пл, 247—

250 С, Пример 6, Дигидрохлорид

N-циклогексил-8- j3- (4- (4-хлорбензил)

35 пинеразин-1-ил1пропил)тиокарбамата, 28.Повторяют пример 2 с той разницей, что используют 1,5 г 4-хлорфенилизоцианата, 3,5 r дигидрохлорида 3- (4-(4-хлорбензил)пипераэин-1-нл)пропантиола, 1,2 г триэтиламина и 50 мп хлористого метилена. При этом получают 1,1 г (21 . теории) моногидрата дигидрохлорида N-(4-хлорфенил)-S- 13-(4-.(4- хлорбензил)пиперазин-I-ил)прппил1 тиаиарбамата а аиде беловатых кристаллов, т. пл. 243245 С.

Смесь 1,0 г циклогексилизоцианата; 2, 1 r 3- (4- (4-хлорбензил) пипераэин-1-ил)пропантиола и 10 мл хлорис- 4 того метилена перемешивают при комнатной температуре в течение ночи и затем концентрируют в вакууме. Остаток кристаллизуют при стоянии. После перекристаллизации из водного этано- 45 ла продукт растворяют в простом эфире и этанольный раствор сушат над сульфатом магния, Затем соль осаждают путем добавления эфирной хлористоводородной кислоты и два раза перекристаллизовывают .из водного этано. ла. Получают 1,2 г (30 теории) дигндрохлорида N-циклогексил-S-(3— (4-{4-хлорбензил)пиперазий-1-ил) пропил1тиокарбамата в виде белых о 55 кристаллов, т, пл. 165 — 170 С, 1

Пример 7, Дигидрохлорид

М-фенил-S-(3- (4- (4-хлорбензил) пиперазин-1-ил1пропил тиокарбамата.

Повторяют пример 2 с той разницей, что используют 4,3 г фенилизоцианата, 12,7 r дигидрохлорида 3-(4†(4-хлорбензил)пиперазин-1--ил)пропантиола, 7,3 г триэтиламина и 100 мл хлористого метилена. При этом получают 9,1 r (53% теории) дигидрохлорида N-фенил-S-13- (4-(4-хлорбензил) пиперазин-1-ил) пропил) тиокарбамата в виде белых кристаллов, т. пл. 230—

236 С.

Пример 8. Дигидрохлорид

N-(4-н-бутилфенил)-S 13 — (4-(4-хлорбензцл) пиперазин- I-èë) пропил) тиокарбамата, Повторяют пример 2 с той разницей, что используют 1,0 г 4-н-бутилфенилизоцианата, 2,0 r дигидрохлорида 3- (4-(4-хлорбензил)пиперазин-1-ил пропантиола, 0,7 г триэтиламина е и 50 мл хлористого метилена. При этом получают 0,85 г (28 теории) дигидрохлорида И-(4-н-бутилфенил)-S— 3- ("4-(4-хлорбензил)пиперазин-1-ил) пропил тиокарбамата в виде белых о кристаллов, т. пл, 243 — 246 С.

Пример 9. Дигидрохлорид

N-(4-фторфенил)-S — (3- (4-(4-хлорбензил) пипераэин-1-ил| пропил) тиокарбамата, Повторяют пример 2 с той разницей, что используют 0,8 г 4-фтофенилизоцианата, 2,2 r дигидрохлорида

3-(4-(4-хлорбензил)пиперазин-1-ил) пропантиола, 0,6 г триэтиламина и

25 мл хлористого метилена. При этом получают 1,41 r (47 теории) дигидрохлорида N-(4-фторфенил)-S-(3-(4-(4-хлорбензил)пиперазин-1-ил)пропил)тиокарбамата в виде белых кристаллов, т, пл, 250 — 252 С.

Пример 10. Моногидрат дигидрохлорида N-(4-хлорфенил)-S-(3— (4-(4-хлорбенэил)пиперазин-1--ил) пропил)тиокарбамата, 135

Пример 11. Дигидрохлорид

N-(3,4-дихлорфенил)-S-13-14-(4-хлорбензил) пиперазин-1-ил) пропил) тиокярбамата, Повторяют пример 2 с той разницей, что используют 1,6 r 3,4-дихлорфенилиэоцианата, 3,0 r дигидрохлорида 3-(4-(4-хлорбензил)пиперазин-1-ил) пропантиола, 0,9 г триэтилямина и 50 мл хлористого метилена, При этом получают 1,2 r (26 теории) дигидрохлорида М-(3,4-дихлорфенил)-S-(3- (4-(4-хлорбензил) пиперазин— I-mtj -прппип1 тиакарбамата н пида

0 белых кристаллов, т. пл, 227 — 230 С, Пример 12. Полуторагидрат дигидрохлорида И-(2-метоксифенил)-S— (3-(4-(4-хлорбензил)пиперазин- 1-ил1 пропил) тиокарбамата, Повторяют пример 2 с той.разницей, что используют 1,3 r 2-метоксифенилизоцианата, 3,0 г дигидрохлорида 3- (4-(4-хлорбензил)пиперазин-1-ил) пропантиола, 0,9 г триэтиламиня и 50 мл хлористого метилена, При этом получают 0,9 г (20 . теории) полуторагидрата дигидрохлорида N-(2-метоксифенил)-S-(3- (4-(4-хлорбенэил)пиперазин-1-ил пропил тиокарбамата в виде беловатых кристаллов о

У т. пл, 238 — 240 С.

Пример 13, Дигидрохлорид

N-(3-метоксифенил)-S-13-(4-(4-хлорбензил) пиперазин-1-и ) пропил) тиокарбамата, Повторяют пример 2 с той разницей, что используют 1,3 r 3-метоксифенилизоцианата, 3,0 г дигидрохлорида 3— (4- (4-хлорбензил) пиперазин-1-ил) пропантиола, 0,9 r триэтиламина и 50 мл хлористого метилена. При этом получают 1,35 г (32 теории) дигидрохло1 рида N-(3-метоксифенил)-S- f3- 4-(4-хлорбензил) пиперазин — 1 — ил1 пропил тиокарбамата в виде беловатых кристаллов, т. пл, 238 — 240 С, Пример 14, Моногидрат дигидрохлорида N-(4-метоксифенил)-Я†(3-f4-(4-хлорбензнл)пиперазин-1-ил) пролил)тиокарбамата.

Повторяют пример 2 с той разницей, что используют 0,9 г 4-метоксифенилизоцианата, 2,0 r дигидрохлорида 3-(4-(4-хлорбенэил)пиперазин-.l-ил) пропантиола, 0,7 г триэтиламина и 50 мл хлористого метилена, При этом получают 0,72 r (25 теории) моногидрата дигидрохлорида N-(4-ме5128 (3 токсифенил)-S- (3-(4-(4-хлорбензил) пиперазин-1-ил) пропил1тиокарбамята в ниде беловатых кристаллов, т, пл.

235 — 237 С.

П р и и е р 15, Моногидрат дигидрохлорида И-(4;ацетилфенил)-S-(3— (4-(4-хлорбензил)пиперазин-1-ил| пропил)тиокарбяматя, Повторяют пример 2 с той разницей, МТо используют 1,0 г 4-ацетилфенилиэоцианата, 2рО r дигидрохлоридя 3- (4-(4-хлорбензил-пиперазин-1-ил1пропантиола, О, 7 г триэтиламина и 50 мл хлористого метилена. При этом получают 0,83 r (29 теории) моногидрата 11игидрохлорида N-(4-ацетилфенил)-S-(3- (4-(4-хлорфенил)пипе, разин-1-ил)пропил тиокарбямята в ви2О де белых кристаллов, т, пл, 235—

237 С, Пример lбн Дигидрохлорид

N-(4-этоксикарбонилфенил)-S- 13-(4-(4-хлорбензил) пипераэин-1-ил про25 пил тиокярбамята, Повторяют пример 7 с той разницей, что используют 1,1 г 4-этоксикарбонилфенилизоцияната, 2,0 г дигидрохлоридя 3-14-(4-хлорбензил)пиЗО перязин-1-ил) пропантиола, 0,7 F триэтиламина и 50 мл хлористого метилена, При этом получают 0,85 г (28 теории) дигидрохлорида N (4-этокси«Г г карбонилфенил)-S- I3-,4- (4-хлорбензил)35 пиперазин-1-ил) пропил тиокарбамата в. виде -белых кристаллов, с т, пл.

231 — 233 С.

Пример 17. Дигидрохлорид

3-14-(4-метилбензил)пиперазин-1-ил) пропантиола, А, Смесь 14,0 г 1-(4-метилбензил) пиперазина, 8,0 r гидроокиси калия и 125 мл диметилсульфоксида перемешивают в течение 45 мин, Затем до45 бавляют 11 8 г 1-бром-3-хлорпропана

t и смесь перемешивают еще в течение

1 ч, Затем добавляют воду, продукт экстрагируют простым эфиром и полу: чаемый экстракт сушат над сульфатом

5О натрия и смешивают с эфирной хлорис" товодородной кислотой. Получают

23,3 r (94 теории) дигидрохлорида

1-(4-метилбензил)-4-(3-хлорпропил) пиперазина в виде белых, кристаллов, Б. Повторяют пример 1Б с той разницей, что используют 7,7 r тиомочевины, 23,0 r дигидрохлорида 1-(4-метилбензил)-4-(3-хлорпропил)пиперазина„ 6.5 г триэтиламина и 250 мл эта28

7 13551 иола и гидролиз проводят 6,0 г гидроокиси натрия в 40 мл воды, После переработки описанным выше образом получают 16 4 r (7% теории) дигицроо

5 хлорида 3- (4- (4-метилбензил) пиперазин-1-ил)пропантиола в виде белых о кристаллов, т, пл. 273 — 277 С (разложение).

Пример 18. Полуторагидрат дигидрохлорида N-фенил-S- (3- (4-(4метилбенэил)пиперазин-!-ил)пропил тиокарбамата, Повторяют пример 2 с той разницей, что используют 1,4 г фенилизоцианата, 4,0 г дигидрохлорида 2-(4-(4-метилбензил)пиперазин-1-ил)пропаптиола, 1,2 r триэтиламина и 50 мл хлористого метилена, При этом полу- . чают 1,1 г (20X теории) полуторагидрата дигидрохлорида N-фенил-S-(3— (4-(4-метилбенэил)пиперазин-1-ил) пропил тиокарбамата в виде белых кристаллов, т, пл, 255 — 258 С, Пример 19, Дигидрохлорид

3- (4-(4-хлорбензил)-2,5-диметилпиперазин-1-ил) пропантиола, А, 22,0 r 1-бром-3-хлорпропана добавляют к смеси 33,0 г 4-хлорбензил-2,5-диметилпиперазина, 25,0 r гидроокиси калия и 125 мл диметилсульфоксида, После перемешивания раствора при комнатной температуре в течение 3 ч добавляют воду, продукт экстрагируют простым эфиром, получаемый экстракт сушат над сульфатом магния и концентрируют. Получают 25,8 r (58% теории) 1-(4-хлорбензил)-2,5-диметил-4-(3-хлорпропил) пиперазина в виде масла. 40

Б, Повторяют пример 1Б с той разницей, что используют 12,7 г тиомочевины и 26,0 г 1-(4-хлорбензил)-2,5-диметил-4-(3-хлорпропил)пипера- зина в 250 мл этанола и гидролиз про- 45 водят 10,0 r гидроокиси натрия в

50 мл воды, После переработки опи.санным образом получают 26,5 г (83% теории) дигидрохлорида 3-14-(4-хлорбензил)-2,5-диметилпиперазин-1-ил) SO пропантиола в виде белых кристаллов, т, пл, 168 — 171 С, П р. и м е р 20, Дигидрохлорид

Ы-фенил-S-(3-(4-(4-хлорбензил)-2,5- . диметилпиперазин-1-ил) пропил) тиокарбамата.

Повторяют пример 2 с той разницей, что используют 1,2 г фенилизоцианата, 4,0 r дигидрохлорида 1-(4хлорбензил)-2,5-диметил-4-(3-хлорпропил)пиперазина, 2,0 r триэтиламина и 50 мл хлористого метилена, При этом получают 1,1 r (22% теории) дигидрохлорида N-фенил-S-(3-(4-(4хлорбензил)-2,5-диметилпиперазин-1-ил) пропил тиокарбамата в виде белых кристаллов, т. пл. 215 — 218 С.

Пример 21. Дигидрохлорид

3- (4-(1-фенилэтил)пиперазин-1-ил) пропантиола, А, Повторяют пример 17А с той разницей, что используют 16,5 г 1-(1-фенилэтил}пиперазина, 8„0 r гидроокиси калия, 125 мл диметилсульфоксида и

9,5 г 1-бром-3-хлорпропана, При этом получают 28,0 г (96% теории) дигидрохлорида 1-(1-фенилэтил)-4-(3-хлорпропил)пиперазина в виде белых кристаллов.

Б, Повторяют пример 1Б с той разницей, что используют 9,8 г тиомочевины, 29,0 r дигидрохлорида 1-(1-фенилэтил)-4-(3-хлорпропил)пиперазина, 8,,3 r триэтиламина и 250 мл этанола и гидролиз проводят 6,0 г гидроокиси натрия в 40 мл воды, При этом получают 14,5 г (51% теории) дигидрохлорида 3-(4-(1-фенилэтил)пиперазин-1-ил)пропантиола в виде белых кристаллов, т, пл. 252 — 255 С, Пример 22. Дигидрат дигидрохлорида N-фенил-S- (3- (4-(1-фенилэтил} -пиперазин-1-ил) пропил) тиокарбамата.

Повторяют пример 2 с той разницей, что используют 1,6 г фенилизоцианата, 4,5 r дигидрохлорида 3-(4(1-фенилэтил)гиперазин-1-ил)пропантиола, 1,3 г триэтиламина и 50 мл хлористого метилена. При этом полу" чают 2,1 г (38% теории) дигидрата дигидрохлорида И;фенил-Я- (3-(4-(1фенилэтил)пиперазин-1-ил) -пропил) тиокарбамата в виде белых кристаллов, т. пл. 227 — 229 С.

Пример 23. 3-(4-Фенилэтилпиперазин-1-ил}пропантиол в виде ди-, гидрохлорида.

А, Повторяют пример 1А с той разницей, что используют 29,4 г 1-фенилэтилпипераэина, 25,0 г гидроокиси калия, 100 мл диметилсульфоксида и

24,0 г i-бром-3-хлорпропана, При этом получают 32,6 r (64% теории)

1-фенилэтил-4-(3-хлорпропил)пиперазина в виде дигидрохлорида, представляющего собой беловатые кристаллы.

9 1355128

Б, Повторяют пример 1Б с той разницей, что используют 15,2 r тиомочевины, 32,6 r дигидрохлорида 1-фенил этил-4-(3-хлорпропил)пиперазина

20,0 r триэтиламина и 250 мл этанола и гидролиз проводят 10,0 r гидроокиси натрия в 40 мп воды. При этом получают 26,4 r (797 теории) дигидрохлорида 3-(4-фенилэтилпиперазин-1-ил)пропантиола в виде беловатых о кристаллов, т. пл. 269 — 272 С, Пример 24. Моногидрат дигидрохлорида М-фенил-S- 13-(4-фенилэтилпиперазин-1-ил)пропил)тиокарба- 15 мата, Повторяют пример 2 с той разницей, что используют 1,4 r фенилизоцианата, 4,0 г дигидрохлорида 3-(4фенилэтилпиперазин- l-ил)пропантиола, 2,4 r триэтиламина и 50 мл хлористого метилена, При этом получают !,9 r (35% теории) моногидрата дигидрохлорида N-фенил-S- (3-(4-фенилэтилпиперазин-1-ил)пропил)тиокарбамата в виде белых кристаллов, т. пл. 272275 С.

Пример 25. Дигидрохлорид

3- Р4-(4-хлорфенилэтил)пиперазин-1-ил1 пропантиола.

А, Повторяют пример 17А с той разницей, что используют 6,5 r 1-(4-хлорфенэтил)пиперазина, 6,0 r гидроокиси калия, 125 мл диметилсульфоксида и 4,6 r 1-бром-3-хлорпропана. При этом получают 6,4 г (597. теории) дигидрохлорида 1-(4хлорфенилэтил)-4-(3-хлорпропил)пиперазина в виде белых кристаллов, Б. Повторяют пример 1Б с той разницей, что используют 1,3 г тиомочевины, 6,4 r дигидрохлорида 1-(4-хлорфенилэтил)-4-(3-хлорпропил)пиперазина, 1,6 г триэтиламина и 150 мл эта,нола и гидролиз проводят 3,5 г гидроокиси натрия в 40 мл воды, При этом получают 5,6 г (897 теории) дигидрохлорида 3- (4-(4-хлорфенилэтилпиперазин-1-ил)пропантиола в виде белых кристаллов, т, пл, 279 — 281 С.

Пример 26, Моногидрат дигидрохлорида Н-фенил-S-(3-t4-(4-хлорфенилэтил)пиперазин-1-ил)пропил тиокарбамата, 10

Повторяют пример 2 с той разницей, что используют 1,6 r фенилизоцианата, 5,0 г дигидрохлорида 3-(4-(4-хлорфенилэтил)пиперазин-1-ил) пропантиола, 1,3 г триэтиламина и

50 мл хлористого метилена. При этом получают 3,0 r (447 теории) моногидрата дигидрохлорида N-фенил-S- (3-(4-(4-хлорфенилэтил)пиперазин-1-ил) пропил1тиокарбамата в виде белых кристаллов, т, пл. 237 — 239 С.

Пример 27. Дигидрохлорид

¹(4-н-бутилфенил)-S-(3- (4-(4-хлорфенилэтил)пиперазин-1-ил)пропил) тиокарбамата.

Повторяют пример 2 с той разницей, что используют 1,4 г 4-н-бутилфенилизоцианата, 3,0 г дигидрохлорида 3-(4-(4-хлорфенилэтил)пиперазин-1-ил) пропантиола, 0,8 r триэтиламина и 50 мл хлористого метилена, При этом получают 1,1 r (257 теории) дигидрохлорида М-(4-н-бутилфенил)-S20 -13- (4-(4-хлорфенилэтил)пиперазин-1-ил пропил)тиокарбамата в виде бео лых кристаллов, т. пл, 252 — 254 С.

Пример 28, Дигидрохлорид

N-(4-метоксифенил)-S- 13-(4-(4-хлор25 фенилэтил) пиперазин-1-ил) пропил) тиокарбамата, Повторяют пример 2 с той разницей, что используют 1,7 г 4-метоксифенилиэрцианата, 4,0 r дигидрохло30 рида 3- (4-(4-хлорфенилэтил)пипера- зин-l-ил1-пропантиола, 1,1 r триэтиламина и 50 мл хлористого метилена, При этом получают 1,4 r (25% теории) дигидрохлорида N-(4-метоксифе35 нил)-S-(3- (4-(4-хлорфенил)пиперазин- 1 èë) нропил тиокарбамата в виде бео лых кристаллов, т. пл. 236 — 238 С.

Пример 29. Дигидрохлорида

N-(3,4,5-триметоксифенил)-S- (3-(4-(4-хлорфенэтил)пиперазин 1--ил пропил)тиокарбамата.

Повторяют пример 2 с той разницей, что используют 2,5 г 3,4,5-триметоксифенилизоцианата, 4,4 г дигид-.

45 рохлорида 3-14-(4-хлорфенилэтилпиперазин- l-ил пропантиола, 1, 2 r триэтиламина и 50 мл хлористого метилена. При этом получают 1,6 r (23% теории) дигидрохлорида N-(3,4,5-триме50 токсифенил)-S- (3- (4- (4-хлорфенилэтил)пиперазин-1-ил)пропил тиокарбамата в виде белых кристаллов, т. пл.

239 — 241 С.

Пример 30, Дигидрохлорид

3- (4-(3-фенилпропил)пиперазин-l-uxj пропантиола, А, Повторяют пример 17А с той разницей, что используют 36,0 r (3фенилпропил)пиперазина, 25,0 г гид1355! 28

12 роокиси калия, 125 мл диметилсульфоксида и 28,0 r 1-бром-3-хлорпропана. При этом получают 46,0 г (73% теории) дигидрохлорида. 1- 3-фенилпропил)-4-(3-хлорпропил)пиперазина.

Б, Повторяют пример IБ с той разницей, что используют 19,0 r тиомочевины, 44,0 г дигидрохлорида 1-(3-фенилпропил)-4-(3-хлорпропил)пиперазина, 25 r триэтиламина и 250 мл этанола и гидролиз проводят 10,0 г гидроокиси натрия в 50 мл воды.

При этом получают 35,8 r (82 теории) дигидрохлорида 3- (4-(3-фенилпропил) пиперазин-1-ил3 пропантиола в виде белых кристаллов, т. пл, 237

239 С.

Пример 31, Ионогидрат дигидрохлорида N -фенил-S-(3-(4-(3 †фенилпропил)пиперазин-1-ил)пропил тиокарбамата, Повторяют пример 2 с той разницей, что используют 1,2 г фенилизоцианата, 4,0 г дигидрохлорида 3- >4(3-фенилпропил)пиперазин-1-ил) -пропантиола, 2,2 г триэтиламина и 50 мл хлористого метилена, При этом получают 2,1 г (4l теории) моногидрата дигидрохлорида N-фенил-$-(3-(4-(3-фенилпропил) пиперазин-1-ил)-пропил)тиокарбамата в виде белых кристаллов

) т. пл. 240 — 243 С.

Пример 32, Дигидрохлорид

3-(4-(3-(4-хлорфенил)пропил)пиперазин-l-ил)пропантиола.

А, Повторяют пример 17А с той разницей, что используют 27,0 г

3-(4-хлорфенил)пропилпиперазина, 22,0 r гидроокиси калия, 250 мл диметилсульфоксида и 17 7 r 1-бром-З-хлорпропана, При этом получают

22,9 г (54 теории) дигидрохлорида .

1- (3-(4-хлорфенил)-пропил)-4-(3хлорпропил)пиперазина.

Б, Повторяют пример 1Б с той раз" . ницей, что используют 7,6 г тиомочевины, 22,9 г дигидрохлорида 1-(3(4-хлорфенил)пропил)-4-(3-хлорфенил) пиперазина, 5,8 г триэтиламина и

250 мл зтанола и гидролиз проводят

10,0 r гидроокиси натрия в 50 мл воды, При этом получают 14,1 r (65 теории) дигидрохлорида 3-(4- (З-(4хлорфенил)пропил пиперазин -1-ил пропантиола в виде белых кристаллов, т ° пл. 238 — 242 С.

Пример 33. Дигидрохлорид

N-(4-н-бутилфенил)-S-13-f4-(3-(4-хлорфенил)пропил)пиперазин-I-ил) про. пил)тиокарбамата.

Повторяют пример 2 с той разницей, что используют 2,5 г 4-и-бутилфенилизоцианата, 5,0 r дигидрохлорида 3-(4- (3-(4-хлорфенил)пропил)пиперазин-l-ил)пропантиола, 1,4 г триэтиламина и 50 мл хлористого метиле1ð на. При этом получают 2,7 г (34 . теории) дигидрохлорида М-(4-н-бутилфенил)-S- (3- (4-(3-(4-хлорфенил)пропил) пиперазин-1-ил) пропил) тиокарбамата в виде белых кристаллов, т, пл. 270—

15 272 С.

Пример 34. Дигидрохлорид

3- (4-(4-фторфенил) пиперазин-1-ил) пропантиола °

А, Повторяют пример 1А с той разницей, что используют 32,8 г 1-(4фторбензил)пиперазина, 30,0 г гидроокиси калия, 100 мл диметилсульфоксида и 27,0 r I-бром-3-хлорпропана.

При этом получают 35,2 r (бl тео25 рии) дигидрохлорида 1-(4-фторбензил) †4 †(3-хлорпропил) пиперазина в виде белых кристаллов, Б, Повторяют пример IБ с той pasницей, что используют 15,2 г тиомоЗР чевины, 35,2 r дигидрохлорида 1-(4фторбензил)-4-(3-хлорпропил)пиперазина, 20,0 г триэтиламина и 200 мл этанола и гидролиз проводят IO 0 r гидроокиси натрия в 50 мл воды. При

З5 этом получают 15,5 г (58 . теории)

3- (4-(4-фторфенил)пиперазин-1-ил) пропантиола. После добавления эфирной соляной кислоты получают дигидрохлорид 3-j4-(4-фторфенил)пипера4р зин-1-ил)пропантиола в виде белых кристаллов, т, пл. 284 — 287 С (разложение), Пример 35, Дигидрохлорид

N-фенил-Я-13-(4-(4-фторфенил)пипера45 зин-1-ил) пропил тиокарбамата, l,2 г фенилизоцианата добавляют к раствору 2,5 r 3-(4-(4-фторфенил) пиперазин-1-ил)пропантиола в 75 мл хлористого метилена и смесь нагрева5р ют с обратным холодильником в тече-, ние 4 ч. После добавления 100 мл хлористого метилена раствор промывают водой, сушат над сульфатом натрия и концентрируют. Соль осаждают путем добавления эфирной соляной кис лоты и перекрисраллизовывают из водс ного этанола. При этом получают

1,35 r (33 теории) дигидрохлорида

N-фенил-S-f3-(4-(4-фторфенил)пипера13 13 зин-1-ил1пропил тиокарбамата в виде белых кристаллов, т. пл. 250 — 252 С.

Пример 36. Дигидрохлорид

2- (4-(4-хлорбензил)пиперазин-1-ил1 этантиола.

А; Смесь 15,0 г 1"(4-хлорбензил) пиперазина, 14,4 r 1-бром-2-хлор" этана и 150 мл тетрагидрофурана нагревают с обратным холодильником в течение 8 ч. Растворитель удаляют в вакууме и к остатку добавляют 2 н. гидроокись натрия. Получаемый продукт экстрагируют хлористым метиленом экстракт сушат над сульфатом натрия и концентрируют, Соль осаждают путем добавления эфирной соляной кислоты. При этом получают

13,8 г (56% теории) дигидрохлорида

1-.(4-хлорбензил)-4-(2-хлорэтил)пиперазина в виде белых кристаллов.

Б. Повторяют пример 1Б с той раз, ницей, что используют 6,1 г тиомочевины, 13,8 г дигидрохлорида 1-(4хлорбензил)-4-(2-хлорэтил)пипераэина, 4,1 г триэтиламина и 150 мл этанола и гидролиз проводят 7,0 r гид.I роокиси натрия в 50 мл воды. При этом получают 6,7 г (62% теории) дигидрохлорида 2- f4-(4-хлорбензил)пи-: перазин-1-ил1 этанола в виде белых кристаллов, т. пл, 24 4 — 247 С.

Пример 37. Дигидрохлорид

N-фенил-S- j2- 14-(4-хлорбензил)пиперааии- I-ил) гтил1тиоиарбамата.

Повторяют пример 35 с той разницей, что используют 1,3 r фенилизоцианата, 3,0 г 2- f4-(4-хлорбензил) пиперазин-1-ил) зтантиола и 100 мл хлористого метилена. При этом получают 2,2 г (43% теории) дигидрохлорида N-фенил-S-(2-$4-(4-хлорбензил) пиперазин-l-ил1этил)тиокарбамата в виде белых кристаллов, т. пл. 232—

236 С (разложение).

Пример 38, Дигидрохлорид

N-циклîreксил-S-13- (4-(4-хлорфенилэтил) пиперазин-1-ил) пропил) тиокарбамата, Повторяют пример 35 с той разницей, что используют l 7 г циклогексилизоцианата, 4,0 г 3-14-(4-хлорфенэтил) пиперазин-1-ил1 пропантиола и 100 мл хлористого метилена, При этом получают 3,8 r (58% теории) дигидрохлорида Н-циклогексил-S- f3(4-(4-хлорфенилэтилпиперазин-1-ил) пропил)тиокарбамата в виде белых о кристаллов, т, пл. 262 - 267 С, 551 28

П р и м e p 39. Полугидрат дигидрохлорида N-(4-метоксифенил)-S-j3- $4-(3-(4-хлорфенил)пропил)пиперазин-l-ил1пропил)тиокарбамата.

Повторяют пример 35 с той разницей, что используют 2,0 г 4-метоксифенилизоцианата, 4,0 г 3- 4-(3-(4Г хлорфенил) пропил) пиперазин- l -mj пропантиола и 100 мл хлористого метилена. При этом получают 3,4 г (48% теории) полугидрата дигидрохлорида И†(4-метоксифенил)-S- (3-(4-(3-(4-хлорфенил)пропил)пиперазин-1-ил) -пропил) тиокарбамата в виде белых кристаллов, т. пл. 240 — 244 С, Пример 40, Повторяют пример

35 с той разницей, что используют

1,4 r н-гексилизоцианата, 3,0 г 3f4- (4-хлорбензил) пиперазин-1-ил) пропантиола и 100 мл хлористого метилена. При этом получают 2,7 r (51% теории) дигидрохлорида И-(н-гексил)-S— (3-.)4-(4-хлорбензил)пиперазин-l-ил)

25 пропил)тиокарбамата в виде белых кристаллов, т. пл. 249 — 252 С (разложение), Пример 41, Дигидрохлорид

3-f4-(4-хлорфенил)бутил1пиперазинЗ0 -l-ил)пропантиола.

А, Повторяют пример 1А с той разницей, что используют 10,0 г 4-(4хлорфенил)бутилпиперазина, 47,2 г

l-бром-3-хлорпропана, 150 ял диметил35 -ульфоксида « 11,2 г гидроок си калия. При этом получают 10,0 г C82% теории) дигидрохлорида 1- (4-(4-хлорфенил)бутил1-4-(3-хлорпропил)пиперазина в виде белых кристаллов, т. пл. ьб 266 — 268 С, Б. Повторяют пример IБ с той разницей, что используют 1,0 r тиомочевины„ 4,0 r дигидрохлорида 1 g4-(4хлорфенил)бутил)-4-(3-хлоряропил)пи4> перазина и 50 мл э танола и гидролиз проводят 4,0 г гидроокиси натрия в

50 мл воды. После переработки описанным образом, очистки на колонне с силикагелем (элюент — смесь хлорис50 того метилена и метанола в соотношении 97:3) осаждения в виде хлористоводородной соли и перекристаллиэации из этанола получают 6,0 г (16% теории) дигидрохлорида 3-(4- (4-(4-хлор55 фенил) бутил) пиперазин- i-ил) пропантиола в виде белых кристаллов,. т. пл.

254 — 259 С.

Пример 42, Дигидрохлорид

Я-(н-гексил)-Б-f3-(4-(4-хлорфенил) 135)128

45 бутил)пиперазин-1-ил)пропил) тиокарбамата.

Повторяют пример 2 с той разницей, что используют 1,0 г н-гексилизоциан ат а, 2, 6 r 3- f 4- 4- (4-хлор фе нил) бутил1 пиперазин-1-ил) пропантиола и

25 мл метиленхлорида, При этом получают 1,4 r (32% теории) дигидрохлорида N-(н-гексил}-S- {3- pi-(4-(4-хлор- 10 фенил) бутил) пиперазин-1-ил) пропил)1 тиокарбамата в виде белых твердых кристаллов, т, пл. 235 — 245 С (разложение).

Пример 43, Дигидрохлорнд 15

3-(4-циннамилпиперазин-1-ил)пропантиола, A. 6,0 г бромистого циннамила добавляют к смеси 7,4 г дигидрохлорида 1-(3-хлорпропил)пиперазина в ви- 20 де полугидрата, 6,1 r триэтиламина и 100 мл этанола„ Смесь нагревают с обратным холодильником в течение

4 ч и затем перемешивают в течение ночи. После удаления растворителя в вакууме к остатку добавляют воду, получаемый продукт экстрагируют о простым эфиром, экстракт сушат над сульфатом магния и концентрируют, Получаемое масло подвергают хромато- 30 графин на силикагеле с применением в качестве элюента смеси хлористого метилена и метанола в соотношении

9:1. После добавления эфирной соляной кислоты получают 7,4 г (70% теории) дигидрохлорида 1-циннамил-4(З-хлорпропил)пиперазина, Б, Повторяют пример 1Б с той разницей, что используют 3,1 r тиомочевины, 7,4 г дигидрохлорида 1-цинна- 40 мил-4- (3-хлорпропил) пипер азин а, 4,1 г триэтиламина и 100 мл этанола и гидролиз проводят 3,0 г гидрооки-. си натрия в 30 мл воды. При этом получают 3,6 г (52% теории) дигидрохлорида 3-(4-циннамилпиперазин-1-ил} пропантиола в виде белых кристаллов, т. пл. 249 — 252 С.

Пример 44. Дигидрохлорид

N-(н-гексил)-S (3-(4-циннамилпипера- 5р зин-1-ил) -пропил1 тиокарбамата.

Повторяют пример 2 с той разницей, что используют 0,4 r н-гексилизоцианата, 1,0 г дигидрохлорида 3(4-циннамилпиперазин-1-ил)пропантиола, 0 6 r триэтиламина и 50 мл хло9 с ристого метилена. При этом получают

0,44 г (31% теории} дигидрохлорида

N-(н-гексил)-S- (3-(4-циннамилпиперазин — 1-ил)пропил тиокарбамата в виде белых кристаллов, т ° пл. 251

253 С.

Пример 45, 3 — (4-(4 — Хлорбензил) гомспиперазин-! — ил) пропанол.

А. 15, 7 г 1-бром-3-хлорпропана добавляют к охлажденному раствору

15,0 r 1 — (4-хлорбензил) гомопиперазина и 12,0 г гидроокиси калия в

)50 мл. диметилсульфоксида. Смесь пе- . ремешивают при 5 — 10 С в течение

1 ч и затем дополнительно перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин, 11осле добавления ледяной воды продукт экстрагируют простым эфиром, экстракт сушат над суль-. фатом магния и концентрируют в вакууме ° Затем продукт очищают на колонне с снликагелем (элюент — хлористый метилен и метанол в соотношении 9:1) и после удаления растворителя в вакууме получают 8 4 r (42% теории) 1-(4-хлорбензил)-4-(3-хлорпропил)гомопиперазина в виде масла.

Б. 4,1 г тиомочевины добавляют к смеси 8,0 г 1 †(4-хлорбензил)-4-(3хлорпропил)гомопиперазина и 100 мл этанола, Смесь нагревают с обратным холодильником в течение 6 ч и затем перемешИвают при комнатной температуре в течение ночи. Добавляют раствор 5,0 г гидроокиси натрия в 30 мл воды и получаемый раствор нагревают с обратным холодильником в течение

4 ч, Этанол удаляют в вакууме и к остатку добавляют воду, Продукт экстрагируют xJIopHcTIIM метиленом, экстракт сушат над сульфатом натрия и концентрируют, Получают 3,1 r (39% теории) 3- (4-(4-хлорбензил)гомопиперазин-1-ил)пропантиола в виде желтого масла, которое переводят в дигидрохлорид путем взаимодействия с эфирной соляной кислотой. Т. пл.

180 — 183 С.

Пример 46. Дигидрохлорид

N-(н-гексил)-S-)3-(4-(4-хлорбензил) гомопиперазин-1-ил)пропил)тиокарба- мата.

Повторяют пример 2 с той разницей, что используют 1,3 г н-гексилизоцианата, 3,0 r 3- (4-(4-хлорбензил)гомопиперазин-1-ил)-пропантиола и 75 мл хлористого метилена. При этом получают 1,3 r (33% теории) дигидрохлорида N-(н-гексил)-S-(3(4-(4-хлорбензил)гомопиперазин-1-ил) пропил)тиокарбамата в виде ко1355128

Продолжение таблиць1

140

100

100

24

25

25

28

36

10

77

40 (микм.) пробирке

12

Известный структур45 ный аналог (циннаризин) 140 1000

310

2,6

760

55Формула изобретения

17 ричневого порошка, т. пл. 183—

187 C.

Пример 47. Полуторагидрат дигидрохлорида N-(т-бутил)-S-(3- (45

-(4-хлорбенэил)пиперазин-1-ил) про" пил) тиокарбамата

Повторяют пример 2 с той разницей, что используют 0,8 г т"бутилизоцианата, 3,0 r дигидрохлорида 10

3- (4-(4-хлорбензил)пиперазин-1-ил) пропантиола, 1,6 r тризтиламина и

75 мл хлористого метилена, При этом получают 2,2 r (60X теории) полуторагидрата дигидрохлорида N-(т-бу- 15 тил)-S-f3- (4-(4-хлорбензил)пиперазин-1-ил) пропил) тиокарбамата в виде белого кристаллического вещества, т. пл. 246 — 248 С.

Биологические опыты. 20

Выделение медиатора из баэофила наблюдалось при наличии многих аплергических заболеваний и воспалений. Способность соединений к тормо1 жению нецитоксического экэоцитбза таких медиаторов можно определять в пробирке, например торможение выделения медиатора из изолированных, обогащенных базофилом лейкоцитов человека.

В опытах определялась концентра- 30 ция исследуемых соединений, которая необходима для обеспечения 50%-ного торможения выделения медиаторов из клеточной системы (доза КТ ).

Результаты опытов сведены в таблице., Предлагаемые соединения проявляют ту же токсичность, что и известный аналог, т.е. )1000 мг/кг (орально; мыши), являясь малотоксичными соединениями, Способ получения пипераэинсодержащих производных алкилтиола или алкилтиокарбамата общей формулы

1355128

20

R((ÑÍ 1»,— СН -(СН щ — Ю М-(CH )q — SR (l )

Y где R — водород или группа формулы — (— ÿß â€” A ÷ где A - C<-С,-ал11

-С вЂ” NH A, II р где A — С,-сб-алк »

О

1 действия с соединением общей формулы

А- Я С = О» (V) где А имеет указанное значение.

Составитель Г. Коннова

Редактор В, Петраш Техред М.Ходанич

Корректор С. Шекмар

Заказ 5719/57 Тираж 372 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва» Ж-35, Раушская наб., д, .4/5

Производственно-полиграфическое предприятие, г. Ужгород, ул, Проектная, 4

О кил, циклогексил, фенил, незамещенный или моноэамещенный низшим алкилом, галоидом, ацетилом, или моноили тризамещенный метоксилом; 15

R, — водород, галоид, метил;

Y — метилен или этилен;

k и ш одинаковы или различны, 0 или 1, и — целое число 2 или 3» причем Y — - этилен, когда R — галоид, К вЂ” водород или группа формулы или их солей,о т л и,ч а ю шийся тем, что соединение общей формулы.

Я С) (СН Д(СН (СК 1щ М МНУ у зо где R<, Y„k и m имеют вышеуказан-. ные значения, подвергают взаимодействию с соединением общей формулы (cH ã) „z», где Х и Е различны и означают галоид; и имеет укаэанные значения, и полученное при этом соединение общей формулы

В,- )- cH „-сн,-(сн, -нДн-(сн, „-2 (Ф1

Y !.

Я где Р:.»Z»k,m и и имеют вышеуказанные значения, или его соль подвергают взаимодействию с тиомочевиной при температуре кипения реакционной сме"; си с последующим щелочным гидролизом и выделением целевого продукта в свободном состоянии илн в виде соли, или переведением соединения формулы (I), где R означает водород,, в соединение формулы (I) где R означает группу щ A ïóòåì взаимоI1