Способ получения производных имидазола или их солей с кислотами

 

Изобретение касается производных ;Имидазола, в частности соединений формулы Х-х--КГ .OP2 (-0)n-CH,R, аъ N где R, и R,H, низший алкил; R - низший алкил; или 1; А - остаток формулы: -О-СН -О; (0)-CRgRy или -CR,R5-C(N-ORd)-CR6R, где и R - низший алкил; или низший алкил,.или их солей с кислотами , обладающих способностью тормозить образование язв и вьщеление желудочной кислоты. Для повышения указанной активности были получены новые соединения. Их синтез ведут из соединений формул , , Y-CH -fVPs (ИО, N где R,-R - указаны вьш1е; Y и Y - один означает меркаптогруппу, а другой - галоид, и вьщеляют целевой продукт с или окисляют и выделяют целевой продукт с в свободном виде или в виде соли с кислотой. Испытания показывают, что соединения (I) малотоксичны и активнее известных соединений , например 6- (5-метип-б1-пиридилметил)тио -5Н-1,3-диоксоло 4,5- f бензимидазола. 2 табл. ОТ 00 05 ю 4; N3

СОЮЗ СОВЕТСНИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСНИХ

РЕСПУБЛИН (1В (11) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Н IlATEMTY р,ф с Y(10

В1 092

Y-CH> XR> (ш), N

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР пО делАм изОБРе Гений и ОтнРытий (21) 3884504/23-04 (22) 18.04.85 (31) 1966/84 (32) 19.04.84 (33) СН (46) 23.12.87. Бюл. У 47 (71) Ф.Хоффманн-Ля Рош унд Ко АГ (СН) (72) Альберт Фишли, Анна Крассо, Хенри Рамуц и Андре Сенте (СН) (53) 547.781.785.07(088.8) (56) Вейганд-Хильгетаг. Методы эксперимента в органической химии. — M.:

Химия, 1968, с. 581. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ

ИМИДАЗОЛА ИЛИ ИХ СОЛЕЙ С КИСЛОТАМИ .(57) Изобретение касается производных

;имидазола, в частности соединений формулы

91 092

А о с-s(-о)„-сн R (U где R, и В.. =Н, низший алкил; R — низший алкил; и--0 или 1; А — остаток формулы. -О СН -О, -СВАЕ С(О)-СК В. нли -CRgR5-С(=N-ORg)-CRIER, (59 4 C 07 D 401/12//А 61 К 31/415 где R4 R< и R — низший алкил1 Ra=H или низший алкил, или их солей с кислотами, обладающих способностью тормозить образование язв и выделение желудочной кислоты. Для повышения указанной активности были получены новые соединения. Их синтез ведут из соединений формул где R,-R Y Y

r т Ф один означает меркаптогруппу, а другой — галоид, и выделяют целевой про.дукт с n=O или окисляют и выделяют целевой продукт с n=1 в свободном ви- де или в виде соли с кислотой, Испытания показывают, что соединения (Т) малотоксичны и активнее известных соединений, например 6- ((5-метил-Ы-пиридилметил)тио) -5H-1,3-диоксоло (4,5fj бензимидазола. 2 табл.

1362402

Изобретение относгтся к способу получения новых производных имидазола, обладающих ценными фармакодинамическимн свойствами, поскольку при незначительной токсичности они тормозят образование язв и выделение желудочной кислоты.

Цель изобретения — способ получения новых соединений, обладающих биологической активностью, превосходящей известные, обладающие тем же видом активности.

Приме р1.

К раствору 24 r (0,22 моль) 2,3диметилпиридина в 100 мл хлористого метилена при охлаждении льдом добавляют раствор 46,6 r (0,27 моль) мхлорнадбензойной кислоты в 100 мл хлористого метилена, Реакционную смесь нагревают 2 ч до температуры дефлегмации и концентрируют в ротационном испарителе. Остаток хроматографируют на силикагеле с применением уксусного эфира/хлористого метилена (3:1) в качестве элюента, причем используют метод однократной хроматографии со средним давлением, вызванным азотйым газом. После перекристаллизации из эфира получают 2,3-диметилпиридин-1-оксид, т.пл. 56 С (flash

chromatography).

К раствору 183 мг (1,49 ммоль)

2,3-диметилпиридин-1-оксида в 0,6 мл концентрированной серной кислоты добавляют при охлаждении льдом 0,2 мл

65 -ной азотной кислоты (d=1,4). Реакционную смесь перемешивают в течение суток (90 С), выливают в смесь льда и карбоната натрия, затем извлекают хлористым метиленом, высушивают фазу хлористого метилена и выпаривают. Остаток кристаллизуется из этанола/н-пентана и прецставляет собой

2,3-диметил-4-нитропиридин-1-оксид с т.пл . 99-102 С.

К раствору 2,5 r (0,015 моль)

2,3-диметил-4-нитропиридин-1-оксида в 50 мл абсолютного метанола добавляют 0,883 r метилата натрия, затем перемешивают в течение двух суток в атмосфере аргона при комнатной температуре. Реакционную смесь концентрируют, остаток извлекают хлористым метиленом и насыщенным раствором хло ристого натрия. Фазу хлористого метилена высушивают и выпаривают. Кристаллизацией из хлористого метилена/ простого эфира получают остаток, а именно 4-метокси-2,3-диметилпиридин1-оксид с т,пл. 80-83 С.

Раствор 500 мг (3,26 ммоль) 4-метокси-2,3-диметилпиридин-1-оксида в 20 мл 1,2-дихлорэтана нагревают до температуры дефлегмации и добавляют

8,3 г хлорангидрида трихлоруксусной кислоты. Через 35 мин реакционную смесь выливают на лед, после чего добавляют раствор 10%-ного карбоната натрия, извлекают хлористым метиленом, высушивают раствор хлористого метилена и концентрируют. Получаемый таким образом 2-хлор-метил-3-метил4-метоксипиридин в.качестве сырого продукта непосредственно перерабатывают.

К раствору 690 мг сырого 2-хлор20 метил-3-метил-4-метоксипиридина и 400 мг 5,7 дигидро-2-меркапто-5,5, 7,7-тетраметилиндено(5,6-й)имидазол-

6(1Н)-она в 40 мл абсолютного ацетона добавляют 1,9 r тонкоразмолотого

25 карбоната калия, после чего перемешивают 18 ч при комнатной температуре .в атмосфере аргона. После концентрирования смеси в вакууме хроматографируют остаток на силикагеле хлористым

30 метиленом/уксусным эфиром (10:1) в качестве элюента, используя метод однократной хроматографии со средним давлением, вызванным азотным газом.

После перекристаллизации из уксусного эфира/эфира получают 5,7-дигидро-21 ((4-ме ток си-3-метил-2-пиридил) ме тил) тио) -5,5,7,7-тетраметилиндено (5,6-сЦ имидазол-6(1Н)-он с т.пл. 218-220 С.

Пример2. Краствору,б г

40 (0,015 моль) 5,7-дигидро-2- f ((4-метокси-3-метил-2-пиридил) M p THJI| THOI—

5,5,7,7-тетраметилиндено (5,6-d)-имидазол-6(1Н9-она в 90 мл абсолютного хлористого метилена добавляют в атмо1б сфере аргона при температуре от -40 до -50 С в течение 10 мин раствор

3,3 г (0,019 моль) м-хлорпербензойной кислоты в 50 мл абсолютного хлористого метилена. Затем раствор перемешиS0 вают дополнительно 20 мин, экстрагируют 10 -ным раствором карбоната натрия, высушивают и выпаривают при постоянной замене хлористого метилена уксусным эфиром. При этом кристал55 лизуется 5,7-дигидро-2- ((4-метокси3-метил-2-пиридил)метил1сульфинил —

5, 5, 7, 7-тетраметилиндено (5, 6-dj имидазол-б(1H)-он, т.пл. 192-194 С (с разложением).

1362402

Пример 3. К 500 мл 5%-ного раствора метиллития в эфире добавляют по каплям при комнатной температуре в атмосфере аргона 1200 мл эфира, затем 35,6 г 3,5-лутиднна (3,5-диметилпиридин) и еще 400 мл толуола.

Эфир полностью отгоняют, после чего о раствор перемешивают 4 ч при 100 С.

Охлаждая метанолом/льдом, порциями добавляют лед до прекращения повышения температуры. Толуоловую фазу отделяют от выпавшего твердого осадка и извлекают 66 мл полуконцентрированHQH o HoH KHcJI0TbI ° Отделенную Вод 15 ную фазу 3 н, раствором едкого натра при охлаждении доводят до значения рН -10, экстрагируют два раза по

300 мл эфира. Эфирные экстракты высушивают сульфатом натрия и выпаривают. 2р

Остаток отгоняют в вакууме при 20 мм (72-74 С), получают 2,3,5-колидин (-2,3,5-триметилпиридин) с чистотой

99,15 (газовая хроматография) .

К 246,4 г 2,3,5-коллидина и 2400 мл 25 уксусного льда добавляют по каплям при комнатной температуре 420 мл

30 -ной перекиси водорода ° Раствор перемешивают в течение ночи при 80 С.

Затем реакционную смесь охлаждают до

40 G добавляют еще раз 420 мл 30%-ной перекиси водорода и продолжают нагрео вать в течение суток до 80 С. Выпаривают в вакууме, остаток растворяют в

300 мл воды, раствор с охлаждением концентрированным раствором едкого натра доводят до основного состояния, насыщают хлористым натрием и три pasa извлекают хлористым метиленом (по 1л).

Органические фазы высушивают сульфа- 4

0 том натрия и выпаривают в вакууме °

Остаток. кристаллизуется из эфира/петролейного эфира с получением 2,3,5триметилпиридин-1-оксида с т.пл. 4244 С.

К 210 мл концентрированной серной кислоты добавляют по каплям с охлаждением 65 мл дымящей азотной кислоты (6=1,5). Затем при 0-5 С порциями добавляют 96,5 r 2,3,5-триметилпиридин-1-оксида, смесь перемешивают 1 ч при комнатной температуре, затем на о продолжении 3 ч нагревают до 90 С и выдерживают в течение ночи при этой температуре. После охлаждения раствор выливают на 1,5 кг льда, концентрированным раствором едкого натра доводят до рН 3 и три раза извлекают хлористым метиленом (500 мл) ° Соединенные органические фазы промывают

1 л воды, высушивают сульфатом натрия и выпаривают,, в вакууме. Остаток после кристаллизации из эфира/петролейного эфира дает 2 3 5-триметил-4-нитропиридин-1-оксид с т.пл. 76-78 С.

22,6 г натрия в атмосфере аргона растворяют в 4 л метанола. Затем порциями добавляют 120 r 2,3,5-триметил4-нитропиридин-1-оксида и раствор в течение ночи нагревают до температуры дефлегмации. Охлаждая, с помощью

5 н. хлористого водорода в уксусном эфире доводят до рН 7, затем смесь выпаривают в вакууме. Остаток растворяют в 1,5 л хлористого метилена, раствор фильтруют через силикагель с последующим промыванием последнего

0,5 л хлористого метилена, соединенные фильтраты выпаривают в вакууме и в результате кристаллизации остатка из петролейного эфира получают

4-метокси-2,3-5-триметилпиридин-1оксид с т.пл. 48-50 С.

К раствору 81,5 r 4-метокси-2,3, 5-триметилпиридин-1-оксида в 290 мл хлороформа при комнатной температуре добавляют по каплям 215 мл уксусного ангидрида. После нагревания до температуры дефлегмации в течение 4 ч раствор выпаривают, остаток растворяют в 500 мл толуола и вновь выпаривают. Остаток растворяют в 500 мл уксусного эфира и встряхивают три раза с 250 мл насыщенного раствора бикарбоната натрия. Органическую фазу высушивают сульфатом. натрия и упаривают в вакууме. Остающийся в качестве остатка сырой продукт подвергают хроматографии на 400 r силикагеля с эфиром. Получают (4-метокси-3,5-диметил-2-пиридил)-метилацетат в виде масла.!

94,9 r (4-метокси-3,5-диметил-2пиридил)метилацетата растворяют в

570 мл этанола. Затем при 0 С добавляют по каплям 285 мл 3 н. раствора едкого натра и смесь перемешивают 3 ч. при комнатной температуре. Этанол удаляют в вакууме и получаемый водный раствор извлекают три раза 300 мл хлористого метилена. Органические остатки высушивают сульфатом натрия и выпаривают в вакууме. Остаток после кристаллизации из петролейного эфира дает 4-метокси-3 5-диметил-2-пиридилВ метанол с т.пл. 49-51 С.

1362402

К 38 мл хлористого тионила в

400 мл хлористого метилена при 0 С добавляют по каплям 75,8 r 4-метокси3,5-диметил-2-пиридилметанола, растворенного в 200 мл хлористого метилена. После перемешивания в течение

16 ч при комнатной температуре добавляют по каплям при охлаждении

1800 мл эфира и смесь продолжают перемешивать 2 ч при комнатной температуре. Выпавшие кристаллы отфильтровывают на нутче и промывают эфиром.

Получают гидрохлорид 2-(хлорметил)4-метокси-3,5-диметилпиридина с т.пл, 130-131 С.

18,0 г (69,2 ммоль) 5,7-дигидро2-меркапто-5,5,7,7-тетраметилиндено (5,б-й1имидазол-б(1H)-она взвешивают в 400 мл спирта и при охлаждении льдом добавляют 15,6 r (70,2 ммоль) гидрохлорида 2-хлорметил-5-метокси3,5-диметилпиридина. Затем добавляют по каплям раствор 5,6 r гидроокиси натрия в 150 мл воды, смесь в течение ночи нагревают до температуры дефлегмации с последующим выпариванием досуха в вакууме. Остаток растворяют в 1000 мл хлористого метилена, раствор сначала промывают 500 мл

1,5 н. раствора едкого натра, затем три раза водой (до 500 мл), высушивают сульфатом натрия и выпаривают в вакууме. Сырой продукт очищают на

300 г силикагеля с применением уксусного эфира/хлористого метилена (1:1) в качестве элюента. После кристаллизации из хлористого метилена/петролейного эфира получают 5,7-дигидро-2f ((4-метокси-3,5-диметил-2-пиридил) метил1 тио -5,5,7,7-тетраметилиндено

$5,6-d) имидазол-6(1Н)-он с т.пл.

166-168 С.

2,6 г 5,7-дигидро-2- (((4-метокси3,5-диметил-2-пиридил)-метил1тио —

5,5,7,7-тетраметилиндено (5,6-d)имидазол-6(1Н)-она растворяют в 50 мл горячего метанола и совместно с 50 мл

2н. раствора хлористого водорода в метаноле 10 мин нагревают до температуры дефлегмации. После выпаривания в вакууме перекристаллизовывают иэ эфира с получением гидрохлорида 5,7дигидро-2- Ц(4-метокси-3,5-диметил2-пиридил)-метил1 тио -5,5,7,7-тетраметилиндено (5, б-dJ имидазол-6 (1Н) -она с т.пл. 165-170 С °

Пример 4. 8,,3 r 5,7-дигидро2- (((д-метаксу-З,й-диметип-2-пиридип) метил1-тио -5,5,7,7-тетраметилиндено (5,6-d)имидазол-б(1Н)-она растворяют в 1000 мл хлористого метилена и охлаждают на бане с льдом/метанолом до

5 о

-10 С. Затем в течение 25 мин вносят

4,3 мл перекристаллизованной;из хлористого метилена/петролейного эфира м-хлорпербензойной кислоты, Продолжают перемешивать при -10 С 45 мин, затем раствор выливают в смесь 100 мл

2 н. раствора карбоната натрия и льда.

Водную фазу два раза извлекают 300 мл хлористого метилена. Соединенные органические фазы три раза промывают

200 мл воды до нейтрального состояния, высушивают сульфатом натрия и концентрируют в вакууме при 35 С до объема 150 мл. После добавления простого

2 петролейного эфира происходит кристаллизация 5,7-дигидро-2- П(4-меток" си-3,5-диметил-2-пиридил)метил1суль-. финил)-5,5,7,7-тетраметилиндено (5,6-6)имидазол-б(1Н)-она с т.пл.

25 192-194 С, После концентрирования элюата в вакууме выкристиллизовывают 5,7-дигидра-1- (((A-метакси-З,й-диметип-1-пиридил)-метил1-тио) -5,5,7,7-тетраметилиндено 35 б-dj имидазол-б (1Н)-он-оксим, т.пл. 233-235 С.

Пример 5. 4,2 r натрия растворяют в 780 мл этанола в атмосфере аргона. Затем добавляют порциями

22,3 г 2,3,5-триметил-4-нитропиридин1-оксид и раствор нагревают до температуры дефлегмации в течение ночи.

С помощью 5 н. хлористого водорода в уксусном эфире при охлаждении доводят до рН 7 и смесь выпаривают в вакууме. Остаток растворяют в 0 5 л хлористого метилена, фильтруют раствор через силикагель, который дополнительно промывают 200 мл хлористого метилена, соединенные фильтраты выпаривают в вакууме и остаток кристаллизуют из петролейного эфира. Получают

4-этокси-2,3,5-триметилпиридин- i-оксид с т.пл. 59-61 С.

К раствору 31,3 r 4-этокси-2,3,5триметилпиридин-1-оксида в 100 мл хлороформа при комнатной температуре добавляют по каплям 75 мл уксусного ангидрида. После нагревания до тем- . пературы дефлегмации в течение 16 ч раствор выпаривают, остаток растворяют в 100 мл толуола и вновь выпаривают. Остаток растворяют в 250 мл уксусного эфира, после чего три раза

1362402 встряхивают с 100 мл насьпценного раствора бикарбоната натрия. Органическую фазу высушивают сульфатом натрия и выпаривают в вакууме. Сырой продукт хроматографируют на 170 r силикагеля в эфире. Получают (4-этокси-3,5-диметил-2-пиридил)-метилацетат в виде масла.

32,9 r (4-этокси-3,5-диметил-2-пиридил)-метилацетата растворяют в

190 мл этанола. Затем добавляют по каплям при 0 С 95 мл 3 н. раствора едкого натра и продолжают перемешивать 3 ч при комнатной температуре.

Затем этанол удаляют в вакууме и остающийся водный раствор экстраги. руют три раза 200 мл хлористого метилена. Органические экстракты высушивают сульфатом натрия и выпаривают в вакууме. Остаток после кристалллизации из петролейного эфира дает

4-этокси-3,5-диметил-2-пиридилметанол с т.пл. 58-59 С.

К .10 мл хлористого тионила в

220 мл хлористого метилена добавляют. о по каплям при 0 С 21,0 г 4-этокси3 5 диметил-2-пиридилметанола, растворенного в 110 мл хлористого метилена. После перемешивания на продолжении 16 ч при комнатной температуре добавляют по каплям при охлаждении

890 мл эфира и продолжают перемешивать 2 ч при комнатной температуре.

Выпавшие кристаллы фильтруют на нутче и промывают эфиром. Получают гидрохлорид 2-хлорметил-4-этокси-3,5,диметилпиридина с т.пл. 156-158 С.

7, 8 г (30 ммоль) 5, 7-ди гидр о-2-меркапто-5,5,7,7-тетраметилениндено(5, 6-1) имидазол-6-(1Н) -она взвешивают в

200 мл спирта и при охлаждении льдом добавляют 7, 1 г (30 ммоль) гидрохлорида

2-хлорметил-4-этокси-.3 5-диметилпиридина. Затем добавляют по каплям раствор

2,4 г гидроокиси натрия в 100 мл воды, в течение ночи нагревают до тем-, пературы дефлегмации с последующим выпариванием досуха в вакууме. Сырой продукт очищают на 150 г силикагеля с применением уксусного эфира/хлористого метилена (1:1) в качестве элюента. В результате кристаллизации из хлористого метилена/петролейного эфира получают 5,7-дигидро-2- Ц(4этокси-3,5-диметил-2-пиридил)метил1 тиос-5,5,7,7-тетраметилиндено 5 6-d) имидазол-6(1Н)-он с т.пл. 179-180 С.

Пример 6. 7,3 r 5,7-дигидро;2- (((4-этокси-3,5-диметил-2-пиридил) метил1 тио)-5,5,7,7-тетраметилиндено (5,6-й)имидазол-6(1Н)-она растворяют

5 ,в 750 мл хлористого метилена и охлаждают на бане с льдом/метанолом до

-10 С. Затем в течение 30 мин добавляют 3,7 г перекристаллизованной из хлористого метилена/петролейного эфира м-хлорпербензойной кислоты. Продолжают перемешивать раствор при этой температуре 75 мин, затем выливают последний в смесь 100 мл 2 н. раствора карбоната натрия и льда. Водную фазу два раза экстрагируют 300 мп хлористого метилена. Соединенные органические фазы три раза промывают

200 мл воды до нейтрального состояния, высушивают сульфатом натрия и концентрируют в вакууме при 35 С до объема 120 мл. После кристаллизации в результате добавления петролейного эфира получают 5,7-дигидро-225 (((4-этокси-3,5-диметил-2-пиридил) метил1сульфинил)-5,5,7,7-тетраметилиндено(5,6-Й)имидазол-6(1Н)-он, т.пл, 185-187 С. !

Пример 7. К 321,5 г 2,5-лутиЗ0 дина (2,5-диметилпиридин) в 1800 мп уксусного льда при комнатной температуре добавляют по каплям 400 мл

307-ной перекиси водорода Раствор о перемешивают в течение ночи при 80 С, о затем охлаждают до 40 С, вновь добавляют 400 мл 30Х.-ной перекиси водорода

О и нагревают в течение суток до 80 С.

После выпаривания в вакууме остаток растворяют в 300 мл воды. Раствор при

40 охлаждении концентрированным раствором гидроокиси натрия доводят до ос новного состояния, насьпцают хлористым натрием и три раза экстрагируют 1 л хлористого метилена. Органические

45 экстракты высушивают сульфатом натрия и выпаривают в вакууме. Получают 2,5диметилпиридин-1-оксид в виде масла.

К 840 мл концентрированной серной кислоты добавляют по каплям при охлаждении 260 мл дымящей азотной кислоты (6=1,5), Затем при 0-5 С порциями добавляют 348,2 r 2,5-диметилпиридин1-оксида. Смесь перемешивают 1 ч при комнатной температуре, затем .в тече55 ние 3 ч нагрев т до 90 С, выдерживают в течение ночи при этой температуре и после охлаждения выливают на

6 кг льда. Концентрированным раствором едкого натра доводят до рН 3 и

1362402

10 экстрагируют три раза 2 л хлористого метилена. Соединенные органические фазы промывают 4 л воды, высушивают . сульфатом натрия и выпаривают в ваку5 уме. Остаток после кристаллизации из хлористого метилена/петролейного эфира дает 2,5-диметил-4-нитропиридин1-оксид с т.пл. 142-144 С.

12,2 г натрия в атмосфере аргона 10 растворяют в 2 л метанола, затем добавляют порциями 60 г 2,5-диметил-4нитропиридин-1-оксид и раствор нагревают до температуры дефлегмации в те- чение ночи. С помощью 5 н. хлористо-го водорода в уксусном эфире при охлаждении доводят до рН 7, смесь выпаривают в вакууме. Остаток растворяют в 1 л хлористого метилена, раствор фильтруют на силикагеле, который дополнительно промывают 0,4 л хлористого метилена и соединенные фильтраты выпаривают в вакууме. После кристаллизации остатка из хлористого метилена/петролейного эфира по- 25 лучают 4-метокси-2,5-диметилпиридин1-оксид с т.пл. 99-101 С.

К раствору 19 9 r 4-метокси-2 5диметилпиридин-1-оксида в 75 мл хлороформа добавляют по каплям при комнатной температуре 55 мл уксусного ангидрида. После на.гревания до температуре 55 мл уксусного ангидрида. После нагревания до температуры дефлегмации в течение 2 ч раствор выпарива35 ют, остаток растворяют в 100 мл толу-, ола и вновь выпаривают. Остаток растворяют в 100 мл уксусного эфира, раствор три раза встряхивают с 50 мл насыщенного раствора бикарбоната нат- 40 рия. Органическую фазу высушивают на сульфате натрия и выпаривают в вакууме. Сырой продукт хроматографируют на силикагеле (100 r) с помощью эфи.= ра получая (4-метокси-5-метил-2-пиУ 45 ридил)-метилацетат в виде масла.

47,8 г (4-метокси-5-метил-2-пиридил)-метилацетат растворяют в 330 мл этанола. Затем добавляют по каплям при 0 С 165 мл 3 н„ раствора едкого натра и смесь перемешивают 3 ч при комнатной температуре. Затем этанол удаляют в вакууме, после чего остающийся водный раствор извлекают три раза 250 мл хлористого метилена. Ор55 ганические экстракты высушивают сульфатом натрия и упаривают в вакууме.

После кристаллизации остатка из пет.ролейного эфира получают 4-метокси5-метил-2-пиридилметанол с т.пл.

101-103 С.

К 17 мл хлористого тионила в

360 мл хлористого метилена добавляют

d по каплям при 0 С 28,1 г 4-метокси5-метил-2-пиридилметанола, растворенного в 180 мл хлористого метилена.

После перемешивания в течение 16 ч при комнатной температуре добавляют по каплям при охлаждении 1400 мл эфира и продолжают перемешивать 2 ч при комнатной температуре. Выпавшие кристаллы фильтруют на нутче и промывают простым эфиром. Получают гидрохлорид, 2-(хлорметил)-4-метокси-5-метилпиридина с т.пл. 149-151 С.

7,8 г (300 ммоль) 5,7-дигидро-2меркапто-5,5,7,7-тетраметилиндено

)5,6-d)имидазол-6(1Н)-она взвешивают в 200 мл спирта и при охлаждении льдом добавляют 6,3 г (30 ммоль) гидрохлорида 2-хлорметил-4-метокси-5метилпиридина. Затем добавляют по каплям раствор 2,4 г гидроокиси натрия в 100 мл воды, смесь нагревают до темнературы дефлегмации в течение ночи и затем выпаривают в вакууме досуха. Остаток растворяют в 500 мл хлористого метилена. Раствор промывают сначала 250 мл 1,5 н. раствора едкого натра, затем три раза водой (по 250 мл), высушивают сульфатом натрия и упаривают в вакууме. Сырой продукт очищают на 150 г силикагеля с применением уксусного эфира/хлористого метилена (1:1) в качестве элюента. После кристаллизации из хлористого метилена/петролейного эфира получают 5,7-дигидро-2- $((4-метокси-5-метил-2-пиридил)метил)тио -5,5,7,7-тетраметилиндено (5,6-й)имидазол-6(1Н)-он с т.пл. 204-205 С.

Пример 8. 9,5 r 5,7-дигидро2- Ц(4-метокси-5-метил-2-пиридил)— метил1 тио) -5, 5, 7, 7-тетраметилиндено (5, 6-d) имида зол-6 (1Н) -она растворяют в 1000 мл хлористого метилена и на бане с льдом/метанолом охлаждают до

-10 С. Затем добавляют в течение

30 мин 4,7 r перекристаллизованной из хлористого метилена/петролейного эфира м-хлорпербензойной кислоты.

Продолжают перемешивать раствор еще

2 ч при -10 С, затем раствор выливают в смесь 150 мл 2 н. раствора карбоната натрия и льда. Водную фазу из.влекают два раза 300 мл хлористого

1362402

12 метилена. Соединенные органические фазы три раза промывают 200 мл воды до нейтрального состояния, высушивают. сульфатом натрия и концентрируют в вакууме при 35 С до объема 150 мл.

В результате кристаллизации после добавления петролейного эфира получают 5,7-дигидро-? (((4-метокси-5-метил2-пиридил) метил) сульфинил) -5, 5, 7, 7тетраметилиндено 5,6-(1)имидазол6(1Н)-он, т.пл, 191-193 С..

Пример 9. 13,5 г натрия раст" воряют в 2300 мл этанола в атмосфере аргона. Затем порциями добавляют 60 г

2,5-диметил-4-нитропиридин-1-оксида и нагревают до температуры дефлегмации в течение ночи. С помощью 5 н. хлористого водорода в уксусном эфире при охлаждении доводят до рН 7, после чего смесь выпаривают в вакууме. Остаток растворяют в 1 л хлористого метилена, фильтруют раствор через си, ликагель, который дополнительно промьвают 500 мл хлористого метилена, Соединенные фильтраты выпаривают в вакууме. Сырой продукт хроматографируют на 300 г силикагеля с применением хлористого метилена/метанола (95 :5) в качестве элюента. После кристаллизации из эфира/петролейного эфира получают 4-этокси-2,5-диметилпиридин-1-оксид с т.пл. 65-67 С.

К раствору 7,8 г 4-этокси-2,5-диметилпиридин-1-оксида в 30 мл хлороформа добавляют по каплям при комнатной температуре 20 мл уксусного ангидрида. После нагревания до температуры дефлегмации в течение 3 ч раствор выпаривают, остаток растворяют в 50 мл толуола и вновь выпаривают.

Остаток растворяют в 50 мл уксусного эфира, после чего раствор три раза встряхивают с 20 мл насыщенного раствора бикарбоната натрия. Органическую фазу высушивают на сульфате натрия и упаривают в вакууме ° Сырой продукт хроматографируют на 50 r силикагеля с применением зфира и получают (4-этокси-5-метил-2-пиридил)-метилацетат в.виде масла.

7,4 г (4-этокси-5-метил-2-пиридил)-метилацетата растворяют в 46 мл этанола. Затем добавляют по каплям

23 мл 3 н. раствора едкого натра и продолжают перемешивать смесь 3 ч при комнатной температуре. Затем удаляют этанол в вакууме и оставшийся водный раствор три раза извлекают 100 мл хлористого метилена, Органические ,экстракты высушивают сульфатом натрия и упаривают в вакууме. После кристал

5 лизации остатка из петролейного эфира получают 4-этокси-5-метил-2-пиридилметанол с т.пл. 99-101 С.

К 2,4 мл тионилхлорида в 60 мл хлористого метилена добавляют по кап1ð лям при О С 4,7 r к-этокси-5-метил2-пиридилметанола, растворенного в 30 мл хлористого метилена. После перемешивания в течение 16 ч при комнатной температуре добавляют по каплям при охлаждении 400 мл эфира и продолжают перемешивать 2 ч при комнатной температуре. Выпавшие кристаллы фильтруют на нутче и промывают, простым эфиром. Получают гидрохлорид

2р 2-хлорметил-4-этокси-5-метилпиридина с т.пл. 144-146 С.

6, 1 г (23,4 ммоль) 5,7-дигидро 2-меркапто-5,5,7,7-тетраметилиндено (5,6-й)имидазол-б(1Н)-она взвешивают

25 в 100 мл спирта и добавляют при охлаждении льдом 5,2 r (23,4 ммоль) гидрохлорида 2-хлорметил-4-этокси-5-метилпиридина. Затем добавляют по каплям раствор 1,9 г гидроокиси натрия в зр 50 мл воды, нагревают смесь до температуры дефлегмации в течение ночи и . упаривают в вакууме досуха. Остаток растворяют в 300 мл хлористого метилена. Раствор промывают сперва 200 мл

1,5 н. раствора едкого натра, затем три раза 200 мл воды, высушивают сульфатом натрия и упаривают в вакууме. Сырой продукт очищают на 120 г силикагеля с помощью уксусного эфи4р ра/хлористого метилена (1: 1) в качестве элюента. После кристаллизации из хлористого метилена/петролейного эфира получают 2- Q(4-этокси-5-метил2-пиридил)метил)тио -5,7-дигидро-5,5, 45 7,7-тетраметилиндено(5,6-о)имидазол6(1Н)-он с т.пл. 187-189 С.

Пример 10. 6,1 г 2- 1((4-метокси-5-метил-2-пиридил) метил) тио) -5, 6 дигидро-5,5,7,7-тетраметилиндено (5,6-й)имидазол-б(1Н)-она растворяют в 300 мл хлористого метилена и охлаждают на бане с сухим льдом/ацетоном до -30 С. Затем вносят в течение поо лучаса 4,0 г перекристаллизованной из хлористого метилена/петролейного эфира м-хлорпербензойной кислоты.

Продолжают перемешивать раствор 2 ч

О при -10 С, затем выпивают его в смесь

100 мл 2 н. раствора карбоната натрия.

13 1369402

14 и льда. Водную фазу извлекают два раза 300 мл хлористого метилена. Соединенные органические фазы три уаза . промывают 200 мл воды до нейтрально5 го состояния, высушивают сульфатом натрия и концентрируют в вакууме при

35 С до объема 120 мл. После кристаллизации в результате добавления петролейного эфира получают 2- П(4-это- 10 кси-5-метил-2-пиридил) -метил1 сульфинил) -5,7-дигидро-.5,5,7,7-тетраметилиндено(5,6-сДимидазол-6(1Н)-он с т.пл. 205-207 С.

Пример 11. 14,8 .r (76,7 ммоль) 15 . 5H-1, 3-диоксоло j4, 5-Г) бензимидазол6-тиола взвешивают в 300 мл спирта и при охлаждении льдом добавляют

17,0 r (76,5 ммоль) гидрохлорида

2-хлорметил-4-метокси-3,5-диметилпиридина. Затем, добавляют по каплям раствор 6,0 г гидроокиси натрия в

150 мл воды, смесь нагревают в течение ночи до температуры дефлегмации с последующим упариванием досуха в 2б вакууме. Остаток растворяют в 1000 мл

l хлористого метилена. Раствор промывают сперва 500 мл 1,5 н. раствора едкого натра, затем три раза 500 мл воды, высушивают сульфатом натрия и упа-З0 ривают в вакууме. Сырой продукт очищают на 300 г силикагеля с применением уксусного эфира/хлористого метилена (1:1) в качестве элюента. После кристаллизации из хлористого метилег 35 на/петролейного эфира получают 6- f((4меток си-3, 5-диметил-*2-пиридил) метил1 тио)--5H-1, 3-диоксоло (4, 5-f j бензимидазол с т.пл. 178-179 С °

1,3 r 6- 1((4-метокси-3,5-диметил40

2-пиридил)-метил)-тио -5Н-1,3-диоксоло (4,5-fj бензимидазола растворяют в

25 мл горячего метанола и добавляют

40 мл 5 н. раствора хлористого водорода в уксусном эфире. После добавления эфира кристаллизуется дигидрохлорид 6- ((4-метокси-3,5-диметил-2-пиридил)метил) тио) -5H-1,3-диоксоло (4,5-Х) бензимидазол с т.пл. 208210 С.

Пример 12. 13,3 r 6- Я(4,-ме- токси-3,5-диметил-2-пиридил)метил) тио) -5H-1,3-диоксоло(4,5-Я)бензимидазола растворяют в 300 мл хлористого метилена и охлаждают на бане с о льдом/метанолом до -10 С. Затем добавляют в течение ЗО мин 7,5 г пере-, кристаллизованной из хлористого метилена/петролейного эфира м-хлорпербензойной кислоты. Продолжают переме.шивать раствор при -10 С 2 ч, затем выливают последний в смесь 300 мл

2 н. раствора карбоната натрия и льда. Водную фазу два раза извлекают

300 мл хлористого метилена. Соединенные органические фазы три раза промывают 250 мл воды до нейтрального состояния, высушивают сульфатом натрия о и концентрируют в вакууме при 35 С до объема 150 мл. После добавления петролейного эфира в результате кристаллизации получают 6- (((4-метокси3,5-диметил-2-пиридил)метил) сульфинил)-5Н-1,3-диоксоло (4,5-f) бензимидазол, т.п. 192-194 С.

Пример- 13. 5,82 r (30,0ммоль)

5Н-1,3-диоксоло 4,5-Е) бензимидазол6-тиола взвешивают в 200 мл спирта и при охлаждении льдом добавляют

7,1 г (30, 1 ммоль) гидрохлорида 2хлорметил-4-этокси-3,5-диметилпиридина, Затем добавляют по каплям раствор 2,4 r гидроокиси натрия в 100 мл воды, нагревают до температуры дефлегмации в течение ночи и упаривают в вакууме досуха. Остаток растворяют в 500 мл хлористого метилена. Раствор промывают сперва 250 мл 1,5 н. раствора едкого натра и затем три раза 300 мл воды, высушивают сульфатом натрия и упаривают в вакууме. Сырой продукт очищают на 150 r силикагеля с помощью уксусного эфира/хлористого метилена (1:1) в качестве элюента.

После кристаллизации из ацетонитрила получают 6- (((4-этокси-3,5-диметил2-пиридил)метил1тио) — 5H-1,3-диоксоло

0 (4,5-Г бензимидазол с т.пл. 184-185 С.

Пример 14. 7,4 г 6- (((А-этлиси-З, 5-диме тип-2-пиридил) метил) тип)— .5Н-1, 3-диоксоло (4,5-f) бензимидазола растворяют в 1000 мл хлористого ме- тилена и с помощью сухого льда/ацетона охлаждают до -30 С. Затем добавляют в течение 10 мин 4,3 г перекристаллизованной из хлористого метилена/петролейного эфира м-хлорпербензойной кислоты. Раствор продолжаО ют перемешивать при -30 С 45 мин, затем выливают последний в смесь 10 ил

2 н. раствора карбоната натрия и льда. Водную фазу извлекают два раза

400 мл хлористого метилена. Соединенные органические фазы три раза промывают 300 мл воды до нейтрального состояния, высушивают сульфатом нат рия и концентрируют в вакууме при на добавляют 790 мг трихлорида фосфора и нагревают 16 ч до температуры, дефлегмации. После охлаждения смесь выливают на лед и карбонат натрия.

Извлекают хлористым метиленом, высушивают органическую фазу и удаляют растворитель в ротационном испарителе. Остающийся в качестве остатка

5,7-дигидро-2-хлор-5,5,7,7-тетраметилиндено (5, 6-Г) имидаз ол-6 (1Н) -он перерабатывают в виде сырого продукта.

К раствору 470 мг сырого 2-хлорметил-З-метил-4-метоксипиридина, растворенному в 50 мл хлористого метилена, добавляют 5 мл триэтиламина и 0,8 мл тиоуксусной кислоты и перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Раствор выливают на лед и карбонат натрия. Извлекают хлористым метиленом, высушивают органическую фазу и удаляют растворитель. Остающийся в качестве остатка

2-ацетилтиометил-3-метил-4-метоксипиридин перерабатывают в виде сырого продукта.

К раствору 500 мг сырого 2-ацетилтиометил-3-метил-4-метоксипиридина в 20 мл метанола добавляют 5 мл триэтиламина и перемешивают в продолжение ночи при комнатной температуре в атмосфере азота. После удаления растворителя в ротационном испарителе получают в качестве остатка сырой

2-тиометил-3-метил-4-метоксипиридин, который непосредственно перерабатывают.

К раствору 500 мг сырого 5,7-дигидро-2-хлор-5,5,7,7-тетраметилиндено(5,6-Е)имидазол-б(1Н)-она и 330 мг сырого 2-тиометил-3-метил-4-метокси- . пиридина в 50 мл ацетона добавляют

2,5 г тонкоразмолотого карбоната ка лия и перемешивают 18 ч при комнатной температуре в атмосфере аргона.

После фильтрации и удаления растворителя остаток хроматографируют на силикагеле с применением хлористого метилена/уксусного эфира (10:1), од- йократная хроматография со средним давлением. После перекристаллизации из уксусного эфира/простого эфира получают 5,7-дигидро-2- Ц (4-мeтокcaЗ-метил-2-пиридил)метил)тио)-5,5,7,7тетраметилиндено Р,6-fjимидазол6(1Н) -он с т. пл. 218-220 С.

Аналогично примерам 1-17 можно получить следующие соединения: 5,7-ди15 1362402 а

35 С до объема 100 мл. После добавления петролейного эфира происходит кристаллизация, в результате которой получают 6- (((4-этокси-3 5-диметилУ 5

2-пиридил)метил) -сульфинил -5Н-1,3диоксоло (4,5-f)бензимидазола, т.пл.

197-198 С.

Пример 15. 5,82 г (30,0 ммоль)

5Н-1,3-диоксоло (4,5-fj бензимидазол- 10

6-тиола взвешивают в 200 мл спирта и при охлаждении льдом добавляют

6,3 r (30,3 ммоль) гидрохлорида 2хлорметил-4-метокси-5-метилпиридина.

Затем добавляют по каплям раствор 15

2,4 г гидроокиси натрия в 100 мл воды, смесь нагревают до температуры дефлегмации в течение ночи и затем упаривают досуха в вакууме. Остаток растворяют в 500 мл хлористого мети- 20 лена. Раствор промывают сперва 250 мл

1,5 н. раствора едкого натра, затем три раза 300 мл воды, высушивают сульфатом натрия и упаривают в вакууме досуха. Сырой продукт очищают на

150 г силикагеля с помощью уксусного эфира/хлористого метилена (1:1) в качестве элюента. После кристаллизации из хлористого метилена/петролейного эфира получают 6- $((4-метокси-5-метил- 3р

2-пиридил)метил1тио -5Н-1,3-диоксоло (4,5-Е)бензимидазол с т.пл. 191-193 С.

Пример 16. 4,3 г 6- (((4-метокси-5-метил-2-пиридил)метил1тио —

5Н-1,3-диоксоло(4,5-fj бензимидазола растворяют в 100 мл хлористого метилена и охлаждают на бане с льдом/метанолом до -10 С. Затем добавляют 3,0 г перекристаллизованной из хлористого метилена/петролейного эфира м-хлор- 4р пербензойной кислоты. Раствор продоло жают перемешивать при -10 С 2 ч, затем выпивают его в смесь 100 мл 2 н. раствора карбоната натрия и льда.

Водную фазу два раза экстрагируют 45

100 мл хлористого метилена. Соединенные органические фазы промывают три раза 150 мл воды до нейтрального состояния, высушивают сульфатом натрия и концентрируют в вакууме при 35 C 50 до объема 50 мл. После добавления петролейного эфира кристаллизуется

6- (((4-метокси-5-метил-2-пиридил) метил) сульфинил) -5H-1, 3-диоксоло (4,5-Е) бензимидазол, т, пл. 182-184 C.

Пример 17. К раствору 500 мг (1,92 ммоль) 5,7-дигидро-2-меркапто5,5, 7, 7-тетраметилиндено (5, 6-Е) имидазол-6(1Н)-она в 50 мл 1,2-дихлорэта18

1362402

I

Для определения действия против образования язв проводят следующий опыт.

Для каждой дозы испытуемого вещества применяют группы крыс-самцов (каждый раз 8 крыс) весом 130-150 г.

До опыта животные в течение суток не получают пищи, но получают воду .по желанию. Вводят различные дозы испытуемых веществ (взвешенных в

0,5Х-ном трагаканте) или носитель (у контрольных животных) два раза через рот; за 1 ч до введения 20мг/кг индометацина через рот и через 2 ч после этого. У контрольных животных доза индометацина, вводимая в продолжение 5 ч, повреждает желудок.

Через 6 ч после первого введения испытуемого вещества (или только носигидро-2- Я(4-метокси-3-метил-2-пиридил)метил)тио -5,5,7,7 тетраметилиндено Р5,6-d)имидазол-6(1Н)-он-оксим, т.пл. 160 С (разложение), из уксусного сложного эфира,," 5 7-дигидро-2(. ((4-метокси-3-метил-2-пиридил)метил)-сульфинил)-5,5„7,7-тетраметилиндено $5,6-d) имидазол-6 (1Н) -он-оксим, т,пл. 215-217 С, из метиленхлорида/

/уксусного сложного эфира; 5,7-дигидро-2- Ц(4-метокси-3-метил-2-пиридил) метил) тио -5,5,7,7-тетраметилиндено (5,6-d) имидазол-6 (1Н) -он-О-метил- оксим, т. пл. 100 С, из п-гексана/

/эфира; 5,7-дигидро-2- j((4-метокси3-метил)-2-пиридил)метил -сулефииил)—

5,5,7,7-тетраметилиндено (5,6-6)имидазол-б(1Н)-он-О-метилоксим, т.пл.

140 С (разложение), из эфира; 5,7дигидро-2- Я(4-метокси-3,5-диметил2-пиридил)метил) -тио) -5,5,7,7-тетраметилиндено (5,6-й)имидаэол-б(1Н)-оноксим, т.пл. 233-235 С, из уксусного сложного эфира; 5-7-дигидро-2- j((4метокси-3,5-диметил-2-пиридил)метил)— сульфинил -5,5,7,7-тетраметилиндено (5,6-d)имидазол-б(1Н)-ой-оксим, т.пл.

215-217 С, из метиленхлорида/петролейного эфира; 5,7-дигидро-2- (((4метокси-3,5-диметил-2-пиридил)метил)— тио)-5,5,7,7-тетраметилиндено(5,6-с11 имидаэол-6(tH)-он-О-метилоксим, т.пл.

110-112 С из ацетона/воды; 5,7-дитидоо-2- 1((4-метокси-3,5-диметил2-пиридил) метил) сульфинил) -5, 5, 7, 7тетраметилиндено 15,6-Й)имидазол6(1H)-он-О-метилоксим, т.пл. 1730

175 С, из метиленхлорида/петролейного эфира. теля) животных убивают. Подсчитывают крыс, у которых нельзя обнаружить макроскопических повреждений слизис5 той оболочки желудка. Через ЕД обозначают такую дозу испытуемого вещества, при которой 507 животных защищены от повреждений. !

Для определения понижающего выделения желудочной кислоты действия проводят следующий опыт.

У собак породы Бигль (самцов и самок) отделяют часть фундуса желудка от остального желудка в виде кармана. В карман вшивают стальную канюлю, проведенную сквозь живот наружу.

До опыта в течение 18 ч животные не получают пищи, но получают воду по желанию. В течение опыта животные на2р ходятся в бодрствующем состоянии и в стоячем положении, выделение желудочной кислоты стимулируют внутривенной инфузией 4-метилгистамина, селективным агонистом рецепторов гистамина

25 Н . Выделение желудочной кислоты определяют на секреции кармана желудка с интервалами по 15 мин. Как только выделение желудочной кислоты достигает постоянного значения, испы30 туемые вещества вводят через рот в виде сухих порошков в желатиновых капсулах. Черед ЕД обозначают такую дозу испытуемого вещества, которая у обработанных животных по сравнению с контрольными вызывает 507-ное торможение выделения желудочной кислоты, вызванное 4-метилгистамином.

В табл. 1 приведены результаты испытаний (DL 50 II случае однократно

4p ro применения через рот у мышей) соединений: А — 5, 7-дигидро-2- P(4метокси-3,5-диметил-2-пиридил)метил1 тио) — 5,5,7,7-тетраметилиндено (5 6-dj имидаэол-6(1H)-он; Ь вЂ” 5,7-дигидро-2-

45 (1(4-метокси- 3,5-диметил-2-пиридил) метил1-сульфинил) -5,5,7,7-тетраметилиндено15,6-dj имидазол-6(1H)-он; В—

5,7-дигидро-2- (((4-метокси-3-метил2-пиридил)метил)тио) -5,5,7,7-тетра5р метилиндено(5,6-dJимидазол-б(1Í)-он;

à — 5,7-дигидро-2- (((4-метокси-3-метил-2-пиридил) метил1 сульфинил -5, 5, 7, 7-тетраметилиндено (5, 6-d| имидазол6(1Н)-он; Д вЂ” 6- (((4-метокси-3-метил55 2-пиридил) метил) сульфинил) -5H-1, 3-диоксоло14,5-й) бензимидаэол; Š— 61((4-метокси-3,5-диметил-2-пиридил) метил1сульфинил -5Н-1,3-диоксоло (4,5-Sj бензимидазол; Ж вЂ” 2- (((4-эток19

1362402

Та блиц а 1

Токсичность

П 5ь э мг/кг

Понижение

Соединение °

Против яэв Е0,0 в мг/кг секреции желудочной кислоты E0so Ф мг/кг

)5000

4,88

05000

5,44

2,3

)5000

2,56

1,2

В ъ 500.0

3,95

1,3 о5000

)5000

1,79

1,4 5000

6,5

1,6

7,78

12502500

12502500

2,25

45 А

2,44

4,88

2,3

2,37

5,44

2,56

2,13

1,2

В

3,95

3,Q4

0 45

1,79

0,23

1,4

20,0

8,0

2 0

4,06

6,5

1,6

7,78

1,56 си-3-метил-2-пиридил) метил тно) -5, 7дигидро-5,5,7,7 гетраметилиндено (5, 6-й имндаэол-6(1H)-он; 3 — 5,7дигидро-2- 1 ((4-метокси- 3-метил-2пиридил)метил)сульфинил) -5,5,7,7тетраметнлиндено (5, 6-dj имидазол6(1Н)-он-0-метилоксим; И вЂ” 5, 7-днгидро "2- 1 ((4-метокси-3-метил-2-пиридил)метил) -тио) -5,5,7,7-тетраметилнндено (5, 6-dj имидаэол-6 (1Н) -он-0ме тилокс им.

Предлагаемые соединения можно применять в качестве действующих начал для получения твердых желатиновых капсул, содержимое которых имеет состав, мг:

Действующее начало 50,0

Молочный сахар (порошкообраэнйй) 40,0

Молочный сахар (кристаллический) 130,0

Кукурузный крахмал белый

Тальк

Стеарат магния

Вес содержимого капсулы 250,0 мг.

Действующее начало и вспомогательные средства смешивают н смесь подают

5 в твердые желатиновые капсулы подходящей величины. В случае надобности капсулы затем покрывают устойчивым к действию желудочного сока ла"

10 .ком, состоящим из фталата оксипропнлметилцеллюлоэы.

В табл. 2 приведены результаты сравнительных испытаний соединений

А,Б,В,Г,Д,Е,Ж,З,И, а также соединений: K — 5,7-дигидро-5,5,7,7-тетраметил-2-- ((2-пиридилметил)тио) -индено (5,6-й)имидазол-6(1Н)-он; Л вЂ” 5,7дигидро-5,5,7,7-тетраметил-2- (((5метил-2-пиридил) -метил) THoj -инде но (5,6-й имидазол-6(1Н)-он; H - 5,7дигидро-5, 5, 7, 7-тетраметил-2- ((2-пиридилметил) сульфинил) -индено (5, 6-d) имидазол-6 (1Н) -он; Н вЂ” 6- ((5-метил-2, пиридилметйл) тио t -5H-1, 3-диоксоло

2б Г4,5-fg-бензимидазол; 0 — 6- (((5-метил-2-пиридил) метил сульфинил -5Н1, З-диоксоло- 4, 5-Г) бенэимидазол;

П вЂ” 5-трифторметнл-2- j((4-метокси3;5-диметил-2-пиридил) метил) тио)— (1Н)-бензимидазол; Р— 5-трифторметил-2- (((4-метокси-2-пиридил)меткЯ сульфинил -(1Н)-бензимидазол.

Табhица2

21 1362402

Продолжение табл.2

0,56

2,25

0,18

0,11 10

Л

1,03

1,8

0,02

0,15

3.3

А I Y

7. 1,07 0,15

1,6 >10 >6,25 20

Способ получения производных ими- 26 дазола общей формулы

В1 ОВ

Y— - CH2

30. где R R u R имеют указанные значе1 2. Э ния;

Y и Y — один меркапетогруппа, а другой — галоид, и выделяют целевой продукт, где n=0, 3б или окисляют и выделяют целевой продукт, где n=1 в свободном виде или в виде соли .с кислотой.

Составитель Г.Жукова

Редактор О.Юрковецкая Техред М.Дидык Корректор А.Тяско

Заказ 6306/59 Тираж 372 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета .СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Производственно-полиграфическое предприятие, r.Óæãoðaä, ул.Проектная, 4

Формула изобретения у а >>- OR

Б-сй, R

Н где один из R; и R — низший алкил, а другой — водород;

R низший алкил и =Оили1;

А — остаток формулы

-0-СН -0 т

ОР

R 6

-С-С-С- ипи -С-С-С1 I

5 В7 5 8 7

R К Rg H К7 — каждый низший ел хил;

R — водород или низший алкил, или их солей с кислотами, о т л ич а ю шийся тем, что соединение общей формулы где А имеет указанные значения;

Y имеет нижеуказанные значения, подвергают взаимодействию с соединением общей формулы