Способ получения 4,5-дигидроимидазо- @ 4,5,1-j-к @ /1/- бензазепин-2,7-/1н,6н/-диона

 

Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к получению 4,5-дигидроимидазо- 4,5, l-j-kjri 1 -бензазепин-2, В, 6Н -диона (1), обладающего высокой антигипертензивной, гипотензивной и сосудорасширяющей активностями. Цель - разработка способа получения новых промежуточных продуктов для синтеза соединений , обладающих фармакологи ческими свойствами. Получение соединения

СОЮЗ СО8ЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК (59 4 С 07 D 487 04

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

° ; ч

К ПАТЕНТУ

ГОСУДАРСТ8ЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР пО делАм изОБРетений и ОткРытий (21) 4015498/23-04 (62) 3654552/23-04 (22) 30.01.86 (23) 11. 10.83 (31) 8217054 (32) 12.10,82 (33) FR (46) 23.03.88 ° Бюл. - 11 (71) Руссель-Юклаф (FR) (72) Даниель Фреше, Люсьен Неделек, Ги Плассар (FR) и Неил Лесли Браун (св) (53) 547.891.2,07(088.8) (56) Катрицкий А., Лаговская Дж. Химия гетероциклических соединений, Изд-во иностранной литературы, 1963, с. 43. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 4,5-ДИГИДРОИМИ;

ДАЗО-(4.,5,1-j-k)(1 )-БЕНЗАЗЕПИН-2,7(1Н, 6Н J-ДИОНА (57) Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности..SU„„ 842О1 АЗ к получению 4,5-дигидроимидазо-(4 5

1-j-k3(11-бензазепин — 2,7 — (1Н, 6Н -диона (1), обладающего высокой антигипертензивной, гипотензивной и сосудорасширяющей активностями. Цель — разработка способа получения новых промежуточных продуктов для синтеза соединений, обладающих фармакологическими свойствами. Получение соединения (1) ведут иэ 1,3-дигидро-1-(1-метилэтенил)-2Н-бензимидазол-2-она и этилового эфира 4-броммасляной кислоты в присутствии гидрида щелочного металла в качестве основания. Полученный эфир 2,3-дигидро-3 †(1-метилэтенил)-2-оксо-1Н-бензимидазол-1-масляной кислоты подвергают кислотному гидролизу в среде спирта. Образовавшийся этиловый эфир 2,3 — дигидро-2оксо-1Н-бензимидазол-1-масляной кислоты омыляют NaOH в спиртовой среде до кислоты, которую затем переводят в хлорангидрид и обрабатывают А1С1>

1384201

Изобретение относится к области получения нового 4,5-дигидроимидазо

Г4, 5, 1-j-k ) l1)-бензазепин-2, 7- L1H, 6Н), диона, являющегося исходным продуктом в синтезе б-амино-7-окси-4,5,6,7тетрагидро-имидазо (4, 5, 1-j -k ) 11 )бензазепин-2(1Н )-она, обладающего высокой антигипертензивной и гипотензивной, а также сосудорасширяющей активностями.

Целью изобретения является разработка на основе известного метода способа получения новых промежуточных продуктов для синтеза соединений, об- 15 ладающих ценными фармакологическими, свойствами.

Пример 1. 4,5-Дигидроимидазо (4,5, 1-j-k) Г1)-бензазепин-2, 7-(1Н, 6Н)-дион. 20

А. Этиловый эфир 2,3-дигидро-3-(Iметилэтенил)-2-оксо-1Н-бензимидазол1-масляной кислоты.

Перемешивают 5,75 г 507-ного гидрида натрия в масле в 10 см диметил- 25 формамида, прибавляют в течение 45 о мин, выдерживая температуру при 20 С, +2, 19 г 1,3-дигидро-1 †(1-метилэтенил)-2Н-бензимидазол-2-она в 150 см диметилформамида и выдерживают пере- 30 мешивание еще в течение 0,5 ч, В течение 15 мин прибавляют 23,4 r этилового эфира 4-броммасляной кислоты и перемешивают еще в течение 4 ч при комнатной температуре. Выливают реак- 35 ционную смесь на 800 см ледяной воды, экстрагируют эфиром, промывают водой, сушат и концентрируют досуха. Получают 33 r целевого продукта.

Б. Этиловый эфир 2,3-дигидро-21 оксо-iH-бензимидазол-1-масляной кислоты, Смешивают 15,5 см серной кислоты в

155 см этанола, охлаждают до б и

5 С прибавляют 31,4 r полученного продукта и перемешивают 5 ч при 0 и 5 С. Нейтрализуют натровым щелоком, выливают реакционную смесь на 1,5 л ледяной воды и перемешивают 5 мин, Отсасывают, промывают водой и полу. чают 22 г целевого продукта с температурой плавления 88 С.

В. 2,3-Дигидро-2-оксо-1Н-бензимидазол-1 — бутановая кислота.

22 r продукта, полученного в стадии Б, растворяют в 22 см натриевого щелока и 200 смэ метанола. Нагревают с обратным холодильником в течение 1 ч, отгоняют метанол и забирают остаток в 1,5 ч ледяной воды. Подкисляют до рН 1 концентрированной соляной кислотой, отсасывают образовавшийся осадок, промывают его водой и собирают 18,1 г продукта с температурой плавления 180 С.

Перекристаллизовывают в изопропаноле и получают 15,2 г целевого продукта с температурой плавления 185 С.

Г. 4,5-Дигидроимидазо(4,5,1-j-k) (1)-бензазепин-2,7- (1Н,6Н)-дион.

В течение 1 ч и 30 мин нагревают с обратным холодильником 300 смз хлороформа, 15,2 см хлористого тионила и 15,2 г полученной в стадии В о кислоты. Охлаждают до 15 С и прибавляют за один раз 18,4 r хлористого алюминия. Перемешивают в течение 4 ч при комнатной .температуре и выливают смесь на 600 см ледяной воды, содержащей 15 см концентрированной соляной кислоты, перемешивают 5 мин, отсасывают образовавшийся осадок и получают 9,9 r сырого целевого продукта. Собирают 2,5 г маточных растворов. Общее количество попученных продуктов перекристаллизовывают в изопропаноле. Получают 8,5 г целевого продукта с температурой плавления

238 .С.

Формула изобретения с

Способ получения 4,5-дигидроимидазо- (4,5, 1-j-k )(1)-бензазепин — 2,7— (1Н,6Н)-диона, о т л и ч а ю щ и й— с я тем, что 1,3-дигидро-1-(1-метилэтенил)-2Н-бензимидазол-2-он формулы

СС, I

Н2С=С вЂ” СН3 подвергают взаимодействию с этиловым эфиром 4-брсммасляной кислоты формулы

Br — (СН ) z — СООС К в присутствии гидрида щелочного металла в качестве основания, полученный этиловый эфир 2,3-дигидро-3-(1метилэтенил)-2-оксо-1Н-бензимидазол1-масляной кислоты формулы

1384201 с,н ор-н,с-сн, сн, 1 (.фе

ИООС вЂ” СН2 — СН2

СН, Cry

Н которую затем переводят в хлорангидриД и обрабатывают хлористым алюминием для циклизации боковой цепи.

Составитель И. Бочарова

Техред М.Дидьл<

Редактор Л. Гратилло

Корректор H. Король

Тираж 370 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Заказ 1355/57

Производственно-полиграфическое предприятие, г. Ужгород, ул. Проектная, 4 с

5 снз подвергают кислотному гидролизу в среде спирта, образовавшийся этиловый эфир 2,3-дигидро-2-оксо-1Н-бенз10 имидазол-1-масляной кислоты формулы с Î c-н с-Гн сн

I омыляют едким натром в спиртовой среде до кислоты формулы