Способ получения 7-амино-3-(/z/-1-пропенил)-3-цефем-4- карбоновой кислоты или ее сложного бензгидрилового эфира или их аддитивных солей с галоидводородными кислотами
Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к способу получения 7-амино-3-(г - 1-пропенил)-3-цефем-4-кар оновой кислоты или ее сложного бензгидрилового эфира формулы H2N о . СН COOR СНз где R - водород или бензгидрил, или их аддитивных солей с гапоидводородными кислотами, которые являются полупродуктами в синтезе биотиков. Получение целевых соединений ведут из соединения формулы I О)
СОЮЗ СОВЕТСКИХ
СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ
РЕСПУБЛИК
А3
„„SU„„143515 (59 4 С.О7 D 501/18
ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Н IlATEHTY.
H2N
- (+3
Сн= CH
COOK
СН =М
0 СН=Р(С6Н g)
СООК
ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР
ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТИЙ (21) 4027263/23-04 (22) 16.04.86 (31) 725871 (32) 22.04.85 (33 ) US (46) 30. 10. 88. Бюл. У 40 (71) Бристоль-Мейерз Компани (US) (72) Хидеаки Хоси, Юн Окумура, Есио Абе, Такаюки Наито и Симпеи
Абураки (JP) (53) 547.869.1.07(088.8) (56) Патент СССР У 1407400, кл. С 07 D 501/24, 1983.
Патент США У 4110534, кл. 544-16, опублик. 1978. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ .7-АМИНО-3((Я -1-ПРОПЕНИЛ.1-3-ЦЕФЕМ-4-КАРБОНОВОЙ КИСЛОТЫ ИЛИ ЕЕ СЛОЖНОГО БЕНЗГИД РИЛОВОГО ЭФИРА ИЛИ И3 АДДИТИВНЫХ
СОЛЕЙ С ГАЛОИДВОДОРОДНЫИИ КИСЛОТАМИ где R указано, и ацетальдегида в присутствии бромида лития в среде дихлорметана или. диметилформамида при
0-20 С. В образующемся соединении удаляют бензилиденовую группу (обработкой реактивом Жерара), или од(57) Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к способу получения 7-амино-3-((Е)
1-пропенил)-3-цефем-4-кар оновой кислоты или ее сложного бензгидрилового эфира формулы где К вЂ” водород или бензгидрил, нли их аддитивных солей с галоидводородными кислотами, которые являются полупродуктами в синтезе антибиотиков. Получение целевых соединений ведут из соединения формулы новременно бензилиденовую и бензгидрильную группу (обработкой муравьиной и соляной кислотами) с выделением целевого продукта в свободном. виде или в виде аддитивной соли с галоидводородной кислотой.
1435155
Изобретение относится к способу ,. получения новых органических соеди нений — 7-амино-3- PZ)-1-пропенил)—
3-цефем-4-карбоновой кислоты или ее
5 сложного бензгидрилового эфира нли их аддитивных солей с галоидводород", ными кислотами, которые являются
: полупродуктами в синтезе антибиоти, ков цефалоспоринового ряда.
Целью изобретения является созда" ние новых полупродуктов, позволяющих повысить селективность получения . на их основе цефалоспориновых антибиотиков с повышенной активностью, против граммотрицательных микроорганизмов.
Пример 1. Получение дифенил метилового (бензгидрилового) эфира
7-бензилиденамино-3-трифенилфосфонио- 20 метил-3-цефем-4-карбоновой кислоты хлорида.
К суспензии дифенилметилового эфира 7-амино-3-хлорметил-3-цефем-4-карбоновой кислоты гидрохлорида (200 г, 0944 моль) в СН С1 (940 мл) добавляют 1 н. раствор ИаОН (440 мл) . при комнатной температуре. Смесь встряхивают в течение 10 мин и отделяют органический слой. К этому слою добав.-3p ляют MgSO (75 г) и бензальдегид (51 г, 0,48 коль) и смесь оставляют в течение 3 ч при комнатной темпера. туре. Реакционную смесь фильтруют и нерастворимые вещества промывают
СН С1 {200 мл). К смешанным фильтра35 ту и промывкам добавляют трифенилфосфин (126 r, 0,48 моль). Смесь концентрируют примерно до 400 мл под пониженным давлением и оставляют в течение 4 дней. Полученное вязкое масло разбавляют этилацетатом (1 л) и растирают, чтобы отделить указанное соединение в виде бледно-желтого кристаллического порошка который соь
45 бирают фильтрованием и высушивают под вакуумом. Выход 322 г (96%).
Т. пл. 185-190 С (разл. ) .
ИК-спектр: „"„,, см: 1780,1720
1630.
УФ-спектр: 9, „ нм (Е). *260 (24100).
Пример 2. Получение дифенилметилового эфира 7-бензилиденамино3- (трифенилфосфоранилиден)-метил "
3-цефем-4-карбоновой кислоты (П1).
Смесь дифенилметилового эфира
7-бенэилиденамино-3-трифенилфасфониометил-3-цефем-4-карбоновой кислоты хлорида (322 r, 0,42 моль) и 5 н, раствора Na
ИК-спектр: "„см: 1770, 1620.
У@ спектр м кс HM (B: 254 (23000), 389 (22000) .
ЯМР-спектр: О, CDC1, ч, на млн:
2,56 и 3,16 (2Н, ABq), 5,00 (1Н, д, J=4 Гц), 5,23,(1Н, д, 3=4 Гц), 5 47 (1Н, д, 3=22 Гц), 6,95 (iH, с), 7,2 7,8 (ЗОН, м) 8„55 (1Н, с).
Пример 3 ° Получение дифенилметилового эфира 7-амино-3- PZ)-1пропен-1-ил)-3-цефем-4-карбоновой кислоты гидрохлорида (гидрохлорид 1а).
К холодному раствору LiBr (19 r, 216 ммоль) в смеси безводного диметилфорлеамида (100 мл) и СН С1 (300 мл) добавляют ацетальдегид (20 мл, 360 ммоль) и дифенилметиловый эфир 7-бензилиденамино-3-((трифенилфосфоранилиден)-метил)-3-цефем-4карбоновой кислоты (III) (15 r, о, 20 ммоль) при -5 С. Смесь оставляют в течение 20 ч при температуре от о
-5 до -10 С, а затем в течение 5 ч при комнатной температуре. Полученный светло-коричневый раствор концентрируют до объема примерно 100 мл под вакуумом и добавляют к двум сло" ям растворителя: этилацетата (400 мл) и воды (400 мл) . Верхний слой отделяют и разбавляют изопропиловым эфиром (400 мл), К смеси добавляют силикагель (Wako гель С-100, 40 r).
Смесь встряхивают в течение 5 мин и фильтруют через диатомовую набивку фильтра. Нерастворимые вещества промывают смешанным растворителем этилацетатом-изопропиловым эфиром {1/1, 200 мл). Смешанные фильтраты и промывки концентрируют приблизительно до обьема 400 мл. Раствор реагента
Жирара в концентрации 0,5 моль/л в метаноле (60 мл) и уксусную кислоту (6 мл) добавляют к указанному концентрату и сМесь перемешивают в течение
14351
15 мин при комнатной температуре.
Смесь выпаривают до объема примерно
200 мл и последовательно промывают
Н О (200 мл), насыщенным водным
NaBCO> (3 20 мл) и рассолом (20 мл), 5 сушат над :NgSO< обрабатывают древесным углем и концентрируют до объема примерно 50 мл ° К концентрату добавляют 1 н. раствор НС1 в метаноле (40 мл) при комнатной температуре и оставляют в течение 15 мин. Смесь выпаривают до объема примерно 30 мл и разбавляют добавлением эфира (300 мл). Осадок собирают фильтрованием и сушат над P O, получая 7,9 r светло-желтого порошка. Раствор порошка (7,3 r) в смешанном растворителе — метаноле (80 мл) и этилацетате (80 мл) обрабатывают древесным углем, 20 концентрируют примерно до 100 мл, помещают в него затравку кристаллического гидрохлорида указанного соединения, медленно разбавляют эфиром (80 мл) и перемешивают в течение 1 ч. 25
Выделенные бесцветные кристаллы собирают фильтрованием и сушат над
Р О < под вакуумом, получая 6,3 г (71 ) соединения. Этот продукт представляет собой смесь изомеров Е и Е по отношению к пропенильной части в
3-положении (Z/E-9/1, согласно данным высокочувствительной жидкостной хроматографии) (Lichrosorb RP-18, 80Х метанол — рН 7,2 фосфатный буфер, 254 нм, 1 мл/мин).
ИК-спектр: 1 " ", CM 2850, 1785, 1725.
287 (1/3).
Спектр ЯМР: Ь (ДИСО d ), ч. на
40 млн: 1,47 /27/10Н, д-д, J = 7,2 Гц, =СНСНзу цис) у 1 %14 (3/10нэ дэ
J = 7 Гц, =CHCh, транс); 3,47 и
3,8 (каждый 1Н, д, ) = 16 Гц);:5,13 (1Н, д, J = 4,5 Гц, н-Н), 5,23 (1Н, д, Х = 4,5 Гц, 7-Н), 5,62 (1H, d-q, Х = 10 и 7 Гц, 3-СН=СН)", 6,24 (1H, дд, J = 10 и 2 Гц, 3-СН); 6,81 (1Н, с, СНРН ), 7,35 /10Н, м, Рп-Н), Пример 4. Получение дифенил- 50 метилового эфира 7-амино-3- P(z)-1пропен-1-ил1-3-цефем-4-карбоновой кислоты (1а).
К перемешиваемой суспензии гидрохлорида дифенилметилового эфира 55
7-амино-3- (() -1-пропен-1 — ил) -3-цефем-4-карбоновой кислоты (5 r, 11,3 ммоль) в Н О (20 мл) и этилаце- .
4 тате (40 мл) добавляют NaHCO> po тех пор, пока PH смеси не станет 8. Органический слой промывают насыщенным водным МаС1 (5 мл), сушат над MgSO< и концентрируют до объема примерно
20 мл. Полученный раствор разбавляют изопропиловым эфиром (10 мл) и вносят в него затравку кристаллического вещества 1а. К смеси при перемешивании медленно добавляют дополнительное количество изопропилового эфира (30 мл). Через 15 мин выпавшие бесцветные кристаллы собирают фильтрованием, промывают изопропиловым эфиром (10 мл) и сушат над Р 0 под вакуумом, получая 4,3 г (94/) указанного соединения (Z/Å = 9/ 1, по данным высокочувствительной жидкости хроматографии) (Lichrosorb KP-18, 80Х метанол — рН 7,2 фосфатный буфер, 254 нм, 1 мл/мин).
HK-спектр: ) „ „, см : 3450, 1765, 1730..
289 (185).
ЯИР-спектр: 3, CDC1 ч. на млн:
1,43 (ЗН, дд, J = 2 и 7 Гц, С=СНСН 1)
1,66 (2Н, широкий с, исчезает при
)ЭтО, МН 3,23.и 3,55 (каждый 1Н, д, J = 17 Гц, 2-Н), 4,73 (1Н, дд, 4,5. Гц, 6-Н); 4,96 (1Н, д, J = 4,5 Гц, 7-Н); 5,46 (1Н, д — KBr
J = 10 и 7 Гц, З-СН=СН).
II р и м е р 4. 7-Амино-3-((Z)-1— пропен-I-ил)цеф-3-ем-4-карбоновая кислота, 1в.
К перемешиваемому раствору 260 мл анизола и 1,38 л трифторуксусной
0 кислоты, охлажценному до 0 С, добавляют 149,7 r (0,338 моль) дифенилметилового эфира 7-амико-3-j(Z)-1пропен-1-ил) -3-цефем-4-карбоновой . кислоты гидрохлорида (0,338 моль).
Полученную суспензию затем перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. Большую часть избытка трифторуксусной кислоты удаляют под вакуумом на роторном испарителе. Остаточный поверхностный раствор сливают и полученную суспензию растирают с 1,5 л безводного эфира в течение
1 ч. Кристаллический продукт отфильтpoBbIBaNT и высушивают над P205-, получая 87,24 r 1в трифторацетата. Эти
87,24 г трифторацетата суснендируют и перемешивают в 900 мл воды (рН примерно 2,5). Смесь охлаждают до
5 С и затем дЬводят рН до 0,6 с по1435155 6 промывают этилацетатом (3»100 мл).
Значение рН водного слоя доводят примерно до 3 .с помощью 4, н. раствора
NaOH (примерно 65 мл) при перемешивании, получая кристаллическое твердое вещество, которое собирают фильтрованием и промывают водой (50 мл), выделяя целевое соединение (1в, 8,7 г, 59%). Высокоэффективная жид». костная хроматография (1.ichrosorb
RP-18, 4 300 мл, MeOH: фосфатный буфер (рН 7) 15:85) показала, что этот продукт представляет собой смесь
83,:17изомеров Z u E относительно двой-, ной связи 3-пропеннльной группы.
Т.пл. 200 С (разл.).
ИК-спектр: 1 „„„, см: 3420, 1805, 1620.
20 УФ-спектр: %, (рН 7 фосфатный буфер), нм ® : 283 (8900).
ЯИР-спектр: (D 25 и 3,72 (2Н, Abq, J = 17 Гц, Н-2), 5-18 (1Н„ д, Jz = 5,0 Гц, Н-Ь), 5,51 (1Н, д, Н-7), примерно 5,8 (iH M -СН=СН-СН ) и 6,06 (1Н д, J = 11 Гц, -СН C»-CH )., Найдено, %: С 50,20, Н 4,94, Ы 10,93, S 12,82. С „Н 12N10 S Рассчитано, %: С 49,99, Н 5,03," N 11,66, S 13,34. мощью 12 н. раствора HCl Желтый раствор обрабатывают древесным углем и суспензию отфильтровывают на диато мовой набивке фильтра. Полученный раствор охлаждают до 5 С и рН дово:дят до 2,0 с помощью 20% NaOH. Сус пензию выдерживают в течение 1 ч в холодильнике, чтобы помочь кристал лизации. Кристаллы собирают, промывают 800 мл воды, 800 мл ацетона и высушивают под вакуумом при комнатной температуре. Выход 69,4 г (85,5%). Содержит ! 9,7% транс-изомера (определено с помощью высокочувствительной жидкостной хроматографии на колонке RP-18 MERCK; Н (НН )РО 0,1 моль 95 мл + + CH>CN 5 мл, детектировали при 290 нм). Пример 5. Получение 7-амино ! 3-((Z)-1-пропен-1-ил1-3-цефем-4-карбоновая кислота, 1в. Раствор фосфоранильного соедине-! ния Щ, полученного по примеру 2 (50,0 r, 68,7 ммоль), в CHÑI (500 мл) смешивают с раствором бромида лития (29,8 r, 343 ммоль) в без водном диметилформамиде (170 мл), содержащем небольшое количество СН С1 (10 мл), а затем с безводным ацетальдегидом (39 мл, 687 ммоль), полученным иэ паральдегида и толуолсульфокислоты путем перегонки. Смесь помещают в закрытый сосуд и выдержи-! вают при 20 С в течение 2 дней. Реакционную смесь выпаривают, остаточную жидкость разбавляют EtOAc (800 мл), промывают водой (3 300 мл) и насыщенным раствором NaCI (300 мл) и выпаривают, получая защищенное 3-пропенильное производное в виде пенистого твердого вещества (34 г), которое используют для последующей реакции без дальнейшей очистки. Полученное неочищенное вещество обрабатывают 98% муравьиной кислотой (35 мл) и концентрированной HCI (17 мл, 206 ммоль) при комнатной температуре в течение 1 ч. К реакционной смеси добавляют воду (350 мл), чтобы отделить маслянистый слой, который Формула изобретения Способ получения 7-амико-3- ((Z)1-пропенил1-3-цефем-4-карбоновой кислоты или ее сложного бензгидрилового 40 эфира формулы I где R — атом водорода или бензгидрил, нли их аддитивных солей с галоидво4оpopHblMH кислотами, о T л и ч а юшийся тем, что соединение формулы II где Й имеет указанные значения, подвергают взаимодействию с ацетальсн=р с,н 5) OUR дегидом в присутствии бромида лития в среде дихлорметана или диметил« вЂ” ю Составитель 3.Латыпова Техред М.Ходанич Корректор В.Бутяга Редактор О.Спесивых Тираж 370 ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий 113035, Москва, Ж-35, Раушская наб,, д, 4/5 Заказ 5567/58 Подписное Производственно-полиграфическое предприятие, г. Ужгород, ул. Проектная, 4 7 1435 формамида при 0-20 С, в образующемся соединении формулы III 155 8 где К имеет указанные значения, удаляют бенэилиденовую группу путем ,обработки реактивом Жерара, или одновременно бенэилиденовую и бензгидрильную группу путем обработки муравьиной и соляной кислотой и выделяют целевой продукт в свободном виде или в виде аддитивной соли с галоидводородной кислотой.
