Способ получения замещенных тиазоло(3,2-а)пиримидинов

 

Изобретение касается производ- . ныхполициклических азотсодержащих гетероциклических систем, в частности замещенных тиазоло-(3,2-а)пиримидинов (ТП) формулы t -GN-C(0)-C--R3 t -C-S-C N-С-СИ-chrit-A где R, - Н, галоид, С,-Сз-алкил, RJ - Н, С,-С,-алкил, CF,, 3-пиридил, фенил, неили замещенный в положении 3 С-1-С5-алкоксилом идив положении 4 галоидом, амином или С,-Сэ-алкилом, Р-э - Н, галоид. С, кил. С,-Сэ-алкокси, R - 2,3- или 4-пиридил, 2-пиридил, замещенный в положении 6 С,-С -алкилом, или фенил, 3- или 4-С,-С,-алкоксифенил; А - двойная связь между об - и i -углеродными атомами или СН -группа, образующая циклопропановое кольцо с включением Ы-- и (5 -атомов углерода, которые обладают биологической активностью и могут найти применение в медицине. Для выявления активности среди соединений указанного класса были получены новые ТП. Их синтез ведут изальдегида формулы. R - СИ . О и производного тиазоло(3,2-а)пиримидина формулы . г-С-:N-aoVC-K Ri-C-S-C N -С-КБ где К,-R указаны выше; R - СН, -СН,2,Р -(CgH5),X, Х - хлор или бром, в среде органического растворителя в присутствии алкоголята щелочного металла с вьщелением ТП или обработкой диметилсульфоксонийметилиоди дом . Испытания показьшают, что ТП малотоксичны (, 800 мг/кг) и проявляют более высокую противоязв енную и противовоспалительную активность , чем: известный 2,3-дигидро-7-(3-пиридш1)тиаз оло(3,2-а)пири- МИДИН-5-ОН. 5 табл. g (У) со О1 00 00 О5 см

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК...ЯО „„135878

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

%ИЬИН Рг.

Н flATEHTY

В;С ж-С(0 — С вЂ” В

li

„— С-S-С=W — С вЂ” В я;с н-c(.o)-с-в

II l ll

Я вЂ” С вЂ” S-С = С—

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТИЙ (21) 3466583/23-04 (22) 15.07..82 (31) .8121979, 8201621, 8212430 (32) 15.07.81, 20.01.82, 29.04.82 (33) СВ (46) 07.12.87. Бюл. ¹ 45 (71) Фармиталия Карло Эрба, С.п,А. (ТТ) (72) Джанфедерико Дория, Карло Пассаротти, Юлиала Аркари и Ада Буттинони (ТТ) (53) 547.853.3.07(088.8) (56) Серрей А. Справочник по органическим реакциям. — N. Химия, 1962, с. 64. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ЗАИЕЩЕННЫХ

ТИАЗОЛО(3,2-а)ПИРИМИДИНОВ (57) Изобретение касается производных.полициклических азотсодержащих гетероциклических систем, в частносо ти замещенных тиазоло-(3,2-а)пиримидинов (ТП) формулы где R — Н, галоид, С,-С -алкил, К вЂ” Н, С, -С., -алкил, CF» З-пиридил, фенил, не- или замещенный в положении 3 С„-С -алкоксилом ипив положении 4 галоидом, амином или С,-Сз-алкилом, Rэ — Н, галоид, С,-С>-алкил, (5ц 4 С 07 D 513/04 // А 61 К 31/505

С,-С -алкокси, R — 2,3- или 4-пиридил, 2-пиридил, замещенный в положении 6 С,-С -алкилом, или фенил, 3или 4-С,-С -алкоксифенил; А — двойная связь между — и Р -углеродными атомами или СН -группа, образующая циклопропановое кольцо с включением, о - и -атомов углерода, которые обладают биологической активностью и могут найти применение в медицине.

Для выявления активности среди соединений указанного класса были получены новые ТП. Их синтез ведут из альдегида формулы R< — СН .= 0 и производного тиазоло(3,2-a)пиримидина формулы . где R Е указаны выше, К вЂ” СН

CH P (С Н ) Х X хлор или бром в среде органического растворителя в присутствии алкоголята щелочного металла с выделением ТП или обработкой диметилсульфоксонийметилиоди:дом. Испытания показывают, что ТП малотоксичны (LD 800 мг/кг) и проявляют более высокую противоязвенную и противовоспалительную активность, чем: известный 2,3-дигидро-7-(3-пиридил)тиазоло(3,2-а)пиримидин-5-он. 5 табл.

1358786

Изобретение относится к способу получения замещенных тиазоло(3,2-а)пиримидинов — новых биологически активных соединений, которые могут найти применение в медицине, Цель изобретения — новые производные в ряду тиазоло(3,2-а)пиримидинов, малотоксичных и обладающих более высокой противоязвенной и про- 10 тивовоспалительной активностью.

Пример 1. Проводят взаимодействие 3,06 r 2-аминотиазола с

6,4 r этил-2-метил-ацетоацетата в

15,3 r полифосфорной кислоты (7,,1 r, 15 фосфорного ангидрида и 8,2 r 99 -ной ортофосфорной кислоты) с одновремено ным перемешиванием при 100 С в течение 2 ч, После охлаждения, разбавления смесью воды со льдом и нейт- 20 рализации отфильтровывают образовавшийся осадок, промывают его водой и б перекристаллизовывают из изопропи-" лового эфира, в результате чего получают 5,04 r 6,7-диметил-5Н-тиазоло(3,2-а)пиримидин-5-она с т.пл. 112о

113 С. Затем проводят реакцию последнего в присутствии 4.,55 r метоксида натрия с перемешиванием при температуре кипения с обратным холо- 30 дильником в течение 1 2 ч с 5,99 г

3-пиридинкарбоксальдегида в 130 мл метанола. После охлаждения осадок отфильтровывают и промывают водой до нейтральной реакции. В результате кристаллизации из метанола получают

3,2 г б-метил-7-транс- (2-(3-пиридил)-этенил) -5H-тиазоло(3,2-а)пирио мидии-5-она с т. пл. 192-194 С. Выход 38,9Х. 40

В ходе проведения аналогичных экспериментов получают следующие соединения:

6-метил-7-транс- (2-(4-пиридил) — 45

-этенил)-5Н-тиазоло(3,2-а)пиримидин-5-он с т. пл. 252-253 С б-метил-7-транс- (2-(6-метил-2-пиридил)-этенил)-5Н-тиазоло(3,2-а)пиримидин-5-он с т. пл. 198-199 С, gp

2,3,6-триметил-7-транс- (2-(3-пи - ридил)-этенил) -5H-тиазоло(3,2-а)пиримидин-5-он, т.пл. 193-195 С, 2-хлор-6-метил-7-транс- (2-(3-пиридил)-этенил) — 5H-тиазоло(3,2-а)пи- 55 римидин-5-он;

З,б-диметил-7-транс- (2-(3-пиридил)-этенил) -6Н-тиазоло(3,2-а;пири мндин-"-он, т.пл. 211-214 С, 3-(4-аминофенил) -7-транс- 2-(3— пиридил)-этенил)-5Н-тиазоло(3,2-а)— пиримидин-5-он, т.пл. 282.-284 С (разложение);, б-этил-7-транс (2-(3-пиридил)-этенил) -5H-тиазоло(3,2-а)пиримидин-5-он с т.пл. 176-1 77 С;

6-пропил-7-транс- 2-(3-пиридил)--этенил) -5Н-тиазоло(3,2-а)пиримидин-5-он с т. пл. 190-191 С," б-хлор-7-транс-(2-(З-.пиридил)-этенил) -5Н-тиазоло(3,2-а)пиримидин-5-он, т. пл, 235-237 С!

Пример 2. В 25 r полифосфорной кислоты при перемешивании и при о

100 С в течение 8 ч проводят реакцию 5 г 2-аминотиазола с 10,8 г этил-4-хлорацетоацетата.

После охлаждения, разбавления смесью воды со льдом и нейтрализа* ции осадок отфильтровывают и промывают водой. Затем при температуре кипения с обратным холодильником и при одновременном,перемешивании в течение 30-ч в 130 мл ацетонитрила проводят взаимодействие 8,8 г полученного 7-хлорметил-5Н-тиазоло(3,2-а)пиримидина-5-она с 12,8 r трифенилфосфина, После охлаждения осадок отфильтровывают и промывают изопропиловым эфиром, в результате чего получают 20,6 г j5H-тиазоло(3,2-a)пиримидин-5-он-7-ил)-метилтрифенилфосфонийхлорида с т. пл. 295-299 С, который при перемешивании добавляют в 50 -ную суспензию гидрида натрия (2,61 r) в 300 мл диметилсульфоксида и 200 мл дихлорэтана, и при комнатной температуре в течение 6 ч проводят реакцию с 7, t5 г 3-пиридинкарбоксальдегида. После выпаривания в вакууме дихлорэтана раствор разбавляют смесью воды со льдом, выпавший осадок отфильтровывают и промывают водой, после чего в результате кристаллизации из изопропилового .спирта получают 6,2 г 7-транс-(2-(3-пиридил)-этенил| -5Н-тиазоло(3,2-а)— о пиримидин-5-она с т.пл. 206-207 С.

Выход 48,6Х;В соответствии с изложенным в ходе проведения процесса с использованием подходящих альдегидов с аналогичным выходом получают следующие соединения:

7-транс- (2-(2-пиридил)-этенил)—

-5H-тиаэбло(З,2-а)пиримидин-5-он с т. пл. 231-232 С, 1358786

7-транс-(2-(4-пиридил)-этенил)—

-5H-тиазоло(3 2-а)пиримидин-5-он с о т. пл. 246-247 С, 7-транс-(2-(6-метил-2-пиридил)5 этенил) -5Н-тиазоло(3,2-а) пиримидин-5он с т. пд. 213-216 С, 7-транс- (2-(1-метил-2-пирролил)-этенил)-5Н-тиазоло(3,2-а)пиримидин-5-он с т. пл. 211-212 С, 10

7-транс- (2- (3-метоксифенил-этенил) -5H-тиазоло (3, 2-а) пиримидин-5-он с т. пл. 185-186 С, 7-транс- (2-(4-метилфенил)-этенил)—

-5H-тиазоло-(3 2-а)пиримидин-5-он с т. пл. 214-216 С, 3

3- (4-амино-фенил) -7-транс- (2- (3-пиридил) -э тенил ) -5Н-тиаз оло (3, 2-а)— пиримидин-5-он с т.пл. 282-284 С (разложение). 20

Пример 3. В 40 r полифосфоро ной кислоты при. 110 С с одновременным перемешиванием в течение 1 ч проводят взаимодействие 8 r 2-амина-5-хлортиазолигидрохлорида с 15,8 г

4-хлорацетоацетата, После охлаждения, разбавления водой и нейтрализаЦии

35%-ным раствором гидрата окиси натрия осадок отфильтровывают и промывают водой. В результате кристаллизации из изопропилового эфира получают 7,45 r 2-хлор-7-хлорметил-5Н-тиазоло(3,2-а) пиримидин-5-она с т. пл. 123-125 С. Затем при перемешивании и выдержке при температуре кипения с обратным холодильником в течение 10 ч проводят реакцию полученного продукта с 9,42 r трифенилфосфина в 100 мл ацетонитрила. После охлаждения осадок отфильтровывают и 40 промывают ацетонитрилом с получением

10 г 2-хлор-5Н-тиазоло(3,2-а)пиримидин-5-он-7-ил-метилтрифенилфосфонийхлорида с т. пл. 300-310 С (с разложением), который суспендируют далее 45 в 40 мл диметилсульфоксида и обрабатывают 2.48 г трет-бутоксида калия, растворенного в 40 мл диметилсульфоксида. операцию проводят при комнатной температуре с перемешиванием в тече- 50 ние 10 мин. В раствор полученного таким образом илида добавляют 2,45 r

З-пиридинкарбоксальдегида, растворенного в 20 мл диметилсульфоксида, и реакционную смесь с перемешиванием выдерживают при комнатной температуре в течение 15 мин. После разбавления смесью воды со льдом и нейтрализации первичным кислым ортофосфатом натрия полученный осадок отфильтровывают и кристаллизуют из смеси дихлорметана с изопропиловым спиртом, в результате чего получают 4,3 г 2-хлор-7-транс- (2-(3-пиридил)-этенил) -5H-тиазоло(3,2-а)пиримидин-5-она с т.пл.

189-190 1.". Выход 31,6%.

В ходе проведения процесса аналогично изложенному получают с аналогичным выходом следующие соединения:

З-метил-7-транс-.(2-(З-пиридил)-этенил) -5H-òèàçîëo(3.2-а)пиримидин-5-он с т. пл. 191 †1 С, 2,3-диметил-7-транс- (2-(3-пиридил)-этенил1-5Н-тиазоло(3,2-а)пиримидин-5-он с т. пл. 179-180 С,"

3-трифторметил-7-транс- (2-(3-пиридил)-этенил) -5H-тиазоло(3,2-а)пио римидин-5-он с т. пл. 224-226 С, 2-бром-7-транс-(2-(3-пиридил)-этенил)-5Н-.òèàçîëî(3,2-а)пиримидин-5-он с т. пл. 211-213 С;

Пример 4 ° В 250 мл ацетонитрила с перемешиванием при температуре кипения с обратным холодильником в течение 24 ч проводят реакцию 7,8 г

7-хлорметил-Ç-фенил-5Н-тиазоло(3,2-а)пиримидин-5-она с т.пл. 194-195 С, полученного в соответствии с примером 5, с 8 г трифенилфосфина. После охлаждения раствор концентрируют в вакууме до небольшого остаточного объема, разбавляют изопропиловым эфиром и выпавший осадок отфильтровывают, в результате чего получают 11 r (3-фенил-5Н- тиазоло(3,2-а)пиримидин-5-он-?-ил) -метилтрифенилфосфонийхлорида, который затем суспендируют в 50 мл диметилсульфоксида и при перемешивании в условиях комнатной температуры обрабатывают 2,46 г трет-бутоксидом натрия, растворенного в 50 мл диметилсульфоксида. Далее при комнатной температуре в течение

60 мин проводят реакцию раствора полученного таким образом илида с

2.36 г 3-пиридинкарбоксальдегида с последующими разбавлением реакционной смеси смесью воды со льдом и нейтрализацией первичным кислым ортофосфатом натрия. Выпавший осадок отфильтровывают и промывают водой. В результате кристаллизации из смеси дихлорметана с метанолом получают

2,8 г 3-фенил-7-транс-(2-(3-пиридил)-этениЛ) -5H-тиазоло(3,2-а)пиримидин-5-она с т. пл. 270-272 С. Выход

30,0 %.

1358786

В ходе проведения эксперимента (аналогично изложенному получают с аналогичным выходом следующие соединения: г 3-(4-фторфенил)-7-транс- (2-(3-пиридил)-этенил) -5H-тиазоло(3,2-а)— о пиримидин-5-он с т. пл. 241-243 С, 3-(4-хлорфенил)-6-транс-(-2(3-пиридил)-этенил -6Н-тиазоло(3,2-а)— о пиримидин-5-он с т ° пл. 282-283 С, 3-(4-метилфенил)-7-транс-(2-(3-пиридил)-этенил)-5Н-.тиазоло(3 2-a) пиримидин-5-он с т.пл. 254-255 С, 3-(3-метоксифенил)-7-транс- (2†(3-пиридил)-этенил) -5H-тиазоло(3,2о

-а)пиримидин-5-он с т.пл. 209-210 С, 3 -(4-метоксифенил)-6-транс- (2-(3-пиридил)-этенил) -5Н-тиазоло(3 2Ъ

-а)пиримидин-5-он с т.пл. 241-242 С;

2-метил-3-фенил-7-транс- (2-(3-пиридил)-этенил) -5H-тиазоло(3,2-а)пи0 римидин-5-он с т. пл. 234-237 С, 3-(4-аминофенил)-7-транс- 2-(3-пиридил)-sTeHHvj-5H-тиазоло(3.2-a) o пиримидин-5-он с т. пл. 282-284 С (с разложением).

Пример 5. 5,30 r 7-хлорметил-3-(3-пиридил)-5Н-тиазоло(3,2-а)о пиримидин-5-она с т. пл. 280-290 С (с разложением). полученного в соответствии с примером 6, используют для проведения реакции в 500 мл аце- тонитрила при одновременных перемешивании и кипячении с обратным холодильником в течение 40 ч с 5 г трифенилфосфина. После охлаждения раствор концентрируют в вакууме до небольшого остаточного объема, разбавляют изопропиловым эфиром и выпавший осадок отфильтровывают с получением 8 г (3-(3-пиридил)-5Н-тиазоло(3,2-а)пиримидин-5-он-7-ил) -метилтрифенилфосфонийхлорида, который суспендируют в 100 мл диметилсульфаксида, после чего при перемешивании в условиях комнатной температуры сус-. пензию обрабатывают 1,66 r трет-бутоксида калия, растворенного в 50 мл диметилсульфоксида. Далее при комнатной температуре в течение 30 мин проводят реакцию раствора полученного таким образом илида.с 1,74 г

3-пиридинкарбоксальдегида, после чего реакционную смесь разбавляют смесью воды со льдом и нейтрализуют добавлением первичного кислого ортофосфата натрия.

Выпавший при этом осадок отфильтровывают и промывают водой. В результате кристаллизации из смеси дихлорметана с метанолом получают

2,8 г 3-(3-пиридил)-7-транс-(2-(3-пирйдил)-этенил1 -5H-тиазоло(3,2-а)пиримидин-5-она с т. пл. 270-272 С.Выход 44Х

Пример 6. В 375 мл диметилацетамида, содержащего 7 1,5 r полиt0 фосфорной кислоты (42,5 г фосфорного ангидрида + 29 r ортофосфорной кислоты) в условиях перемешивания при

100 С в течение 24 ч проводят реакцию 10 r 2-аминотиазола с 37,5 r

15 этил-2-ацетоксиацетоацетата. После охлаждения, разбавления водой и нейтрализации добавлением вторичного кислого ортофосфата натрия выпавший осадок экстрагируют этилацетатом.

20,Органический раствор выпаривают в вакууме досуха и остаток чистят в колонке с двуокисью кремния с исполь зованием хлороформа в качестве элюента.

25 В результате кристаллизации из изопропилового эфира получают 8 г б-ацетокси-7-метил-5Н-тиазоло(3,2-а) пиримидин-5-она с т.пл. 118-119 С, который подвергают гидролизу путем

3р его обработки в 80 мл метанола с о перемешиванием при 60 С в течение

4 .ч 16 г бикарбоната натрия. После охлаждения раствора его упаривают в . вакууме до небольшого остаточного объема, и этот остаток растворяют в этилацетате с последующей повторной экстракционной обработкой водным раствором гидрата окиси натрия. Вод-. ную фазу нейтрализуют добавлением

1р 377.-ной соляной кислоты и выпавший осадок экстрагируют хлороформом. Органический раствор упаривают в вакууме досуха. В результате кристаллизации из этилацетата получают 5,3 г б-окси-7-метил-бН-тиазоло(3,2-а)пио римидин-5-она с т. пл. 225-227 С, который растворяют затем в 50 мл диметилформамида. Далее в присутствии

8, 1 .г безводного карбоната калия в условиях перемешивания при комнатной температуре в течение 16 ч проводят реакцию раствора продукта с 8,3 г йодистого метила. Реакционную смесь разбавляют смесью воды со льдом и подвергают ее экстракционной обработке этилацетатом, после чего органический раствор обрабатывают газообразным хлористым водородом. Выпавший осадок отфильтровывают и про7

13 мывают этилацетатом, в результате чего получают 4,7 r 6-метокси-7-метил-5H-тиазоло (3, 2-а) пиримидин-5-он гидрохлорида с т. пл. 185-195 С (с разложением). Затем в присутствии

3,3 r метоксида натрия при перемешивании и кипячении с обратным холодильником в течение 74 ч проводят реакцию с 5,4 r 3- пиридилкарбоксальдегида.После концентрирования в вакууме до небольшого остаточного объема и разбавления изопропиловым эфиром выпавший осадок отфильтровывают и промывают изопропиловым эфиром, а затем водой. В результате кристаллизации из 50%-ного этанола получают 3,2 г 6-метокси-7-транс- (2-(3-пиридил)-этенил) -5H-тиазоло(3,2-а)пиримидин-5-она с т. пл. 186—

187 С (выход 11,2%) и 6-метокси-7-транс- (2-(3-пиридил)-циклопропил)-5H-тиазоло(3,2-а)пиримидин-5-он, т. пл. 92-95 С.

В ходе проведения процесса аналогично изложенному с аналогичным выходом получают 6-метокси-7-транс- (2-(3-пиридил)-этенил) -5Н-тиазоло(3,2о

-а) -пиримидин-5-он, т. пл. 163-165 С.

Пример 7. В 400 мл диметилацетамида,содержащего 71 r полифосфорной кислоты (29 r ортофосфорной кислоты)

+42 r фосфорного ангидрида) в условиях о непрерывного перемешивания при 100 С в течение 6 ч проводят реакцию 10 r 2-амино-5-хлортиазолгидрохлорида с 22 г этил-2-ацетоксиацетоацетата. После охлаждения, разбавления смесью воды со льдом и нейтрализации добавлением

37 -ного раствора гидрата окиси натрия выпавший осадок экстрагируют этилацетатом и органический слой упаривают в вакууме досуха. Полученный остаток подвергают гидролизу путем его обработки в 100 мл диоксана при температуре кипения с обратным холодильником в течение 2 ч 50 мл 35 -ной соляной кислотой. После охлаждения реакционную смесь разбавляют смесью . воды со льдом и нейтрализуют добавлением 37 -ного раствора гидрата окиси натрия, а выпавший осаДок экстрагируют этилацетатом. Органический раствор упаривают в вакууме досуха, а полученный остаток кристаллизуют из метанола с получением 5,85 г 2-хлор-6-окси-7-метил-5Н-тиазоло(3 2о

-а)пЬримидин-5-она с т. пл. 214-217 С, который растворяют в 100 мл диметилЗатем при комнатной температуре ,в течение 1 ч проводят реакцию раст50 вора полученного таким образом илида с 0,94 г 3-пиридинкарбоксальдегида. Реакционную смесь разбавляют смесью воды со льдом, нейтрализуют добавлением первичного кислого ор55 тофосфата натрия и выпавший осадок отфильтровывают. В результате кристаллизации из этанола получают 0,96 г

2-хлор-6-метокси-7-транс- 2-(3-пири:дил)-этенил)-5Н-тиазоло(3,2-а)пирими58786 8 формамида, и в присутствии 15 г карбоната калия при перемешивании и о при 60 С в течение 3 ч проводят реакцию раствора продукта с 15,4 г йодистого метила. После охлаждения реакционную смесь разбавляют смесью воды со льдом и нейтрализуют добавлением первичного кислого ортофосфата натрия. Выпавший осадок отфильтровы10 вают и водную фазу экстрагируют этилацетатом с полным выделением продукта. В общей сложности получают

5, 1 г 2-хлор-6-метокси-7-метил-5Н-тиазоло(3.2-а)пиримидин-5-она с

15 т. пл. 138-141 С, а затем в 150 мл бензола при температуре кипения с обратным холодильником в течение

40 ч проводят реакцию продукта с

17 r N-бромсукцинимида, который до20 бавляют отдельными порциями. После охлаждения реакционной смеси его о разбавляют этилацетатом и обрабатывают водным раствором бикарбоната натрия, а затем водой. Выделенный ор25 ганический раствор выпаривают в ва. кууме досуха и остаток кристаллизуют из этилацетата с получением 2,8 r 7-бромметил-2-хлор-6-метокси-5Н-тиазоло(3,2-а)пиримидин-б-она с т. пл.

30 160-162 С, после чего в 50 мл ацетонитрила при температуре кипения с обратным холодильником в течение 3 ч проводят реакцию полученного продукта с 2,6 г трифенилфосфином. После охлаждения и упаривания в вакууме растворителя остаток чистят с иснользованием этилацетата, в результате чего получают 3,8 г 2-хлор-6-метокси-5Н-тиазоло(3.2 — а)пиримидин-5-он40 -7-ил)-метилтрифенилфосфонийбромида, который суспендируют в 45 мл диметилсульфоксида, и при комнатной температуре с перемешиванием в течение 10 мин обрабатывают 0,75 г

4 трет-бутоксида калия, растворенного в 20 мл диметилсульфоксида.

9 135 дин-5-она с т. пл. 205-207 С. Выход 5,4Х.

В ходе проведения процесса аналогично изложенному получают 6-метокси-7-транс- (2-(3-пиридил)-этенил) -5H-тиазоло(3,2-а)пиримидин-5-он, т. пл. 186-187 С.

Пример 8. В 150 мл дихлорэтана с перемешиванием в условиях комнатной температуры в течение 4 ч проводят реакцию 6,07 г 2-хлор-7-хлорметил-5Н-тиазоло(3,2-a)пиримидин-5-она, полученного в соответствии с примером 5, с 3,8 r хлористого сульфурила. Реакционную смесь далее обрабатывают 5Х-ным водным раствором бикарбоната натрия, после чего органическую фазу отделяют и упаривают в вакууме досуха. В результате крист аллизации из метанола получают

5,6 r 2,б-дихлор-7-хлорметил-5Н-тиазоло(3,2-а)пиримидин-5-она с т,пл. о

117-119 С (с разложением). Затем в

115 мл ацетонитрила при температуре кипения в течение 20 ч проводят реакцию полученного продукта с S 95 г трифенилфосфина. Раствор упаривают в вакууме досуха и остаток чистят изопропиловым эфиром, в результате чего получают 10, 4 г (2,6-дихлор-5Н-тиазоло(3,2-а)пиримидин-4-он-7-ил)-метилтрифенилфосфонийхлорида, который суспендируют в 50 мл диметилсульфоксида и при комнатной температуре обрабатывают 2,41 r трет-бутоксида калия, растворенного в 45 мл диметилсульфоксида.

Затем при комнатной температуре в течение 20 ч проводят реакцию полученного таким образом илида с 2,36 г

3-пиридинкарбоксальдегида. Реакционную смесь разбавляют смесью воды со льдом, нейтрализуют первичным кислым ортофосфатом натрия и выпавший осадок отфильтровывают. В результате кристаллизации из метанола получают

3,45 г 2, 6-дихлор-7-транс- 12 (3-пиI

I ридил) -этенил) -SH-тиазоло (3, 2-а) пиримидин-5-она с т. пл. 242-243 С.

Выход 41,2Х.

В ходе проведения процесса аналогично изложенному получают с- аналогичным выходом следующие соединения: б-хлор-.3-метил-7-транс- (2-(3-пйридил)-этенил1-5Н-тиазоло(3,2-а)пиримидин-5-, он с т. пл. 219-220 С, б-хлор-2,3-диметил-7-транс- (2-(З-пиридил)-этенил)-5Н-тиазоло(3,28786 10

-а)пиримидин-5-он с т. пл. 226 —

228 С б-,хлор-3-фенил-7-транс-(2-(3-пиридил)-этенил1-5Н-тиаэоло(3,2-а)пиримидин-5-он с т. пл. 203-204 С, о

6-хлор-3-(4-хлорфенил)-7-транс— 2-(3-пиридил)-этенил) -5H-тиазоло(3,2-а)пиримидин-5-он с т. пл. 278280 С;

10 6-хлор-3-(4-метоксифенил)-7-транс.-(2-(3-пиридил)-этенил) -5H-тиазоло(3,2-a)пиримидин-5-ой с т. пл. 264265 С, 6-хлор-3-(4-фторфенил)-7-транс15 — 12-(3-пиридил)-этенил) -5H-тиазоло(3,2-а)пиримидин-5-он с т. пл. 268269 С,"

6-хлор-3-(4-метилфенил)-7-транс— (2-(3-пиридил)-этенил) -5H-тиазоло20 (3,2-а)пиримидин-5-он с т. пл. 258259 С, 6-хлор-3-трифторметил-7-транс- (2-(З-пиридил)-этенил -5Н-тиазоло(3,2-а)пиримидин-5-он с т. пл, 247

25 249 С, 6-хлор-2-метил-3-фенил-7транс- 2 -(3-пиридил)-этенил) -5H-тиазоло(3,2-а)пиримидин-5-он с т. пл. 229-232 С, 6-хлор-7-транс- (2-(2-метил-5-тиа30 золил)-этенил) -5Н-тиазоло(3,2-а)пиримидин-5-он, т. пл. 230-233 С, о

6-хлор-3-(3-пиридил)-7-транс (-2†(3-пиридил)-этенил) -5Н-тиазоло(3,2-

-а)пиримидин-5-он с т. пл. 274—

35 275 С.

Пример 9. В условиях перемешивания нри комнатной температуре в течение 1 ч проводят реакцию 4 г

7-метил-5Н-тиазоло(3,2-а)пиримидин> о

40 -5-она с т. пл. 127-129 С, полученного в соответствии с примером 1 с использованием этилацетоацетата,растворенного в 100 мл бензола, с 4,7 г

N-бромсукцинимида. Выпавший осадок

45 растворяют добавлением хлороформа и раствор промывают водой, упаривают .в вакууме досуха и кристаллизуют полученный остаток из метанола, в результате чего получают 5, 1 r 6-бром50 -7-метил-5Н-тиазоло(3,2-а)пиримидин-.5-она с т. пл. 233-234 С. Затем в

190 мл метанола в присутствии 2,2 r метоксида натрия в условиях перемешивания при температуре кипения с

55 обратным холодильником в течение 2 ч

3 проводят реакцию >полученного продукта с 3,4 ч 3-пиридинкарбоксальдегида. После охлаждения выпавший

1358786

Проведены биологические испытания соединений, полученных предлагаемым способом.

Предлагаемые соединения представляют собой агенты, активно воздействующие на желудочно-.кишечный тракт, в частности они обладают противоязвенным и желудочно-антисекреторным деиствием, кроме того, такие соединения могут быть использованы для ослабления нежелательных побочных эффектов в желудочно-кишечном тракте, которые являются следствием систематического употребления противовоспалительных простагландиновых ингибиторов синтетазы, вследствие чего они могут быть использованы с этой целью в сочетании с ними. Противоязвенное действие предлагаемых соединений демонстрируется, например, тем фактом, что они проявляют активность в ходе проведения испытаний по подавлению органических язв у крыс в соответствии с методикой

Бонфилса и др. В ходе проведения эксперимента были использованы шесть самцов крыс Спрегью-Доули (весом по

100-120 r) обездвиженных в течение

24 ч. Для лишения животных подвиж— ности были использованы квадратные сетки из толстой гибкой проволоки, причем по истечении 4 ч после обеэ35

ll осадок отфильтровывают и промывают водой до нейтральной реакции. В результате перекристаллизации из дихлорметана получают 5,18 r 6-бром-7-транс- (2-(3-пиридил)-этенил)-5Н-тиазоло(3,2-а)пиримидин-5-она с т. пл. 208-209 С. Выход 64,3 .

Пример 10. В 50 мл диметилформамида в условиях перемешивания при комнатной темпераутре в течение 10

1 ч проводят реакцию 10,4 г триметилсульфоксониййодида с 50 -ным гидридом натрия (2,25 r), а затем в реакционную смесь добавляют раствор

6 г 7-транс- (2-(3-пиридил)-этенил)- 15

-5H-тиазоло(3,2-а)пиримидин-5-она в 50 мл диметилформамида.

В условиях перемешивания при комнатной температуре эту смесь ос- 20 тавляют в спокойном состоянии для r протекания реакции в течение 20 ч, после чего ее разбавляют смесью воды со льдом, нейтрализуют добавлением первичного кислого фосфата натрия и подвергают экстракционной обработке хлороформом. После выпаривания в вакууме сырой остаток чистят в колон-.: ке с двуокисью кремния с использованием этилацетата в качестве элюента. 30

В -.результате кристаллизации из этилацетата получают 2,35 г 7-транс-(2-(3-пириднл)-циклопропил) -5Н-тиазоло(3,2-а)пиримидин-5-она с т, пл.

115-117 С. Выход 37,3Х.

В ходе проведения процесса аналогично изложенному получают .следующие соединения с аналогичным .выходом: 40

6-метил-7- тр ан с- (2- (3-пиридил)—

-циклопропил -5Н-тиазоло(3,2-а)пиримидин-5-он с т. пл. 15 1-152 С, о

6-метил-7-транс-(2-(4-метилфенил)-циклопропил)-5Н-тиазоло(3,2-а)пири- 45 мидии-5-он с т. пл. 150-155 С, г

2,3,6-триметил-7-транс- 12-(3-пиридил)-циклопропил)-5Н-тиазоло(3,2-а)пиримидин-5-он с т. пл. 120 С о (плавится с разложением), 50

6-хлор-7-транс- (2-(3-пиридил)-циклопропил1-5Н-тиазоло(3,2-а)пиримидин-.

-5-он с т. пл. 159-161оС, 6-хлор-3-фенил-7-транс- (2-(3-пиридил) -циклопропил,-5Н-тиазоло(3,2- 55

-а)пиримидин-5-он с т. пл. 136-138 С, 2-хлор-б-.метокси-7-транс- (2-(3-пиридил)-циклопропил -5Н-тиазоло.(3,2Ь

-а)пиримидин-5-он с т. пл. 92-95 С.

12

Пример 11, 2,3 г 6-метокси-7-транс- (2-(3-пиридил)-этенил)-5Í-тиазоло(3,2-а)пиримидин-5-она растворяют в этилацетате и раствор обрабатывают стехиометрическим количест-, вом водного раствора хлористого водорода в среде диэтилового эфира.

Выпавший осадок собирают, отфильтровывают и промывают этилацетатом с получением 2. 1 г 6-метокси-7-транс— (2-(3-пиридил)-этенил)-5Н-тиазоло(3,2-а)пиримидин-5-он-гидрохлорида с т. пл. 205-210 С (с разложением), Выход 80,7Х.

Пример 12. 2,4 г 6-метил-7-

-транс-(2-(3-пиридил)-циклопропил)—

-5H-тиазоло(3,2-а)пиримидин-5-он растворяют в этилацетате и обрабатывают стехиометрическим количеством газообразного НС1 в диэтиловом эфире, осадок отфильтровывают, промывают этилацетатом, получают 2, 15 r хлоргидрата 6-метил-7-транс- Р-(3-пиридил)-циклопропил)-5Н-тиазоло(3,2-а)пиримидин-5-она, т. пл.

190 С (с разложением), выход 79,6 .

8786 14

В табл. 1 приведены приблизительные величины ED< (эффективной до-, зы) противоязвенной активности, достигнутой в ходе проведения описанного испытания на крысах после введения в их организм двух предлагаемых соединений.

Таблица 1

Соединение

7-транс- (2-(3-Пирилил)-этеиил) -3H-тиааалл(3,2-а)пиримидин-5-он

2-Хлор-7-транс-)2-(3-пиридил)-этенил) -5H-тиазоло(3,2-а)пиримидин-5-он

I си натрия до рН 7,0 с помощью электроматического рН-метра. Одно из

3р предпочтительных предлагаемых соединений, которое обладает желудочным антисекреторным действием, представляет собой, например, 6-метокси-7- -транс-(2-(3-пиридил)-этенил) -5H-тиазоло(3,2-а)пиримидин-5-он, величина Е0 которого составила

30 мг/кг, как это определили в ходе проведения описанных испытаний на крысах после введения в организм че40 рез двенадцатиперстную кишку.

Предлагаемые соединения обладают также противовоспалительным действием, так как они проявляют активность после введения в организм через рот

45 "при подавлении образования отека на задней лапе крыс в ответ на подподошвенную инъекцию каррагенина в соответствии с методикой К.А. Уинтера и др. и обратной пассивной реакции Артуса (ОПРА) на лапах крыс, которая вызы..вается взаимодействием антигена с антителом, в результате чего происходит образование осаждающего иммунного комплекса с последующими фикса55, öèåé комплемента и накоплением полиморфонуклеарных лейкоцитов в фокальной точке. Предлагаемые соединения обладают также анальгетической активностью. Аяальгетическую активность

13, 135 движиванйя крысы были умерщвлены, у них удалили желудки и подсчитали с Ч омощью препаровальной лупы число повреждений. Испытываемые соединения

° ° ввели в организм животных через рот п.о. за 1 ч до абездвиживания.!

Предлагаемые соединения обладают также желудочной антисекреторной активностью, о чем свидетельствует, например, тот факт, что они проявляли активность после введения в организм через двенадцатиперстную кишку, подавляя секрецию желудочного сока у крыс в ходе проведения испытания по методике Х. Шея и др. Антисекреторную активность в желудке крыс оценивали с использованием пилорусно-лигатурной техники. В каждой группе подбпытных животных использовали по шести самцов крыс

Спрегью-Доули (весом по 110-130 r).

За 24 ч до начала испытаний крыс лишили пищи, однако воду продолжали давать. В.день операции под легкой эфирной анестезией перевязали пилорус..Каждое испытываемое соединение вводили внутрь двенадцатиперстной кишки (в.д.) во время перевязки. г

По истечении 4 ч после перевязки крыс умертвили, выделенный в желудке сок собрали и подвергли центрифугированию со скоростью вращения

3500 об/мин в течение 10 мин, после чего определению подвергали весь объем жидкости без осадка. Количество свободной соляной кислоты в же,лудочном соке определяли : титрованием 0,0 1 н. раствором гидрата окиПротивоязвенная активность при введении через рот ED, мг/кг, 16

1358786

Таблица 2

Соединение

Противовоспалительное действие на отек, вызванный введением каррагенина, ЕП, мг/кг

7-.транс- (2-(З-Пиридил)-этенил)-5Н-тиазоло(3,2-а)пиримидин-5-он

4-Хлор-7-транс-12-(3-пиридил)-этенил)-йН-тиазоло(3,2-а)пиримидин-5-он

6-Метокси-7-транс-(2-(3-пиридил)-этенил)-5Н-тиазоло(3,2 а)пиримидин-5-он

Таблица 3

Противовоспалительное действие по реакции

ОПРА ED мг/кг,Соединение

6-Метил-7-транс- (2-.(3-пиридил)-этенил) -5Н-тиазоло(3,2-а)пиримидин-5-он.

2-Хлор-7-транс- (2-(3-пиридил)этенил) -5Н-тиазоло(3,2-а)пиримидин-5-он

55.

У

Для сравнительных целей предлагаемые соединения испытывают вместе с известным соединением — 2,3-дигидро-7-(3-пиридил)тиазоло<(3,2-а)пириопределяли, например, с помощью фенилхинона, вызывающего болевые корчи у .мышей в соответствии с методикой

Зигмунда. Таким образом, предлагаемые соединения могут быть использованы в терапии для лечения болезненных и воспалительных процессов, например ревматоидных артритов и остеоартрозов.

Что касается анальгетического действия, то для одного из предпочтительных предлагаемых соединений, например для 2-хлор-7-транс- 2-(3-пиридил)-этенил) -5Н-тиазоло(3,2-а)пиримидин-5-она, приблизительная величина ED>< составляла 25 мг/кг, как это определили в ходе проведения испытаний с болевыми корчами„ вызыВ табл. 2 и 3 указаны приблизительные величины ЕР полученные при определении противовоспалительного действия в ходе проведения указанных испытаний на крысах, в организм которых через рот вводили некоторые предлагаемые соедине ния. ваемыми у крыс посредством фенилхинона, после введения в организм кивотных испытываемого соединения

repes рот.!

l8

Продолжение табл.4

47

10 Р

Известное

Таблица 4

Соединение

Противоязвенная активность, перо- 15 рально % поцавления 50 мг/кг

Таблица 5

Противовоспалительная активность реакции

RPAR % подавления

100 мг/кг

20 Соединение

Предлагаемое

51,4

FCE 21252

FCE 21260

FCE 21601

FCE 216018

FCE 22050

FCE 22451

FCE 22445

FCE 22591

РСЕ 22612

FCE 22216

FCE 21793

FCE 21545

FCE 22019

FCE 22366

FCF, 22443

1 СЕ 22592

ГСЕ 22595

1 СЕ 22604

65,5

54,4

Предлагаемое

58,8

64,8

FCE 21260.30

ГСЕ 21622

63.8

FCE 22215

FCE 21540

FCE 22005

51,3

63,1

33

40

FCE 22050

45 FCE 22019

57,8

FCE 22366

FCE 22517

FCE 22306

FCE 22457

РСЕ 22460

FCE 22452

FCE 21545

29

22

25

28

29

23

1358786 мидин-5-оном (соединение К). Соединения испытывают согласно способу

Бовфилса на подавление ограниченных язв и выявление их противоязвенной активности способом RPAR на опреде- FCE 22786 ление их противовоспалительной активности. Результаты приведены соответственно в табл. 4 и 5.

I 358786

Продолжение табл.5

FCE 21601

FCE 22451

21

Известное

Коды FCE, приведенные в табл. 4 15 и 5, относятся к следующим соединениям:

21252 — 7-транс- j2-(3-метоксифенил)-винил) -5H-тиазоло(3,2-a) пиримидин-5-он 20

21601 — 7-транс- (2-(4-пиридил)—

-винил) -5H-тиазоло(3,2-.а)пиримидин-5-,он;

21618 — 7-транс- (2-(6-метил-2-пиримидил)-винил -5Н-тиазоло (3, 2-а) пи- 25 римидин-5-он, 22451 — 2,3-диметил-7-транс- (2-(3-пиридил)-винил1-5Н. — тиазоло-(3,2-, -а)пиримидин-5-он, 22445 — 3-(3-пиридил)-7-транс-(2- . 30

-(3-пиридил)-aHHmig -5H-тиазоло(3,2-а)пиримидин-5-он, 22591 — 3-(4-метилфенил)-7-транс— (2-(3-пиридил)-винил)-5Н-тиазоло(3,2-а)пиримидин-5-он, 22612 — 2-метил-3-фенил-7-транс— (2-(3-пиридил)-винил1-5Н-тиазоло(3,2-а)пиримидин-5-он, 22216 — 6-этокси-7-транс-(2-(3-пиридил) -винил) -5H-тиазоло (3, 2-а) пи 40 римидин-5-он, 22793 — 7-транс- (2-(3-пиридил)-циклопропил) -5H-тиазоло(3,2-а)пиримидин-5-он, 21260 — 7-транс- 12-(3-пиридил)-ви- 45 нил)-5Н-тиазоло(3,2-а)пиримидин-5-он, .

21 622 — 6-метил-7-транс- (2- (3-пиридил) -винил1-5Н-тиазоло (3, 2-а) пиримидин-5-он, 50

22215 — 6-метокси-7-транс (2-(3-пиридил)-винил)-5Н-тиазоло(3,2-а)пиримидин-5-он, 21540 — б-хлор-7-транс- (2-(3-пиридил)-винил)-5Í-тиазоло(3,2-а)пиримидин-5-он; о

22050 — 2-хлор-7-транс- (2-(3-пиридил) -винил1 -5H-тиазоло(3, 2-а) -пиримидин-5-он;

22019 — 3-метил-7-транс-(2-(3-пиридил)-винил) -5H-тиазоло(3,2-а)— пиримидин-5-он

22366 — 3-фенил-7-транс-(2-(3-пиридил)-винил) -5H-тиазоло(3,2-а)пиримидин-5-он, 22517 — 2-хлор-6-метокси-7-транс-2 ((3-пиридил)-винил) -5H-тиазоло(3,2-а)пиримидин-5-он, 22306 — 2-бром-7-транс-(2 (3-пиридил)-винил) -5H-тиазоло(3,2-а)пиримидин-5-он;

22005 — 7-транс- t2-(4-пиридил)-BHHBJIJ-5H-тиазоло(3,2-а)пиримидин-5-он, 22457 — 6-метил-7-транс-(2-(3-пиридил)-циклопропил1 -5H-тиазоло(3,2-а)пиримидин-5-он, 22460 — 6-хлоро-7-транс- 2(3-пиридил)-циклопропил)-5Н-тиазоло(3,2-а)пиримидин-5-он,"

22452 — 7-транс-12-(4-метилфенил)—

-винил) -5H-тиазоло(3,2-а)пиримидин-5-он, 21545 — 7-транс- (2- (2-пиридил)—

-этенил) -5H-тиазоло (3, 2-a) пиримидин-5-он

22019 — 3-метил-7-транс-(2-(3-пиридил)-этенил)-5Н-тиазоло(3,,2-a)пиримидин-5-он, 22366 — 3-фенил-7-транс- (2-(3-пиридил)-этенил) -5H-тиазоло(3,2-а)пиримидин-.5-он, 22443 — 3-трифторметил-7-транс-(2.-(Э-пиридил)-этенил1-5Н-тиазоло- (3,2-а)пиримидин-5-он, 22592 — 3-(4-фторфенил)-7.-транс— (2-(3-пиридил)-этенил1 -5Н-тиазоло(3,2-а)пиримидин-5-он, 22595 — 3-(4-хлорфенил)-7-транс— (3-(3-пиридил)-этенил) -5H-тиазоло(3,2-а)пиримидин-5-он, 22604 — 3-(3-метоксифенил)-7-транс- (2-(3-пиридил)-azeHmij -5H-тиазоло(3,2-а)пиримидин-5-он, 22786 — 3-(4-аминофенил)-7-транс— (2-(3-пиридил)-этенил) -5Н-тиазоло(3,2-а)пиримидин-5-он

21622 — 6-метил-7-транс-(2-(3-пиридил)-этенил)-5Н-тиазоло(3,2-а)пиримидин-5-он, 22215 — 6-метокси-7-транс-(2-(Э-пиридил)-этенил) -5H — тиазоло(3,2-а)— пиримидин-5-он

21601 — 7-транс-(2-(4-пиридил)—

-этенил) -5H-тиазоло(3,2-а)-пиримидин-5-он

R -СНО

О ц з в - сн — сн-в»

40 где R<

R э

R ф

ВНИИПИ Заказ 6012/59

Тираж 372 - Подписное

Произв.-полигр. пр-тие, r. Ужгород, ул. Проектная, 4

21 135878

22451 — 2, 3-диметил-7-транс- (2-(3-пиридил)-этенил -5H-тиазоло(3,2-а)пиримидин-5-он.

Принимая во внимание высокие терапевтические показатели предлагаемых 5 соединений, их можно без риска испольэовать в медицине. Так, например,. приблизительная величина остротоксической дозировки (L< ) соединений

7-транс- 2-(3-пиридил)-этенил1-5Н-тиа- 10 эоло(3,2-а)пиримидин-5-он и 2-хлор-7-транс-(2-(3-пиридил)-этенил -5Н-тиазоло(3,2"а)пиримидин-5-он, определенная в ходе проведения испытаний на мышах при введении в виде одной !5 порции в постоянно возрастающей дозировке с измерениями на седьмой день после введения в организм, составляла свыше 800 мг/кг (для введения через рот). Аналогичные токсико- 20 логические данные были получены и для других предлагаемых соединений.

Полученные результаты показывают, что соединения, полученные в условиях предлагаемого способа, малотоксичны, проявляют более высокую противоязвенную и противовоспалительную активность, чем известные соединения — 2,3-дигидро-7-(3-пиридил)-тиаэоло (3, 2-а) пиридимин-5-он. 30

Формула. изобретения

Способ получения замещенных тиазоло(3,2-а)пиримидинов общей формулы водород, галоид, С, -С -алкил, водород, С, -С -алкил, трифторметил, 3-пиридил, фенил, 45 незамещенный илн замещенный в положении 3 (С -С )-алкокси или в положении 4 галоидом, амином или алкилом (С -Сэ)," 50 водород, галоид, С, -С -алкил, (С,-С э) -алкокси незамещенный 2,3- или 4-пи6 2? ридил или 2-пиридил, замещенный в положении 6 (С,-С )-алкилом, или фенил, замещенный в положении 3 (С -Сэ)-алкокси или в положении 4 (С,-С. )-алкилом, А — связь, обеспечивающая двойную связь между р(, и углеродными атомами или -СН -группа, образующая циклопропановое кольцо, включающее ot. и Р атомы углерода, о т л и ч а ю— шийся тем, что соединение общей формулы где R< - R имеют указанные значения, R СН, СНР(СЛ) Х, Х вЂ” хлор или бром, % вводят во взаимодействие с альдегидом формулы где R имеет указанные значения, процесс ведут в органическом растворителе в присутствии алкоголята щелочного металла и полученные нри этом соединения выделяют или вводят во взаимодействие с диметилсульфоксонийметилидидом.

Приоритет п о признакам:

15. 07. 81 при R — водород, (С, -С )-алкил, фенил, неэамещенный или замещенный в положении 3 (С -С )-алкокси группой или в положении

4 галоидом или алксилом (С,-C ), R — водород, галоид, (С,-С )-алкил.

20.01,82 при R — водород, (С,—

Сз)-алкил-фенил,неэамещенный илизамещенный вположении 4 галоидом или (С<-С )-алкилом; К - (С -С )-алкокси, 29.04.82 при R - водород, (С -C )-алкил, трифторметил, 3-пиридил или фенил, незамещенный или замещенный в положении 3 (С1-С )-алкокси или в положении 4 галоидом или (С -С )-алкилом.