Способ получения производных цефалоспорина или их фармацевтически приемлемых солей с основаниями или кислотами
способ получения производных цефалоспорина общей формулы I / / УЖ - N-f Rl , , О . ог где R - водород или хлор, метил, ацетоксиметил, 1-метил-1Н-тетраэол-5-илтиометил , 1-карбоксиметил-1Нтетрдэол-5-илтиометил , 1-
СОЮЗ СОВЕТСНИХ
СОЦИАЛИСТИЧЕСНИХ
РЕСПУБЛИК (19} (11}
ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР
ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТНРЫТИЙ
ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
К ПАТЕНТУ
-1 Н Н о
R1
-СООСН COCH или
0 (21 ) 3274748/23-04 (22) 24,04.81 (23) 23.12.80 (62) 3219703/23-04 (31) 79. 31616 (32) 24.12.79 (33) Франция (46) 28.02.84. Бк>л. Р 8 (72) Фредерик Анри Жюнг (Франция) (.71) ИСИ Фарма (Франция) (53) 547 ° 869.1.07(088.8) (56) 1. Патент Франции Р 2291205, кл. С 07 D 501/18, опублнк, 1976.
2. Выложенная заявка ФРГ 92430375, кл. С 07 D 501/18, опублик. 1975. (54) СПОСОБ .ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ
ЦЕФАЛОСПОРИНА ИЛИ ИХ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИ
ПРИЕМЛЕМЫХ СОЛЕЙ С ОСНОВАНИЯМИ ИЛИ
КИСЛОТАМИ (57) Способ получения производных цефалоспорина обцей формулы где R — водород или хлор, метил, ацетоксиметил, 1-метил-1Н-тетраэол-5-илтиометил, 1-карбоксиметил-1Нтетраэол-5-илтиометнл, 1-(2-диметиламино)этил-1Н-тетразол-5-илтиометил, 1-сульфометил-1Н-тетразол-5-илтнометил, 1-иэопропил-1Н-тетразол-5-.илтиометил, 1-(2,2,2-трифтор)этил-1Н-тетраэол-5-илтиометил, 1-фенил.-1Н-тетраэол-5-илтиометил, 1-(2-метилтио)-этил-1Н-тетразол-5-илтиометил, 1,3,4-тиадиаэол-2-илтиометил, 5-метил-1,3,5-тиадиаэол-2-илтиометнл, 1,2,3-тиадиазол-5-илтиометил, 1Н-1,2,3-триазол-4-илтиометил, 5-трифторметил-1Н-1,2,4-триазол-З-илтиометил, 4,6-диметилпиримид-2-ил$(5i} C 07 D 501/18// A 61 K 31/545 тиометил, 2-тиазолин-2-илтиометил, бенэоксаэол-2 -илтиометил, бензтиазол-2-илтиометил, 2-карбоксифенилтиометил, (6-карбоксиметил-7-оксипирроло (1,2-ь пиридазин-2-ил)тиометил, метоксиметил, оксиметил, аэидометил, аминометил, бензоилоксиметил, ацетиламинометил, карбамоилоксиметил, 2-метилтио-1,3,4-тиадиаэол-5-илтиометнл, 2-меркапто-1,3,4-тиадиазол-5-илтиометил, 2-ацетиламино-1,3,4-тиадиазол-5-илтиометил, 5-метил-1,2,4-тиадиазол-2-илтиометил, 2-сулъфометил-1,2,4-оксадиаэол-5-илтиометил, 4-метил-5-(3-карбоксипропил)-тиазол-2-илтиожетил, 2Н-2-метил-1,2,3-триазол-4-илтиометил, 1Н-1,2,3-триаэол-2-ил- Я тиометил, 4,5-дигидро-б-окси-4-MeTsgt- I
-5-оксо-1,2,4-триаэин-Э-илтиометил,,5 дигидро-б-окси-2-метил-5-оксо-1,2,4-триаэин-3-илтиометил, 1-оксигидро пирид-2-илтиометил, имидаэо (4,5-ь)-пирид-2-илтиометил или имидаэо (4,5- }
-d)ïèðèèHäèí-2-илтиометил1
В - карбоксирадикал или радикал . р М формулы
-СООСН OCOR
lo
:где R - метил, этил или трет-бутил;
Н - радикал Формулы
R - водород или окси-, метил, метокси-, ацетил или 4-метоксибейэилрадикал;
1077573
А — радикал формулы
Н
Н нр
S 877 ! или 5 в
R где R u R одинаковые или различные - водород или циано-,,окси-, карбокси- метил, оксиметил,. 3-оксипропил, этоксикарбонил, фенил, аминометил, 2-оксипропил, пропил, бутил или 3-аминопропи рдикали или R4 и ВЯ вместе с углеродом, с KoTopbIM они связаны, образуют циклогексеновую, бензольную, нафталиновую или дигидроаценафталиновую циклическую систему, причем бенэольное кольцо является произвольно замешенным одним или двумя радикалами, выбранными из группы, включающей фтор, хлор, окси-, амино-, карбокси-, нитро-, метил, метокси-, трифторметил, оксиметил,.аминометил, ацетиламино-, азидометил, ацетиламинометил, цианометил, карбамоилметилрадикал и радикал формул
-сссиии, -си,и=си — N (си, )и
-СН NHC0CII NR
-сн чнсосн(с н )NR
2 6 5
R -R одинаковые или различные водород, оксиметил, аминометил, карбамоил, метоксикарбонил, метил, н-гексил, феноксиметил, который может быть замещен дифенилметилом или фенилом, который может быть эамещен одним или двумя радикалами, выбранными иэ группы, включающей фтор, хлор, циано-, окси-, фенил и диметиламинорадикал; или В7 и Rs, если они находятся в цис-положении, вместе с углеродом, Изобретение относится к способу получения новых производных цефалоспорина или их фармацевтически приемI лемых солей с основаниями или кислотами, которые обладают биологически активными свойствами и могут найти применение в медицине.
Известен способ получения цефалоспоринов, не содержащих N-ацильного заместителя по 7-аминогруппе, в частности, производных 7-бензилиденаминоцефалоспоринов взаимодействием соот-." с которым они связаны, образуют кольцо циклопропана, циклобутана, циклопентена или циклогексана; или R — карбоксирадикал;.
В1, R 8 и R - водород, или если соединение формулы 1 содержит свободную кислотную или основную группу их фармацевтически приемлемых солей с основаниями или кислотами, о т л ич а ю шийся тем, что соединение формулы д, О R2 где R и R< имеют указанные значения, подвергают взаимодействию с соединением формулы где R u A имеют указанные значения, Ъ
R< — фтор или хлор, в присутствии по меньшей мере одного эквивалента кислоты, и выделяют целевой продукт, или соединение формулы 1 в виде свободной кислоты,или свободного основания, или в амфотерной форме, в случае необходимости переводят в его фармацевтически приемлемую соль с основанием или кислотой взаимодействием соединения формулы 1 в виде свободной кислоты, или в амфотерной форме с основанием, содержащим фармацевтически приемлеглый катион, или взаимодействием соединения формулы 1,в виде свободного основания, или в амфотерной форме. с кислотой, содержащей фармацевтически приемлемый анион. ветствующего 7-аминоцефалоспорина с бензальдегидом или его замещенным проиэводнглм.
7-бензилиденаминоцефалоспорины
5 используют как полупродукты к синтезе 7-бензилиденамино-7-глетоксидефалоспоринов, обладающих биологически активными свойствами $1) .
Известен также способ получения производных 7Р-амидиноцефалоспори HoB взаимодействием 7-аминоцефало1077573
-СООСН СОСН .2
-СОО или
30 О
R - водород или окси-, метил метокси-, ацетил или 4-метоксибензилрадикал; г
A - радикал формулы
15 н
А ) : 11
„1
g4
ИЛН
20. где R — водород или хлор, метил( ацетоксиметил, 1-метил-1Н-тетразол-5-илтиометил, 1-карбоксиметил-1Н-тетразол-5-илтиометил, 1-(2-диметиламино) этил-1Н-тетраэол-5-илтио25 метил, 1-сульфометил-1Н-тетразол-5-илтиометил, 1-изопропил-1Н-тетраэол-5-илтиометил, 1-(2,2,2-трифтор)— этил-1Н-тетразол-5-илтио летил, 1-фенил-1Н-тетразол-5-илтиометил, 1-(2-метилтио)-этил-1Н-тетразол-5-илтиометил, 1,3,4-тиадиазол-2«ялтиометил, 5-метил-1,3,4-тиадиазол-2-илтиометил, 1,2,3-тиадиазол-5-илтиометил, 1Н-1,2,3-триаэол-4-илтиометил,35
5-трифторметил-1Н-1,2,4-триазол-3-илтиометил, 4,б-диметилпиримид-2-илтиаметил, 2-тиаэолин-2-илтиометил, бенэоксазол-2-илтиометил, бенэтнаэол-2-илтиометил, 2-карбоксифенилтиоме- 40 тил, (б-карбоксиметил-7-оксипирроло $1 f 2-Ь) пиридазин-2-ил ) тиометил, метоксиметил, оксиметил, азидометил, аминометил, бензоилоксиметил, ацетиламинометил, карбамоилоксиметил, -. 45
2-метилтио-1,3,4-тиадиазол-5-илтиометил, 2-меркапто-1,3,4-тиадиаэол-5-илтиометил, 2-ацетиламино-1,3>4-тиадиазол-5-илтиометил, 5-метйл»1,2,4-тиадиаэол-2-илтиометил, 2-сульфометил-1,2,4-оксадиаэол-5-илтиометил, 4-метил-5-(3-карбоксипро.пил)-тиаэол-2-илтиометил, 2Н-2-метил-1,2,3-триазол -4-илтиометил, 18-1,2,4-тиазол-2-илтиометнл 4 5-диУ f
55 гидро-б-окси-4-метил-5-оксо-.1,2,4- триаэин-З-илтиометил, 2,5-дигидро-б-окси-2-метил-,5-оксо-1,2,4-триазин-З-илтиометил, 1-оксигидропирид-2илтиометил, ймидаэо (4,5-Я -пирид-2-илтиометил или имидаэо (4,5-й)пиримидин-2-илтиометил;
R< - карбоксирадикал или радикал формулы
-СООСН ОСОВ споринов с соответственно замещенным тиоамидом (2) .
Однако указанные соединения обладают невысокой антибактериальной активностью.
Цель изобретения — получение новых антибиотиков цефалоспоринового ряда, не содержащих В-ацильного заместителя по 7-аминогруппе, расширяющих арсенал средств вэаккодействия на живой организм.
Поставленная цель достигается способом получения производных цефалоспорина общей формулы з
R î — метил, зтил или трет-бутил или R2 - радикал формулы где R4 и R одинаковые или различные — водород или циано-, окси-, карбокси-, метил, оксиметил, 3-оксипропил, этоксикарбонил, фенил, аминометил, 2-оксипропил, прогил, бутил или З-аминопропилрадикал, или R4 и
R вместе с углеродом, с которым они связаны, образуют циклогексеновую, бензольную, нафталиновую или дигидроаценафталиновую циклическую систе-, му, причем бензольное кольцо является произвольно замещенным одним или двумя радикалами, выбранныли из группы, включающей фтор, хлор, окси-, амино-, карбокси-, ннтро-, метил, метокси-, трифтор летил, оксиметил, аминометил, ацетиламино-, азидометил, ацетиламинометил, цианометил, карбамоилметилрадикал и радикал формул
-ОНОН"1
-СН Н=НН-Н (НН )
1 1 6
-СН ИНСОСН2ИН2
-СН2NHCOCH(СбН ) NH
6 9
Ь 2
R -R одинаковые или различныеводород, оксиметил, аминометил, карбамоил, метоксикарбонил, метил, н-гексил, феноксиметил, котррый в ожет быть замещен дифенилметилом
Или фенилом, который может бить за! мещен одним или двумя радикалами, выбраннъвы из группы включающей фтор, хлор, циано-, окси», фенил и диметиламинорадикал или R è ЙЕ, если они находятся в цис-положении, вместе с углеродом, с которьвл они связаны, образуют кольцо циклопропана, циклобутана, циклопеитена или циклогексана или R6 - карбоксирадикал, R,R u R - водород, 1077573 или если соединение формулы 1 содержит свободную кислотную или основную группу их фармацевтически приемлемых солей с основаниями или кислотами, который заключается в том, что соединение формулы S в
II
М
R где Н и Н имеют указанные значения, подвергают взаимодействию с соеди- 15 нением формулы где Н и А имеют укаэанные значения;
R — фтор или хлор, 11 25 в присутствии по меньшей мере одного эквивалента кислоты, и выделяют целевой продукт, или соединение
Формулы 1 в виде свободной кислоты, или свободного основания, или в ам- 30 фотерной форме, в случае необходимости переводят в его фармацевтически приемлемую соль с основанием или кислотой взаимодействием соединения формулы 1 в виде свободной кислоты., 35 или в амфотерной форме с основанием, содержащим фармацевтически приемлемый катион, или взаимодействием соединения формулы 1 в виде свободного основания, или в амфотерной фор-40 ме с кислотой, содержащей Фармацевтически приемлемый анион.
Если предлагаемым способом получают соединение общей формулы 1 в форме соли присоединения кислоты, а при этом необходимо амфотерное соединение, то соединение общей формулы
1 в Форме соли присоединения кислоты подвергают взаимодействию с эпоксидом низкого молекулярного веса, таким как эпоксипропан.
Предпочтительно в качестве соли присоединения кислоты производногО цефалоспорина получают соль с соЛяной, бромистоводородной, Фосфорной серной, лиглонной или малеиновой кис- 55 лотами
Предпочтительно в качестве соли присоединения основания производного цефалоспорина получают соль щелочного металла, например натрие- 60 вую или калиевую соль щелочноземельного металла, т.е. соль кальция или магния, или соль с первичным, вторичным или третичным органическим амином, как триэтиламин, прокаин, дибенэиламин или N,N-дибензилэтилен=
4 диамин.
Производные цефалоспорина пред-ставляют собой антибактериальные агенты, многие из которых имеют широкий спектр активности in vitro как против грамположительных, так и против грамотрицательных патогенных бактерий. Антибактериальный спектр и конкретные соединения можно определить по обычной контрольной системе, В табл. 1 приведены результаты биологической активности трех химических подтипов (имидазолов, бензимидазолов и 2-иглидазолов), проверенных по in vitro контрольной системе, по сравнению с препаратом цефуроксимом. Антибактериальная активность дана в виде минимальной ингибирующей концентрации (МИК), определенной по способу разбавления агаром.
Лнтибактериальные свойства предлагаемых соединений также подтверждаются в экспериглентах на мышах.
Указанные ниже соединения вводились под кожу мышам двумя одинаковыми дозами в течение одного дня, при этом каждая доза по крайней мере в десять раз превышала минимально эффективную дозу, которая защищает 50% мышей от бактериальной инфекции (ЭД p ) 7- (имида зол-2-ил )амино-3-(1H-1-метилтетразол-5-ил)-тиометилцеф-3-ем-4-карбоновая кислота (100 мг/кг); 3 -ацетоксиметил-7-(имидазол-2-ил)аминоцеф-3-ем-4-карбоновая кислота (100 мг/кг);
3-ацетоксиметил-7-(4-оксибензилимидазол-2-ил)аминоцеф-3-ем-4-карбоновая кислота (200 глг/кг); 3-ацетоксиметил-7- (4-4-(дпглетил мино)фенилимидазол-2-ил)аминоцеф-3-ем-4-карбоновая кислота (100 мг/кг). При этом не было обнаружено никаких явных признаков отравления или по-. бочных эффектов. Таким we образом соединение 7-(имидазол-2-ил(амино-3-)2-метил-1,3,4-тиадиазол-5-ил) тиометилцеф-3-ем-4-карбоновая кислота вводилось орально и под кожу мышам в количестве 2 r/êã. И вновь не было обнаружено никаких признаков отравления или побочных эффектов.
Производные цефалоспорина, получаемые предлагаемым способом могут быть использованы в виде фармацевтических композиций, в которых производные цефалоспорина находятся в сочетании с нетоксичными фармацевтически приемлемыми наполнителями или носителями. Фармацевтическая композиция может быть введена орально, ректально или парентерально, для чего она должна быть получена в виде таблеток, капсул, водных или
1077573 масляных растворов, или суспензий, эмульсий, дисперсных порошков, суппоз:.1ториев, или стерильных водных или масляных растворов, или суспензий, применяемых для инфекций.
В дополнение к производным цефалоспорина общей формулы T фармацевтическая композиция может содержать также одно или более известных лекарств, выбранных из группы других клинически приемлемых антибактериальных агентов, например. других
Р-лактамов или аминогликозидов, ингибиторов лактамаз, например клавулановой кислоты, почечных тубулярных блок-агентов, таких как про- 15 беницид, и ингибиторов метаболизирующих энзимов, например ингибиторов пептидаз, таких как Z-2-ациламино-3-замещенных пропеноатов.
Предпочтительной фармацевтической композицией является такая,которая удобна для внутривенной, подкожной и внутримышечной инъекции, например, содержащая 1-10 вес.Ъ производного цефалоспорина, или для орального введения в дозированной форме, например в форме таблеток или капсул, содержащих от 100 мг до 1 r производного цефалоспорина.
Фармацевтическую композицию про- 3Р изводного цефалоспорина вводят человеку для сопротивления инфекций, вызываемой бактерияйи, внутривенно, подкожно или внутримышечно в количестве 0,5-50 r (лучше 0,5-10 г), 35
1-4 раза в день, В нижеследующих примерах характеристика спектров ЯМР дается в величинах относительно тетраметилсилана (8=0) как внутренний стандарт, (s= 40 синглет, а=дуплет, с=триплет, ш=мультиплет, ьг=плечо). Температуры даны в градусах Цельсия, а точка кипения ,петролейного эфира, если не указана другим образом, 47-61 С. Использованы следующие сокращения:
TFA — трифторуксусная кислота;
ТГФ - тетрагидрофуран1
НОЛЦ вЂ” уксусная кислота;
Et0AQ - этилацетат;
MeOH — метанол;
DMF — диметилформамид;
РМСΠ— диметилсульфоксид; . ether — диэтиловый эфир;
HPLC - жидкостная хроматография высокого давления, 55
В примерах производное цефалоспорина выделяют в форме соли, амфиона, амфотерного соединения или сони с кислотой, например НВг или СУ СООН.
Наиболее важная соль, которую выде- 60 ляют, зависит от нескольких факторов, таких как основность продукта, условия. реакции, обработки и очистки:и природа исходного материала (соль или свободное основание). На- 65 пример, в примерах 1-5 из-эа рК бензимидазольного кольца выделанная кислая .соль обычно представляет собой трифторацетат, но может быть и смесью амфиона и трифторацетата. В примере 6 из-за рК имидазолйнового кольца продукт может быть выделен в форме амфиона трифторацетата той же соли, что и исходное вещество (гидробромид), или смеси двух или трех компонентов, приведенных выше.
Пример 1. н н н щ HCi
Я (-Н 3
СООСН ОСОС4И9 Р
Раствор пивалоилоксиметил 3-метил-7-аминоцеф-3-ем-4-карбоксилат толуол-р-сульфоната (3 г) s воде (100 мл) обрабатывают избытком
NaHCOq . Смесь экстрагируют три раза этилацетатом и объединенные экстракты промывают рассолом и концентрируют. Остаток (2 г) растворяют в ацетонитриле (75 мл) и добавляют 2-хлор-2-имидазолин гидрохлорид (О 86 г). Смесь перемешивают при
40 С в течение 5 ч, фильтруют и фильтрат концентрируют. Остаток перекристаллизовывают из смеси изопропанол/эфир с получением пивалоилоксиметил.3-метил-7-(2-имидазолин-2-ил)аминоцеф-3-ем-4-карбоксилат гидрохлорида (0,99 r), имеющего
ЯИР-спектр в CD OD . — 1,2 (s, 9H);
2,15 (s, 3H); 3,55 (dd, гй); 3,8 (s, 4H); 5,15 (d, IH); 5,4 (а, IH);
5,25 (аа, гн).
Пример 2. К перемешиваемой суспензии пивалоилоксиметил-7-амино-3-метилцеф-3-ем-4-карбоксилат толуол-пара-сульфоната в этилацетате добавляют бикарбонат натрия (0,336 Г) в воде. Отделяют органический слоей, высушивают над MgS04 и добавляют один эквивалент НС1 в диэтиловом эфире. Смесь выпаривают до сухого остатка, в который затем добавляют сухой ДМФ (3 мл) 1и 2-хлоробензинзимидизол (1,218 г). Смесь перемешивают при 70 С в течение 24 ч и затем выпаривают до сухого остатка.
Остаток растворяют в СН2С1, промывают водой, органический слой высушивают и концентрируют, продукт очищают хроматографически на силикагеле с использованием СН С1 (МеОН)
НОАЦ 98,5:1:0,5 (по объему} в качестве элюента. Полученное масло затем очищают высаживанием иэ раствора CHgC1< диизопропиловым эфиром с получением пивалоилоксиметил-7-(бензимидаэол-.2-ил)-амино-3-метил1077573
10 цеф-3-ем-4-карбоксилатгидрохлорида (143), имеющего линии в ЯМР-спектре
В а,,ВМСО:-1,1 (s, 9H); 2,05 (s,ЗН);
3,65 (ц, 2Н); 4,25-4,8 (qs 2H)i
4,75 (q, 2Н); 6,9-7,4 (м, 2Н).
Описанный процесс повторяют с использованием эквивалентного количества 2-хлор-5-нитробензимидазола вместо 2-хлоробензимидазола при
50 С. Продукт очищают хроматографически при пониженной температуре на силикагеле с использованием СН С1 (ЭтОАц) 70:30 (по объему) в качестве элюента, растворяют в СН С1 и отфильтровывают, затем подвергают хроматографии при пониженной температуре с использованием в качестве элюента СН С1 (диэтиловый эфир)
Меон 69:30:1 (по объему) с получением пивалоилоксиметил-7-(5-нитробензимидазол-2-ил)-3-метилцеф-Э-ем-4-карбоксилата (25%), имеющего линии ЯМР-спектра в d 5,25-5,8 (q, 2Н); 5,8 (м, 2Н); 7,35 8,0 (м, ЭН); 8,5 (м, IH). Пример 3. 15 25 Н H H СООСН,ОСОСН3 Раствор ацетоксиметил-7-амино-3(2-метил-1,3,4-тиадиазол-5-ил)-тиометил-цеф-3-ем-4-карбоксилата . (0,28 г) и гидрохлорида 2-фторимидазола (0,1 г) в сухом ДМФ (1 мл) нагревают при 60 С 2 ч. Реакционную смесь концентрируют в вакууме и остаток подвергают хроматографии на силикагеле, элюирование СН2С1 (Меон) 95:5 (по объему). Очищенное соединение затем обрабатывают одним экви- 45 валентом НС1 в Меон. Добавлением полученного раствора в,сухой эфир получают гидрохлорид. Гидрохлорид ацетоксиметил-7-(имидазол-2-ил)-амино-3-(2-метил-1,3,4-тиадиазол-5-ил)-тиометилцеф-3-ем-4-карбоксилата характеризуется следующими пиками в ИК-спектре (KBr): см ) 1780 (широкий), 1740 (расщеплен), 1655 (узкий) и линиями в ЯМР-спектре в а Исходный сложный эфир, используемый в указанном процессе получают следующим образом. К раствору NaC1 (3 г) в ацетоне (6 мл) добавляют хлорметилацетат 65 (2,17 г) . Смесь перемешивают 1 ч при комнатной температуре и затем добавляют раствор 3-(2-метил-1,3,4-тиадиазол-5-ил)ацетил-амино-цеф-3-ем-4-карбоксилата натрия (4,7 r) в ДМСО (6 мл).Смесь нагревают при 50ОC в течение 5 ч, ацетон выпаривают и остаток добавляют в 200 мл воды. После растирания получают порошок, который отфильтровывают и промывают эфиром, Влажный продукт очищают путем хроматографии на силикагеле с элюированием CHgC1 (MeOH) 95:5.(по объему), Полученный ацетоксиметиловый сложный эфир характеризуется следующими линиями в ЯМР-спектре в d6DNCO+CD OD: — 2,1 (s, 3H); 2,7 (s, 3H); 3,8 (м, 2Н); 4,2 и 4,7 (q, 2Н); 5,2 (d, IH); 5,45 (s,2Н); 5,80 (а, IH): 5,9 (м, 2н); 9,3 (s, IH). К раствору PCly (2,08 г) в сухом СН С1 у (12 мл) добавляют хинолин {1,93 г).Образующуюся суспензию охлаждают до -15 С и порциями добавляют указанный выше ацетоксиметиловый сложный эфир (2,63 г). Первую смесь нагревают до комнатной температуры и после одного часа перемешивания образующегося раствора его добавляют под азототл в раствор 1,3- бутандйола (3 r) в СН С12(5 мл), охлажденного до -15 С. Смесь перемешивают 2 ч при комнатной температуре и снова добавляют СН>С12 (100 мл). Выпавший осадок отфильтровывают с получением гидрохлорида ацетоксиметил-7-амино-3-(2-метил-1,3,4-тиадиазол-5-ил)-тиометил-цеф-3-ем-4-карбоксилата (1,8 г), характеризующегося следующими частичными линиями в ЯМР-спектре в абРМСО+ +CD COOD: — 2,1 (s,. 3H); 2,7 (s, 3H); 5,2 (brs, IH); 5,7 (brs, IH). При добавлении триэтиламина к су пензии гидрохлорида в смеси вода/ /СН С1 до установления рН 8 получают свободное основание. Органическую фазу затем отделяют и выпаривают. Hp и м е р 4. К раствору гидрата толуол-пара сульфоновой кислоты (54 мг) в сухом ДМФ (1 мл) добавляют 2-фтор-1-трифенилметил-имидазол (110 мг) и раствор нагревают в бане предварительного нагрева до 80 С. ! Через 5 мин для завершения образования добавляют 2-фторимидазол-7-амино-3 (1,3,4-тиадиазол-2-ил)-тиометил-цей-Э-ем-4-карбоновую кислоту. Нагревание продолжают 2,5 ч, затем добавляют следующую порцию фторимидазола (50 мг), нагревание продолжают 30 мин, смесь охлаждают и выпаривают при комнатной температуре. К остатку добавляют воду (10 мл) и этилацетат (25 мл), смесь фильтруют 1077573 12 и разделяют фазы. Водный слой концентрируют до 4 мп, фильтруют и подвергаю препаративной жидкостной хроматографии под высоким давлением на Ватмане с использованием в качестве элюента смеси воды/ацетона. Затем его промывают ацетоном и эфиром и получают 7-(имидазол-2-ил-)-амино-3-(2,3,4-тиадиазол-2-ил)-тиометил-цеф-3-ем-4-.карбоновую кислоту (15 мг), характеризующуюся следующи- 10 ми линиями в ЯМР-спектре в d6 DMCO+ +СЕЕ СООВ: — 3,52 (а, IH); 3,79 (6, IH); 4,33 (d, IH); 4,6 (6, IH); 5,12 (d, IH); 5,58 (d, IH); 6,83 (s, 2Н); 9,49 (s, IH), 15 Аналогично описанному процессу с использованием 4-карбокси-2-фтор-1-трифенилметил-имидазола, 4-этоксикарбонил-2-фтор-1-трифенилметил-имидаэола и 3-ацетоксиметил-7-аминоцеф-3-ем-4-карбоновой кислоты в качестве исходных веществ получают следующие соединения: Н М О сн,ососн, СООН rye R — СООС ЕЕ6 или СООН . 4 7,Ф 1 . Продукт очищают жидкост ной хроматографией под высоким давлением с использованием в качестве элюента сйеси воды/МеОН/НОАц 74:25:1 (по объему) 35 2. Продукт характеризуется следующими линиями в ЯМР-спектре в d6DMCO 1,22 (, ЗН); 2,03 (Б, 3ЕЕ); 3,32-3,61 (q, 2Н); 4,17 (q, 2Н); 4,56-4,93 (qs 2Н); 5,14 (d, IH); 5рб7 (q, IH); 4p 7,01 (d, IH); 7,28 (s, IH). 3. Продукт очищают жидкостной хроматографией под высоким давлением, используя смесь воды/ИеОЕЕ/НОАц 76,5: :1?,5:1 (по объему). 4 . Продукт характеризуется следующи-45 ми линиями в ЯМР-спектре в d>DMCO.: -CD) COg D: — 2,03 (Я, 3Й); З,Х3-3,6 (q ° 2Н); 4,72-5,0 (q> 2Н); 5,16 (а, ПЕ); 5,71 (d, IH); 7,24 (s, IEI). Исходный имидазол получают следующим образом. К раствору 2-фторимидазола (4,45 г) в СЕЕ2С1< (100 мл) и триглетиламине (7,93 мл) добавляют трифенил-метил-хлорид (14,4 гЕ и перемешивают 2,5 ч. Раствор промывают водой и рассолом сушат (MgSO@ ), а затем обрабатывают обесцвечивающим активированным углем, фильтруют и выпаривают, Сухой остаток растирают 60 с эфиром и затем метанолом с получением 2-фтор-1-трифенилметил-имидазола 13,6 г). Т.пл. 182-185 С. Раствор 2-фтор-1-трифенилметил-имидазола (3,,28 r) в сухом ТГФ g5 (33 мл) обрабатывают под аргоном при -75 С двумя эквивалентами трет.-буо тилатом лития (10 мл 1,93 М раство ра в пентане), После перемешивания в течение 3 ч при -75 С добавляют ДИФ (1,5 мл). Реакционную смесь выдерживают еще 1 ч при -75 С, затем медленно нагревают до комнаткой температуры. Реакцию завершают разбавлением эфиром, промывкой 2NHCl и затем рассолом. Эфирный слой концентрируют под потоком аргона с получением 4-формил-2-фтор-1-трифенилметилимидазола (2,2 г), Т.пл. 177179ОС. Раствор 4-формил-2-фтор-1-трифенил-метил-имидазола (356 мг) в этаноле (5 мл) и СН С1 (3 мл) обрабатывают нитратом серебра (0,37 г) в воде (0,5 мл), затем по каплям добавляют 5 мл раствора гидроокиси калия (5 мл раствора 2,1 r КОН в 35 мл воды), Смесь перемешивают при комнатной температуре 2 ч, фильтруют и зкстрагируют фильтрат эфиром. Водный слой обрабатывают концентрированной НС1 с образованием кислой среды и экстрагируют СНС > . .Органический слой осушают над MgSO фильтруют и растворитель выпаривают с получением 4-карбокси-2-фтор-1-трифенилметил-имидазола (261 мг) в виде белого сухого вещества, характеризующегося следующими линиями ЯМР-спектра в d6DMCO: — 7,0-7,68 (m, 16Н); 11,5-12,5 (br, IH) Раствор 4-карбокси-2-фтор-1-трифенилметил-имидазола (280 г) в ТГФ (0,75 мл) обрабатывают под аргонсм 1,5-диазобицикло-5,4,0- ундец-5-еном (0,112 мл), затем йодистым этилом (0,069 мл). Смесь перемешивают 2 ч при комнатной температуре, затем добавляют воду и экстрагируют эфиром. Эфирный экстракт осушают М8804 и выпаривают с получением .4-этокси-карбонил-2-фтор-1-трифенилметил-имидаэола (185 мг) в виде желтой пены, характеризующейся следующими линиями в HNP-спектре в СРС1 : — 1р38 (t, ЗН); 4,36 (q, 2Н); 7,0-7,5 (m, 16Н). Пример 5. Суспензию безводной толуол-пара-сульфоновой кислоты (0,74 г) и 3-ацетометил-7-аминоцей-3-ем-4-карбоновой кислоты (1,17 г) в сухом ДМФ (175. мл) перемешивают 15 мин при комнатной температуре с образованием частичного раствора. Затем добавляют еще порцию 2-фтор-имидазола (0 74 r) и смесь перемешивают при 90 С 2 ч. Растворитель выпаривают при комнатной температуре, добавляют 2% (по объему) водного НОАц (20 мл) к осадку и смесь экстрагируют этилацетатом (20 мл). Водный слой концентрируют до 15 мл, 1077573 13 1 фильтруют и фильтрат очищают препаративной жидкостной хроматографией высокого давления на Ватмане "Партисил 10" с использованием в качест.ве элюента смеси воды /МеОН/НОАц (по объему) ° Затем продукт очищают растиранием c àöåòoíoì и промывкой ацетоном и эфиром с получением 3-ацетокси-метил-7-(имидаэол-2-ил)-аминоцеф-3-ем-4-карбоновой кислоты (0,42 r). в виде гидратированной смешанной соли ацетат/толуол-пара0 -сульфоната, имеющей T.ïë. > 160 (разложение) и характеризующейся следующими линиями в ЯИР-спектре в Dg О: — 2,28 (s, 3Н); 3,58 (d., IH); 3,89 (d, IH): 4,92 (d, IH); 5,13 {а, IH) 5 42 (а, IH)i 5,70 (а, IH)i 7,08 (s, 2H). Аналогично описанному процессу с использованием соответствующих 20 7-аминоцефалоспориновых производных получают следующие соотношения (см. табл. 2): 1. Реакцию проводят при 85 С в течение 3 ч, 25 2. Продукт очищают выделением остатка из реакционной смеси в дистиллированной воды, фильтрованием и экстрагированием этилацетатом. Водный слой осветляют активированным ЗО углем, устанавливают рН б водным раствором NaOH и снижают объем до 2 мл. Затем продукт кристаллизуют. 3. Продукт имеет T.пл. 203-220 (разложение). 35 4. Продукт очищают препаративной жидкостной хроматографией высокого давления на Ватмане "Партисил 10" с использованием в качестве элюата воды /MeOH/НОАц 70:30:1 (по объему). 4п 5. Продукт (дигидрат) характеризуется следующими линиями в ЯИР-спектре в DgO+TC>A: — 3,3 (d, IH); 3,64 (а, IH); 3,92 (а, IH); 4,26 (а, IH); 4,93 (s, IH); 5,20 (d, ЕЙ); 6,56 .(s, 2Н); бр75 (а, IH); 7,25 (d, IH), 6. Продукт очищают препаративной ЖХВД на Ватмане "Партисил" с использованием смеси води/MeOH/ÍOéö 90: :10:1 и кристаллизуют при обработке ацетоном. 7. Соль толуол-пара-сульфоната характеризуется следующими линиями в ЯИР-спектре в d6DMCO+CD>CO>D:2г32 (s, ЗН); 3,64 (d., IH); 3,9 (d, ен); 4,19 (а, IH); 4,46 (а, ен); 55 5 05 (a 2Н); 5,17 (d, IH) 5 57 (а, IH); 7,06 (Б ° 2н); 7,14 (а, 2н) 7,54 (а, 2н). Пример б. Раствор 0,18 r пивалоил-оксиметил-,3-метил-7-амино- 60 -цеф-3-ем-4-карбоксилата (0,18 г) и гидрохлорида 2-фтор-имидазола (0,24 r) в дМФ (1 мл) и ацетонитриле (1 мл) нагревают при 50 С 7 ч. После выпаривания остаток обрабаты- 65 вают хроматографически на силикагеле с использованием в качестве элюента СН,С1 1МеОН 95:5 (пО объему). Иасля1. нистый продукт обрабатывают одним эквивалентом НС1 в МеОН. Раствор выпаривают, остаток растирают с эфиром и фильтруют с получением гидрохлорида пивалоил-окси-метил-7-(имидазол-2-ил)-амино-3-метилцеф-3-ем-4-карбоксилата, характеризующегося следующими линиями в ЯИР-спектре в аби4сО+сВЗс000: — 1, 2 (s 9н); 2, 1 (s, 3н); 3,6 (m, 2н); 5,25 (а, IH); 5,7 (а, IH): 5,85 (m, 2Н); 7,05 (s, 2Н) Пример 7. Аналогично примеру 4 с использованием соответствующих исходных веществ получают следующие соединения (см. табл. 3): 1. Смешанная соль толуол-пара-сульфонат/ацетата имеет следующие характеристики в ЯМР-спектре в d6DMCO — 1 6-1 9 (m, 2Н); 2,05 (s, 3Н); 2,5 (t, 2Н); 3,3-3,7 (m,4Н); 4р9 (q, 2н); 5,17 (а, IH); 5,63 (q, IH); 6,61 (s, IH); 7,28 (q, 2Н); 8,,8 (s ЕН). 2 ° Жидкостная хроматография высокого давления, растворитель — смесь воды/Меон/НОАц 70:30:1 (по объему). 3. Смешанная соль толуол-пара-сульфонат/ацетата имеет в ЯИР-спектре следующие характерные линии в абпмсо: — 1,6-1,9 (й, 2н); 2,5 (t, 2Н); 3,3-3,7 (m, 4H); 3,95 (s, 3н); 4,34 (s, 2Й); 5,08 (а,IH); 5,70 (q, IH); 6,58 (s, IH); 8,65 (s, ЕН), 4, Смешанная соль толуол-пара-сульфонат/ацетата имеет следующие характерные линии в ЯИР-спектре в dgDMC0: — 1,6-1,9 (m, 2Н); 2,44 (1, 2н); 3 42 (Ф, 2н); 3,59 (а, 2н); 4,04 (s, 2Н); 5,08 (d, IH); 5,50 (а, IH); 6,57 (s, IH); 7,84 (s, IH). Используемый в качестве исходного вещества 2-фтор-1-трифенилметил-4-(3-окси)-пропилимидазол получают следующим образом. К раствору 2-фтор-1-трифенилметил-имидазола (1,31 r) в ТГФ (22 мл) при -70 С под аргоном добавляют третО -бутилат лития (4 мл 2N раствора в пентане). Красный раствор перемешивают при -70 С в течение 2 ч после чего добавляют йодид меди +0,78 r), Образовавшийся раствор темно-красного цвета перемешивают при -70 С в О течение.1 ч и добавляют аллил-бромид (1,8.мл), Смесь нагревают до комнатной температуры в течение 18 ч и за тем вносят s эФир (150 мл). После этого смесь промывают насыщенным вод йым раствором хлорида аммония (6 раэ по 50 мл), затем рассолом .(50 мл), обрабатывают активирован16 1077573 55 в С00Н 60 1. ЯИР-спектр амфиона в D О: 2,38 (s, ЗН); 3,70 (d, IH); 4,11 (а, ХН); 4,22 (s, 4Н); 5,60 (а, IH); 5,80 (а, IH). 65 ным углем и высушивают MgSO<. Раствор выпаривают с получением 4-аллил-2- »тор-1-трифенил-метил-имидазола в виде слабо-желтого твердого вещества с Т.пл. 136-138. К перемешиваемому раствору-этого производного аллила (3,68 r) в ТГФ под аргоном при 5 С добавляют дибоо ран (40 мл 1И раствора в ТГФ). Смесь перемешивают при 5 С в течео ние 15 мин, затем при комнатной температуре еще 16 ч. К раствору добавляют воду (20 мл), затем через 15 мин 2н.11аон (20 мл водного раст-, вора) и H<0<(6 мл 30 вес.Ъ водный раствор), Смесь выдерживают 2 ч 15 при 50 С при энергичном перемешивании, затем охлаждают, насыщают NaC1 и слой разделяют. Водный слой экстрагируют эфиром (трижды по 75 мл) и объединенные экстракты . промывают рассолом и высушивают MgS04. Растворитель выпаривают и остаток очищают хроматографически на силикагеле с использованием в качестве элюента смеси CH>CIZ /ИеОН 25 40:1 об с получением 2-фтор-Х-трифенилметил-4-(3-окси)-пропилимидазола в виде кристаллического твердого вещества, имеющего в ЯМР-спектре в CD30D следующие характерные линии: — 1,5-1,9 (м, гн); 2,47 (t, 2H); 3,54 (t, 2H); 6,37 (s,IH); 7,0-7,5 (м, I5H}. Пример 8. Процесс проводят аналогично примеру 3 с использованием в качестве исходного вещества 7-амино-3-(1,2,3-тиадиазол-5-ил)-тиометил-цеф-3-ем-5-карбоновой кислоты. Продукт очищают жидкостной хроматографией под высоким давлением с использованием в качестве элюента смеси воды /MeOH/ÍOÀö 70:30:1 (по объему). Получают 7-(имидазол-2-ил)-амино-3-(1,2,3-тиадиазол-5-ил)-тиометил-цей-3-ем- . -4-карбоновую кислоту, имеющую в 45 ЯМР-спектре в db DMCO+CDgCOgD линии: 3,47 (а, IH); 3,71 (а; IH); 4,36 (s, 2H); 5,13 (а, IH); 5 58 (d,IH); 6,81 (s, гн): 8,88 (s, IH). Пример 9. Аналогично приме- 50 ру 1 с использованием соответствующих исходных веществ получают следующие соединения (см. табл. 4): ! 7 R 2. HBr соль, Т.пл. 160-164 С, ЯИР-спектр в CDgOD: — 1,35 (a, ÇH); 2,13 (s, Зн); 3,28 (а, IH); 3,59 (d, IH); 4,2 (br, ÇH),; 5,12 (d, IH); 5 3 (а IH), 3. ЯМР-спектр гидратированной соли ТГА в ааВИСО: — 1,35 (s, бН); 2,02 (s, ЗН); 3,35 (s, 2H); 3,7 (br, 2H); 5,05 (d, IH); 5,38 (d, IH); 8,50-9,40 (m., гН). 4. Дигидрат соли TFA имеет T.ïë. 175-177ОC (разложение), ЯИР-спектр в а6DMCÎ: — 2,07 (s ЗН); 3,30 (m, 2H); 3»50 (m, IH); 4 15 (ш, IH); 5,15 (d, 1Н); 5,21 (t IH) 5,51 (d, IH); 7,40 (s, 5H); 9,0 (br, IH обратимо). 5. TFA соль, Т.пл. 110-115 С, ЯМР-спектр в d DMCO: — 2,03 (s, ЗН); 2,26 (s, ÇH); 3,30 (d, IH); 3,62 . (d, IH); 3»73 (m, 2H); 4»13 (m, 2H); 5,16 (a, IH); 5,51 (а, IH); 7,22 (m, IH). 6. HBr соль, Т.пл. 153-156 С ЯМР-спектр в а-DMCO:): — 2,06 (s, Зн): 2,97 (s, ЗН); 3,49 (s, 2H); 3,64 (s, 4H); 5,1 (d, IH); 5,44 (а, IH). 7. ЯЙР-спектр соли ТРА в CDqOD1CFqC00D1- 2,10 (s, ÇH); 3,44 (а, IH); 3,81 (а, IH); 3,81 (s, 4Н); 4,86 (а, IH); 5,19 (а, IH); 5,20 (d, IH); 5,51 (d, IH), .8. HBr соль. Т.пл. 167-170 С, ЯМР-спектрва ОИСО: — 1,52 (br, 8Н); 2,08 (s, 3? ); 3,38 (а, IH); 3,65 (а, ХН); 3»92 (я, гН); 5,12 (а, IH) 5,45 (d, IH). 9. TFA--соль, ЯМР-спектр в а ЭИСО:— 2,0 (s, ÇH); 4,75 (а, IH); 5,0 (a, IH); 5,55 (m, IH); 5,2 (M, IH). Некоторые резонансы замаскированы обратимыми плато. 10. Т.пл. 137-145 С (разложение), ЯМР-спектр в адЭИСОг- 2,02 (s Зн); 3,2-4,5 (м, 9Н); 5,1 (га, IH); 4,45 (м, IH); 6,8-7,5 (м 5H). 11. T.ïë. 17.2-180 С (разложение), ЯИР-спектр в адЭИСО:- 1,95 (s, Зну; 2,7-4,5 (м, YHj: 5,0 (м, IH); 5,5 (м, IH); 7,1 (м, X4H). 12. ЯмР-спектр в а DMco: — 2,0 (s, ЗН); 2,9 (s, бн); 3,0-3,8 (br, обратимо); 4,6-5,1 (br, ÇH); 5,2 (s, IH); 5,4- 5,6 (g, IH); 6,7 (а, гн); 7,2 (а, гй). 13. TFA соль, ЯРМ-спектр в d6DMCO/TFAВ - 2,05 (s, Зн); 3,45 (8» 2H) 3 6-4,0 (м, 2H); 4,55 (м, IH); 5,05 (d, IH); 5,4 (dd, IH); 9,55 (а, IH). 14, Т.пл. р 180 С, ЯИР-спектр в 2»05 (s,3H); 2,85 (s, бН); 3,25-3,6 (м, ЗН); 4,05 (t, IH); 4,95 (s IH) 5,12 (d, IH) 5»4-5,55 (g, IH); — 6,7 (а, гн); 7,2 (а, гй}; 8,4-8.8 (м, IH); 9,2 (м, IH);:9,75 (а, IH). 1077573 15. ЯМР-спектр в d6DMCO:- 2,35 (s, бн); 3,65 (м, бн); 4,3 (аа, гн); 5,.1 (а, тн); 5,45 (а, 1н); 6,95 (s, ТН ). 16. HNP-спектр s D6DMCO:- 2,65 (s, Зн); 3,65 (s, 4н); 3,75 (аа, гн); 5 4,4 (dd, 2Й); 5,1 (а, IH); 5,5 (dd., 1Н); 9,5 (d., IH). 17. T.ïë. 120-150c C (разложение), ЯМР-спектр В CDgCOgD: 0,3 (Mp IH) 0,9 (м, ТН); 2,08 (s, Зн); 3g13p9 (M, 4H); 5i10 (d, IH); 5i34 (d, IH). 18. ИК-спектр продукта (KBr ) имеет следующие пики поглощения: 1775 см {СО-NH); 1730 см (COOH); 1650 см (гуанидин). 15 ! 19. HMP-спектр в CdClq +CDgOD:5,10 (а, IH); 5,55 (а, IH); 3,0-4,6 (M, I2H). 20, ЯИР-спектр в d6DMCO+CD3COOD 3,7 (s, 4H); 3,85 (dd, 2Н); 4,55 (dd, гй); 5,2 (а, IH),; 5,55 (ds IH); 7, 2-7,7 (м,4Н). 21. ЯИР-спектр в CD10D: — 3,8 (s, бН); 4,0 (s, ЗН); 4.,36 (s, 2Н); 5,15 {а, п;); 5,4 (а, 1Н). 22. ЯмР-спектр в а РмсО:- 3,65 (s, 4Н); 3,6-4,0 (м, 2H); 4,55 (dd, гн); 5,1 (а, IH).; 5 5 (а, IH); 7,3-8,0 (м, 4Н}. 23, ЯИР-спектр н d 3,6-3,8 (м, 2EI}; 3,7 (s. 4H); 4,5 (dd, гн); 5,15 (s, IF.); 5,55 (s, IH); 7 7 (s 5H}. 24. Т.пл. 169-172 С, ЯИР-спектр a cD oD(Dgo)d>DMco;- 3,5 (аф, 2H) 35 3,75 (s, 4н); 3,95 (а, IH); (IH).; 5,05 (d, IH); 5,30 (d, IH); 7,358,0 (м, 4н). 25. Т.пл. 230 С (разложение), ЯИР-спектр в d@D_#_COfCFg COOD:- 2,0 40 (s, 3H); .3,6 (м, áH); 4,7 (d, IH); 5,0 (d, IH); 5,1 (а, IH)I 5,5 (а,IH). 26. Гидрохлорид имеет T.ïë. 171 C .. (разложение), ЯМР-спектр в d6DMCO/ /CDqCOg D: — 2,1 (s, ÇH): Зс54 {g> 2H); 45 3,2-3,3 (м, ЗН); 4 1 (t, IH); 5.15 (а, IH); 5,2 (t, IH); 5,6 (а, IH); 7,4 (в, 5н). 27. Гидробромид (трифторацетат) имеет Т.пл. 172-175 С (разложение), ЯИР-спектр в d6DMCO/СВ СО, В: — 2,05 (s, 3H); 3,55 (g, 2H); 3,1-3,8 (м, IH); 4 2 (M, IH); 5,1 (а, IH); 5i2 (м, IH); 5,9 (d IH); 7,38-7,8 (м, 9Н). 28. Трифторацетат имеет T .ïë. 178-185ОC (разложение), ЯИР-спектр d DMCO/CD OD;- 2,15 (я, Зн): 3 3-3,8 (м, ЗН): 4,0-4,4 (м, IH); 5,0-5у7 (м, ЗН}; 7,8-8,0 (м, 4Н). 29.,HBr/TFA соль имеет T.пл. 60 172-176 С {разложение), ЯМР-спектр в d6DMCO/CD>CO D 2,05 (s ÇH); 3,4 (м,ЗН); 3,5 (g, 2Н); 4,12 (м, IH); 5,1 (а, IH), 5,1 5 (M, IH); 5,5 (а, IH); 7,45 {M, 4й). 30, HBr/TFA соль имеет Т.пл. 178185ОС (разложение), HMP-спектр н d6DMCO/CDqCOg5:- 2 05 (s, ЗН); 3,47 (g, гн); 3,2-3,7 (м, 1Н); 4,2 (, IH) 5,08 и 5,1 (2а, IH) 5,25-5,6 (м, 2Н) 5,4 {м, 4H). 31.(ЯМР-спектр TFA соли н d6DMCO 1,9 (s); а 2,05 (s) (total = ÇH); 3,2-3,6 (м,ЗН); 4,1 (t, IH); 5,0 (м,iН); 5,1 (а, IH); 5,45 (d, IH); 6,7-7,4 (м, 4Н), 32. ЯИР-спектр TFA соли в d6 DMCO/ /CDqCOOD: — 2,3 (s, Зн}; 3,4-3,85 (м, ЗН); 4,2 (t, IH): 5,05-5,20 (гл, IH); 5.30 (а, IH); 5,07 (а, IH); 6,7-7,1 (м, ЗН). 33. Гидратированная НВг/TFA соль имеет Т.нл. 110 С (разложение), ЯМР-спектр в CDy CO2D: — 0,88 (м, ЗН); 1,34 (м, IOH); 2,12 (s, ЗН); 3,23,8 (g, 2Н); 5,22 (а,. IH); 5,55 (d, IH). 34. TFA соль имеет Т,пл. 145147ОC, ЯМР-спектр в CDC17 /CD30D:— ! 2 25 (s, ÇH); 3,4-3,55 (м, 2Н); 3,55-4,0 (м, 5н}; 5,15 (а, IH); 5,4 (а, хн). ! 35. HBr /TFA .соль имеет Т, пл. 180 С (разложение), ЯМР-спектр в D<0; — 2 0 (s, ЗН); 3,15-3,65 (g,2Н); 3 75 (dd, IH); 4 05 (dd, IH); 5 15 (d, IH); 5,35 (d, IH). 36. Смешанная HBr/TFA соль имеет T.ïë. 160ОC (разложение), ЯМР-спектр В аЬПМСО:- 2,1 (s, ЗН); 2,0-2,4 (м,4Н); 3,25-3,72 (g, 2H); 4,2-4,6 (м, 2Н); 5,15 (d, IH); 5,3 (d, IH); 37.. НВг/TFA соль имеет Т.пл. 170 С (разложение), HMP-спектр в d@DMCO/DZO 2,1 (s ЗН): 2,6 (м,2Н); 3,15-3,85 (д, 2Н); 4,5-5,1 (м, 2Н); 5,15 (d, IH) 5,35 (д., IH) 5,8 (Ьга, IH); 6,05 (brd, IH). 38 . HBr/TFA соль имеет Т.пл.155 С О (разложение), ЯМР-спектр в CD CO 2,27 (s, ÇH); 3,5 (br, 2Н); 3,8 (s, 6Н); 5,15 (s, 2H); 5,27 (d., 1Н); 5,62 (d, IH). 39. Полугидрат HBr/TFA соль имеет Т.пл. 196-199 С, ЯИР-спектр в CDqCO2D:- 2,11 (8, ЗН); 3,42-3,7 (g, 2Н); 5 19 (d, IH); 5,56 (а, IH); 7 05 (M IOH). 40. ЯМР-спектр TFA амфиона в CD 0D(DgO)DC1 3,80 (м, 6Н); 4,3 (а, IH}; 4,5 (d, IH); 5,2 (а, IH); 5,3 (s, 2Н); 5,5 (d, ХН}. 41 . ЯМР-спектр HBr/TFA соли в Q6 DMCO(CDg СО D) TFA: — 0,25 (м, IH); 0,80. (м, IH) 2,65 (s 3H) 3,2-3,8 (м, 4Н); 4,25 и 4,5 (g, 2Н); 5,1 (а, IH); 5,4 (а, IH). 42. HBr/TFA соль имеет Т.пл. 165ОC (разложение}, HNP-спектр в а тИСО/CD CO 19 1077573 4,25 (ьг, гн); 5,05 (d, IH); 5,4 (а, IH) . 43. ЯИР-спектр TFA соли в d DMCO+ÑD COOD: — 2,05 (s, Зн); 3,2-3,8 (м, ЗН); 4,0 (t, тН); 4,9-5,1 (м, ÇH); 5,45 (Ьг, тН); 6,8 (d, 2EI); 7 2 (d, гн). 44. ЯМР-спектр 2.TFA соли в DgO:— 2,0 (s, ЗН); 3,2-4,4 (м,6Н); 4,44,7 (м, IH) 5 15 (d, IH) 5,4 (а, тн). Пример 10. Аналогично примеру 2 получают следующие соединения (см. табл. 5): з Н Н к /МН 15 С СОН 20 1.TFA соль имеет Т.пл. 210-230 С (разложение), ЯМР-спектр в d6DMCO:2,04 (s, ÇH); 3,82 (м, Н О); 4,76 (d тн); 5,07 (а, IH)y 5,28 (dy тн); 25 5,84 (а, тй); 6,8-7,7 (и, 4H). 2. n.m ° r.:@ d6DMCO/CD,OD: — 2,02 (s, ЗН); 2,43 (s, ЗН); 3,40-4,0 (м,гН); 4,0-6,0 (Ьг, 4Н); 6,70-7,70 (Mi Зн) ° 30 3. ЯМР-спектр в а6ПМСО: — 2,05 (s, ЗН); 2,47 (s, ЗН); 3,48, 3,72 (га, гн); 4,75, 5,05 (га, гн); 5,32, 5,96 (2d, гй); 7,05 (м, Зн). 4. ЯИР-спектр в d6DMCO/CD OD 2,04 (s, 3H); 2,35 (s,, 6H); 3,43, 3,73 (2d, 2H); 4,85, 5,15 (d, 2H); 5,30 (d, IH); (а, IH); 5,72 (а, тй); 7,23 (s, гн), ! 5. ЯИР-спектр в d6 DMCO 2, 12 (s, ЗН); 3,7 (br, гН); 4,77, 5,13 (га, гН); 5,37 (а, тН); 5,9 (Ьг, IH); 6,60 (d, IH) 6,73 (d, IH) 7,05 (t ° IH); 6,90-7,80 (br, обратим); 10,15 (Ьг, IH, обратим). 6 ° ЯМР-спектр в d6DMCO:- 2,02 (s, Зн); 2 10 (s, Зн); 3,7 (br, гн); 4,7 5,05 (2d,. гН); 5 25 (d, IH); 5,90 (ьг, IH); 6,90-7,35 (м, Зн) 1 8,35-8,80 (м, тН) 19,97 (br, IH). 7. SIMP-спектр в à, DMCO:- 2,0b (s, Зн); 3,57 (а, гн); 4,73, 5,05 (2d, 2Н); 5,27 (d, IH); 5,9 (и, IH); 7,6 (м, ЗН). 50 8, ЯМР-спектр в ds DMCO:» 2,05 (s, 3H); 3,39, 3,74 (2а, 2Н); 4,72; 5,07 (2d, 2H); 5,29 (d, IH); 5,95 (и, IH); 7,36 (м, ЗН). 9. Т,пл. TFA соли 185-187 С (разО ложе ние ), ЯИР-спектр в т О / С 0 ОР / Ткф:-60 2 3 (s 3H); 3,24., 3,60 (24, 2Н) 1 7,4.(м, 4H). Другие протоны замаскированы резонансами растворителя. 10. ЯИР-спектр TFA соли в d6DMCO:— 2,04 (s, 3EI); 3,9 (M, 2H, обменный 65 Hzo); 5,75, 5,16 га, 2H); 7,03 (:., гЙ), m.р, 198-208 С. 11. Т.пл. TFA соли 180-185 C: ЯМР-спектр в CDC1 g/CDqOD — 2,04 (я, 3H); 3,40, 3,04 (2d, 2Н); 3,80 (s, ЗН); 3.,14 (d, IH); 5,44 (d, IH); 6,6-7,0 (и, 2H); 7,27 (d, IH). 12. ЯМР-спектр TFA соли в CD OQ:— 2,18 (s, ÇH); 3,43, 3,56 (2d, гн); 5,20, 5,65 (га, гн); 7,42 (s., 2EI). 13. HNP-спектр TFA соли в d6DMCO: 2,08 (s, ЗН); 3,42-3,66 (га, 2H); 5,27 (d, IH); 5,74 (d, IH); 6,52 (а, IH); 6,65 (а, IH); 6,97 (-ь, тн). 14. Т.пл. TFA соли 200.С (разложение). The n.m,г, b d DMCO: — 2,10 (s, ЗН); 2,18 (s, ЗН); 3,38, 3,67 (га, 2H); 5,23 (d, IH); 5,80 (d, IH); 7,13 (м, ÇH); 9,1 5 (br, IH, обратим); 10,2 (s, IH, обратим). 15. Замещенный бензимидазол имеет формулу Н 16. ЯМР-спектр - TFA соли в d6 DMCO 2,08 (в, зн); 3,35 (а, тн); 3,68 (d, IH); 5,25 (d, IH); 5,85 (а, IH); 7,20-8,15 (м, 6Н), 17. Замещенный бенэимидазол имеет формулу 18. ЯМР-спектр TFA соли в d6 DMCО:— 2,03 (s, ÇH); 3,32 (s, 4H); 3,30 (d, IH); 3,60 (d, IH); 5,22 (d, IH); 5,80 (d, IH); 4,30-6,70 (м, обратим); 7;15 (а, IH) 7,30 (s IH) 7,44 (t, IH); 7,87 (а, IH); 8,57 (br, обратим). 19. ЯИР-спектр TFA соли н d6DMCO:— 3,6 (а, IH); (d,, IH); 3,95 (s 3H); 4,34 (м, гн); 5,25 (а, IH); 5,81 (а, тн); 6,90-7,50 (м, 4Н). 20. ЯМР-.сйектр TFA соли в d dMCO:— 2,69 (s, ЗН); 3,59 (d, IH); 3,54 (а, тн); 4,23 (а, тн); 4,59 (а, тн); ! 5,25 (а, тй); 5,82 (а,.тй); 7,1-7,5 (Ьг, 4Н), 21 ° T . пл. 181-18 2О C (разложение); ЯИР-спектр в d6DMCO:- 2,05 (s, Зн); 3,5 (м, 2H); 3 7 (s, ЗН); 5,2 (d, IH); 5,7 (d, IH); 7,2-7,7 (и, 4н). 22. ЯМР-спектр в а6 ЭМСО: — 2,0 (s, Зн); 3,58 (s, +м, Зн + гн); 4 67 (d, IH); 4,95 (d, IH); 5,2 (а IH); 5,76 (d., тН); 6,95-7,42 (и, 4H); 23. T.ïë. 180 С (разложение); ЯИР-спектр в а6DMCO:- 2,05 (s, 3H); 22 21 1077573 37.ЯМР-спектр .TFA соли в а,. -DMCO+ +со со Ь,- 1,88 (в, Зч); 2,0 в» ЗН); 3,48-3, 6 (g, 2H); 4,3 (в, 2Н); 65 3,42 (d, тн); 3,68 (а, IH); 4.70 (а, тн); 5,05 .(а, IH); 5 18 (а, IH); 5,78 (а, IH), 6,4-7,1 (м, 4H). ?4. Т,пл. 160 С;(разложение); ЯМР-спектр в CD OD, содержащем 2 капли d 4,8 (м, 2H); 5,15 (й, IH); 5,67 (d, IH); 5,31 (s, 2H); 6,66-7,66 (м, 8Н). 25. Т,пл. 190 С (разложение) SIMP-спектр в CDgOD/d DMCO: — 2,05 (s,.ЗН); 3,52 (d» ТН); 3,80.(d, IH); 4,87 (d,.IH);. 5,16 (d, ХЙ); 5,28 (а, тн); 5,74 (а, хн); 6,6-7,3 (м, 26. SIMP-спектр в и DMCO: — 2,01 (s» ЗН); 3,55 (м, ЗН); 4,04 (м, 2Н); 4,68 (s, IH); 5,01 (s, IH); 5,22 (s, IH); 5,85 ° (в, IH); 7-7,4 (м, ÇH). 27. ЯМР-спектр TFA соли в d6DMCO:-20 3,7 (м, 2Н); 3,9 (в, ЗН); 4,3 (в, 2Н); 5,2 (d, IH); 5,75 (d, IH); 6,5-7,3 (м, ЗН); 7,85 (d, IH). 28. ЯИР-cneKTp TFA сопи в а 0МСО+ +CDqCOzD: — 2,05 (в, ЗН); 3,3-3,8 25 (g, 2н); 4,6-5,05 (g, 2н); 5,24 (а, IH); 5,84 (а, IH); 7,3 (d., IH); 7 8 (м, 2Н). 29. ЯМР-спектр TFA соли в d6DMCO:2,04 (s ЗН); 3,6 (м, 2Н) 4 72-5,1 30 (8» 2Н); 5,28-5»82 (g» 2H); 6,7- 7,5 (м, ÇH); 9,05 (м, IH). 30. яМЬ спектр TFA соли в d6DMCO:— 2,1 (s» ÇH); (g, 2H); 4»80-,5,12 (g, 2H); 5,34-5,90 (g, 2H); 7»4-7,8 (м, ЗН). 31. ЯИР-спектр НВ соли в Й ЭМСО:— 2,04 (s, Зн); 3,38 (g, 2H); 4,52 (s, 2Н); 4,71-5,03 (g, 2H); 5»25-5,80 (g 2Н); 6,9-7,25 (м, ЗН). 32. ЯМР-спектр, 2.TFA соли в d6DMCO:- 2,06 (-s, ЗН);. 5,15-5,60 (g, 2Н); 6,6-7,2 (м, 2Н); два протоновых резонанса замаскированы растворителем. 33. ЯМР-спектр 2.TFA соли в 45 аб DMCO: — 2,02 (s, 2Н); 3,6 (g, 2Н); 4 75 5 05 (g, 2Н); 5 25 5 78 (g, 2Н); 6,5-7,3 (м, Зн). 34. ЯИР-спектр 2.TFA соли в а вмсо: — 2,1 (s, бн); 3,4 (м, гн); 50 4,76-5,08 (g, 2Н); 5,27-5,90 (g, 2Н); 7,16 (s 2Н); 7,74 (в ° IH); 9,84 (, хн). 35. ЯИР-спектр тРЛ соли в а,.ВМСО:— 2,01 (s, Зн); 3,55 (м, ЗН); 4,04 (м, 55 2Н,), 4,68 и 5,01 (g, 2Н); 5,22, 5,85 (g, 2Н); 7,4-7,7 (м, Зн). 36. ЯМР-спектр TFA соли в d6DMCO:— ! 2,1 (s, ЗН) ; 3,66 (м, 2H); 4,55 (в, 2Н); 4,8-5,11 (g, 2H) 5,33-5,87 60 (g, 2Н); 7,0-7,5 (м, ЗН). з и мн М Ri С00Н 1. Т.пл. 217-218 С; ЯИР-спектр в абРМСО: — 2,00 (s ЗН); 3,30 (d IH) 3, 0 (а, хн); 3,60 (а, гн); 4,95 ,(d, IH); 5,55 (a.-d, 1й); 6,40 (, IH) 6,95-7,30 (м, 2Н). Z. ЯМР-спектр в Срлср: — 4»15 (в, ЗН) 3 25-3 55 (м, 2Н) 5,10 (d 1Н) 5,55 (а, хн). 3. Т.пл. 3 220 С (разложение); ЯИР-спектр в а6 ТИСО:- 2,04 (s, 6H); 3,44 (s, гН); 5,04 (d, тН); 5,48 (d, IH); 6,42 (s, IH). 4. Т.пл. r 220ОС (разложение); SIMP-спектр в d6 DMCO: — 2,0 (s, ЗН); 4,65 (d, IH); 5,0 (d, IH); 5,05 (d, IH); 5,65 (й-а, IH); 6,36 (t» IH); 7,05 (d, IH); 6,95 (дг,s, IH). 5. ЯЙР-спектр TFA соли в d6 DMCO:— 2,075 (s, Зн); 3,48 (q, 2Н); 5,13 (d, IH); 5,5 (q» IH); 7,05 (s, 2Н); 9,45 (d, IH), б. ЯИР-спектр в ад DMCO: — 2,08 (s, Зн); 2.10 (s, Зн); 3,44 (d-а,2H); 6,10 (й, IH) 6,48 (й, III) 6,55 (дг» s IH), 4,7-5,05 (g, 2Н); 5,23 (d, IH) 5,76 .(а, IH); 6,90-7,4 (м, Зн-). 38. ЯИР-спектр в d6DMCO 2,02 (s, ЗН); 3,54 (м, 2Н); 4,17-4,4 (м, 2H); 4,7-5,05 (g, 2Н); 4,90 (s, IH); 5,18 (d» IH); 5,82 (а, IH); 6,7-7,6 (м, 8Н); 8,65 (м, IH). 39. ЯИР-спектр TFA соли í d6DMCO+ +CDgCOgD: — 2,05 (в, Зн); 3,0-4,0 (м, 4Н); 3,6 (м, 4H); 4,37 (м, 2H); 4,75,0 (g, Йн); 5,2 (а, IH); 5,78 (а, IH) 6,8-7,3 (м, ЗН). 40. ЯМР-спектр TFA Соли в d6DMCO:2,03 (s, ЗН); 3,42-3,67 (g, 2Н); 4,01 (в, 2Н); 4,71-5,01 (g, 2Н); 5,22 (d, IH); 5,80 (й, IH); 6,90-7,45 (м, ЗН). 41. ЯИР-спектр TFA соли в d6DMCO 2,07 (s, Зн); 3,39 (s, 2Н); 3,0-4,0 (м, 2Н); 4,7 (а, IH); 5,15 (d, IH); 5,24 (d. IH); 5,86 (м, IH); 6,657,45 (м, 7H), 42. ЯМР-спектр НВ TFA соли в а DMCO: 1,72 (s, 8Н); 2,09 (s, ЗН); 3,18-4,0 (br, 6H); 4,7-5,1 (br, 4H); 5,2 (а, хн); 5,9 (й, IH ); 6,9-7,5 (br, 3H);. 8,5 (br, IH). 43. ЯМР-спектр TFA соли в а DMCO:2,10 (в, Зн), 3„40 (а, тн); З,ЪО (d, IH); 3,72 (.s, ЗН); 5,23 (d, IH); 5,67 (а IH); 7,18-7,58 (м, 4H). Пример 11. Ноступают аналогично примеру 3 и получают следующие соединения (см, табл. 6) 24 23 1077573 7, ЯМР-спектр в D О: — 3,10 .(в,бН); 3,6-4,0 (м, 4H); 4,2 (м, гН); 4,9 (м, гн); 5,3-5,5 (га, 2H); 6,9 (s, гн), 8 ° T.ïë. 140-145 С; ЯМР-спектр в d а хмсо: — 2,6 (s, Зн); 3,4 (d, IH); 3,8 (а, IH); 4,2 (а; IH); 4,5 (d,IH); 5,1 (а, IH); 5,5 (dd, IH); 6,9 (s, гН); 9р2 (в, IH); 9. T. пл. 145-150 С; ЯИР-спектр в а,омсо: — 3,5 (d, IH); 3,8 (d, IH); 4 0 (м, гн); 5,1 (d, IH); 5,5 (dd, IH); 7,05 (s, гн); 7,2 (м, IH); 7,9 (ss IH)I 9,3 (а, IH) ° 10. T. пл. 175-180 Су ЯЧР-спектр в d6DMco+cDycooD:- 3,5 (а, IH); 3,8 (а, хн); 4,0 (d, хн); 4,3 (а, IH); 5,2 (а, IH); 5,6 (а, IH); 7,0 (s, гн); 7,2-8,0 (м, Зн). 11. SIMP-спектр в СХ О +Х О;- 3,65 (d, IH); 3,9 (а,.IH); 4,3 (d, IH); 4,5 (а, хн); 5,25 (а, IH)I 5,25 (s, гн); 5,5 (аа, IH); 7 0 (s» гн). 12 ° ЯМР-спектр в d6DMCO;- 2 ° 1 (s 3H); 2,15 (s ЗН);, 3,3 (а, ЗН); 3,6 (d, хн); 5,1 (а, IH); 5,5 (м, 25 IH) 6,7 (s, IH) 9,1 (м, IH) 13. ЯИР-спектр в dg DMCO: — 2,1 (s, ЗН); 2,7 (s, Зн); Çфб (d, IH); Зр8 (а» IH) 4ю2 (а ° хн); 4,5 (аэ IH); 5,2 (d, IH); 5,5 (dd, IH); 30 6,7 (в, IH); 9,2 (а, IH) 14. ЯИР-спектр в d6 DMCO+CDgCOgD:2,0 (s ЗН); 3,4-3,7 (м, гН); 3,74,1 (M, 2H); 5,2 (а, IH); 5,6 (d, ХН); 6,7 (s, IH); 7,9 (sâ IH). 35 15. ЯМР-спектр TFA соли в d6DMCO:2,05-2,1 (2s, 9Н); 3,40-3,60 (2d, 2H); 5,1 .(d, IH); 5,,4 (а, IH). 16. ЯИР-спектр TFA соли в а„DMCO: 2,06 (s ° ЗН); 2,28 (s, ЗН); 3<35- 4() 3,60 (га, гн); 5,18 (d, IH); 5,65 (а, IH); 7,2-7,6 (м, 5й); 8,2 (м,ХН). 17. ЯМР-спектр TFA/HB соли в а DMCO: 2,08 (s, ЗН); 2,10 (s, ЗН); Зр30-Зобо (га, гн); 5 10 (а, Хн); 5,48 (d, IH); 6,55 (s, IH). 18. SIMP-спектр 0,5 TFA соли в dI,DMCO:- 2,0 (s, ЗН);-3,4-3,65 (га, гн); 4 3 (s, гн); 4,75-5 05 (га,гн); 5 15 (d IH), 5 7 (м, IH) 6 8 (хн) 50 ! 19. ЯМР-спектр TFA соли в d6DMCO 2,1 (s, ЗН);2,2 (s, ЗН); 3,7 (s,гН); 4 9 (d, IH); 5,2 (s, IH); 5,3 (d,IH) 5,7 (М, ХН); бр8 (s, IH). 20. ЯИР-спектр TFA соли в dg DMCO:1,7 (м, 4H) 2,0 (s ЗН); 2,4 (м, ЬН); 3;4-3,5 (м, гН); 4,7 (d, IH); 5,05 (d, IH); 5,1 (d, IH); 5,5 21. ЯМР-спектр TFA соли в d6DMCO+ +CD> COOD:- 2,0 (s, 3H); 3,5-3,6 (м, гн); 4,7 (d, IH); 5,0 (d, хЙ); 5,2 (d, IH); 5 7 (d, IH); 7,0 (s, IH); 7,1-7,7 (м, 5н). 65 Н Н f )-мн м COOK 1. ЯИР-спектр трифторацетатной соли s d6MO+CD COOD; 2,1 (s, ÇH.); 3,25-3,7 (m, Зн); 4,1 (t, Хн); 5,05,3 (m, IH); 5 1 (d, IH); (d, IH); 7,1-7,5 (m, 4H). 2. ЯИР-спектр трифторацетатной соли в dgDMSO+CDqCOOD; 2,1 (s, ЗН); 3 3 3 75 (m, ЗН); 4 1 (t IH) 5 15,5 (ш, ÇH); 6,9-7,3 (m, 4H). 3. Бромистоводородная кислота (трнфторацетатная соль) имеет T.ïë. 190 С (с разложением) и следующие показатели ЯМР-спектра в dgDMSO+ +CDgCOOD: 1 1 (а, 6H); 2,08 (в ЗН); 3,32 (d, IH); 3,58 (d, IH); 4,1 (m, гн); 5 08 (d, IH); 5,4 (а, IH). 4. Бромистоводородная кислота (.трифторацетатная соль), содержащая 20Ъ цис-изомера, имеет стереохимию, соответствующую 1-трео-2,3-диаминобутану, Т.пл. 165 С (разложение), ЯМР-спектр в dbDMSO+CD COOD: 1,2 (а, бн); 2,02 (s, Зн); 3,2-3,8 (m, Ьн); 5,05 (d, IH); 5,36 (а, IH), 5. Бромистоводородная кислота (трифторацетатная соль) имеет стерео22. ЯМР-спектр TFA соли в ал DMCO:2,04 (s, бн); 2,67 (в, ЗН); 3 68 (га, гн), 4,26-4,56 (га, гн); 5,165,48 (2d, гй). 23. ЯЙР-спектр TFA соли в а DMCO:2,0 (s ÇH); 3,5-3,6 (q, гН); 4 7 (а, IH); 5,0 (а, IH); 5р2 (d ° IH); 5,8 (а, IH); 7,3 (s, IH); 7,2-7,8 (м, 5Н); 8,4-8 7 (м, IH). 24. T,ïë. 244 С ЯИР-спектр в DgO+TFAs - 3 03 (d IH); 3 32 (d, IH); Э 58 (d. xH); 3 78 (d., xH); 4,95 (d, IH); 6,32 (s. гн), одни /3— -лактамный протон замаскирован резонансом НгО при 4,6-4,8. 25. Т. пл. гидрата 219-220 С (разложение); n.m.r.ä D O+TFÀI1,50 (а, бн); 3,6 (а, xH); 3,83 ! (d, IH); 4,2 (s, гн); 4,6-5,1 (м, IH) 5,48 (d IH) 6,82 (s, 2H) один -лактамный протон замаскирован Н О резонансом. 26. ЯМР-спектр в DiO+TFA:- 3,35 (а, IH)i 3,60 (а, ХН); 4,14 (s, 2Н); 4,98 (d, IH); 5,0 (q 2H); 5 26 (ds IH)s 6,64 (в, гн3, 27. ЯИР-спектр в dgЭИСО+СВ COgD:— 2,05 (в, Зн); 2,97 (4, гн); 3 ° 52 (а, хн); 3,78 (а, хн); 4,36 (дв,гн); 4,51 (t, гй); 5,09 (а, хй); 5,52 (d, IH)g 6,82 (s, гн). Пример 12. Аналогично примеру 1 получают следующие соединения (см. табл. 7): 26 1077573 химин, соответствующую d-трео-2 3-диаминобутану, Т.пл. 165 С (разложение), ЯМР-спектр в аеРМБО+СВ СООТ,: 1,2 (d, бн); 2,02 (s, ЗН); 3,2-3,8 (m 4Н); 5,05 (а, ХН); 5,35 (а, IH) б. Бромистоводородная кислота (трифторацетатная соль) имеет следующие показатели ЯМР-спектра в d DMSO+CD3COOD: 1,22 (s, 12H); 2,1 {8, .Зн); 3,35 (а, тн); 3,63 (а, тн); 5,1 (а, IH); 5,35 (d., IH) П р и м e p 13. Аналогично примеру 3, с применением соответствующего исходного материала, получают следующие соединения (см. табл. 8): н н н i H СООН 20 1. ЯМР-спектр в ds,DMSO: 3,3 (8, Зн); 3,5 (а, тн); 3,8 (а, тн); 3,9 (а, IH); 4,3 (d, IH); 5,2 (d, IH); 5р7 (m, IH); 6,9 (s, 2Н). 2. ЯИР-спектр трифторацетатной 25 соли в d6DMSO: 3,2 (s, Зн); 3,5 (m, 2H),;. 4,2 (s, 2H); 5,2 (а, IH); 5э5 (dýIH); 619 (d» 2H) . 3. ЯМР-спектр трифторацетатной соли в dg DMSO+CD3СО2D: 3,6 (ш, IH); 3,9 (m, ТН); 5,0 (а, IH); 5,3 (d,ТН); 5,4 (а, IH); 5,7 (а, тн); 7 0 (а, 2Н); 7,4-8,1 (m, SH), 4. ЯМР-спектр трифторацетатной соли в а ВМ$О+Св СО П: 3,65 (s, 2H); 35 5,1 (а, IH); (d,:.IH); -6,55 (Ф, KH); 7,0 (s, 2Н). 5. ЯМР-спектр трифторацетатной соли в d 3,7 (а, IH); 3,8 (d, IH); 4,3 (а,хй);40 4,5 (d, IH); 5,2 (d, IH); 5,6 (d, IH) 7,0 (s 2Н). 6. SIMP-спектр трифторацетатной соли в а ВИ$О+СВ СООВ: 3,5 (d ° IH); 3,6 (а, тн); 4,1 (а, хн); 4,2 (а, IH); 5,05 (d, IH); 5,6 (d, IH); 6,8 (s, 2Н). 7. ЯМР-спектр трифторацетатной соли, содержащей 20% 3 изомера в d 5,25 (а, IH); 5,75 (а, IH); 7,0 (s, 2Н). 8. ЯМР-спектр толуол-и-сульфонатной соли в аб ВМ$0; 2,22 (з, 3Н) ; 3,4-4.2 (m, 6H); 5,08 (d, IH); 5,52 (d, IH); 6,83 (s, IH); 7,0 (d, 2Й); 7,5 (d, IH) 5,52 (d IH) 6,83 (б, IH); 7,0 (d 2H) 7,5 (d, 2Н); 7,85 (s, IH). 9. SIMP-спектр в d DMSO+CDgcogD: 60 3,.2-3,8 (m, 4Н); 5,05 (d, Тн); 5,55 (а, ХН ); 6,9 (з, 2Н). 10. ЯМР-спектр в dg DMSO+CDgCOOD: 1,9 (s, Зн); 3,3 (d, хн); 3,55 (а, IH); 3,9 (а, хн); 4,2 (а, IH); 5,05 (а, IH); 55 (а, IH); 68 (::, 2H); 8,2 (s, Зн). 11. ЯМР-спектр в а6 ОМБОС 2,05(в,,,3H); 3,58 (g, 2Н); 3,85 (s, 2Н); 4,7 (d, IH); 5,1 (d, IH); 5,17 (d, ХН); 5,68 (а, IH); 6,76 (s.. IH). 12. SIMP-спектр в d6 DMSO+TFA: 3,2 (а, IH); 3,6 (d, IH); 3,7 (s, ЗН); 3,7 (d, IH); 4,1 (а, IH); 5,25 (d, Тй); 5,51 (а, ТН); 7,05 (s, 2Н). 13. ЯМР-спектр в d6 DMSO+TFA: 2,65 (s, ЗН); 3,45-4,0 (m, 2H); 4,5 (s, 2H); 5,25 (а, IH); 5,6 (а, тй). 14. ЯИР-спектр в Л60М$О: 3,6 (s, 2н); 3,8-4,1 (m, 2н); 5,05 (а, IH); 5g45 (d ТЙ); 6,8 (., гй); 6,8-8,1 (m, ЗН). 15. ЯИР-спектр в D„O+TFA 3,95 (а, IH) 4,22 (d, IH) 5,0 (br 2H) 5,52 (d, IH); 5,80 (d, IH); 7,2 (s, 2Н); 9,0-9,3 (m, 2Н). 16. SIMP-спектр в d6DMSO/HOAc: ,3,35-3,85 (m, 2Н); 3,65-4,15 (m ° 2H); 4,0 (s 2H) 5,2 (s IH) 5,35 (br, IH): 7,0 (s, 2Н). 17. ЯИР-спектр в Р О+пиридин: 3,34 (а, IH); 3,6 (d, IH); 4,25 (d, IH); (d, тн); 5,26 (а, IH); 5,55 (а, IH); 6,65 (d, 2H). 18. SIMP-спектр в d6 DMSO+CD9COOD: 2,05 (m, 2Н); 2,07 (я, ÇH); (t, 2Н); 2 82 (С, 2Н); 3,58 (g, 2Н); 4,89 (g, 2Н); 5,28 (d, IH); 5,9 (d, IH); 6,78 (s IH). При этом: 1).Реакцию проводят в смеси метанола с хлороформом. 2), ЯМР-спектр хлористоводородной соли в абЭМ$0+ГD COOD: 2 65 (s, ЗН); 3,75 (d, гн); 4,4 (g, 2H); 5р25 (d, IH); 5,7 (а, IH); 7,0 (s, 2н); 7,6 (s, IH); 7,75 (s, 4H); 3). Реакцию проводят в присутствии карбоната калия. 4). ЯМР-спектр толуол-и-сульфонатной соли, содержащей 30% 6 -изомера (B d6DMSO+CD l(s, 3H); 2,7 (s, Зн); Зр75 (m, 2Н); 4,2 (m, 2H); 4,25 (s, IH); 4,55 (а, IH); 5,3 (ш, IH); 5,55 (m, IH); 5,8 (s, 2Н); 7,0 (s, 2Н); 7,1 (d, IH); 7,5 (а, IH). 5). Продукт очищен по способу .HPLC 6). ЯМР-спектр хлористоводородной соли в TFA: 3,6 (d, ТН); 3,9 (d, IH) 5 4 (s IH) 5,6 (s ТН); 6,85 (s, 2H). 7.). Реакцию проводят в смеси диметилформамида с ацетонитрилом. 8.). SIMP-спектр хлористоводородной соли в абDMSO: 3,8 (s, 2Н); 4,35 (g, 2H); 5,15 g, ".Н); 7,08 (s, 2H); 9,11 (s, «iH). 9>. ЯИР-спектр толуол-г-сульфонатной соли в d6>MЯC .CDg.o".Г: 2,15 ,(s, ЗН); 2,3 (;, ЗН); 2,75 (, ЗН); 28 27 1077573 Исходные материалы получают следующим образом. Реакция 7-трифенилметиламино-3-(2-метил-1,3,4-тиадиазол-5-ил) тиометилцеф-3- еи-4-карбоновой кислоты . и 3-йодфталида (полученного из 3-бромфталида) в среде диметилсульфоксида в присутствии карбоната калия дает соответствующий сложный эфир, который очищают хроматографией на силикагеле и обрабатывают толуол-и-сульфокислотой в среде ацетонитрила, 5 что приводит к получению фталидил 7-амино-3-(2-метил-1,3,4-тиадиазол-5-ил)-тиометилцеф-З-ем-карбоксилата. Реакция 7-трифенилметиламино-3-(2-метил-1,3,4-тиадиазол-5-ил) тио- 40 метилцеф-3-ем-4-карбоновой кислоты с хлорметил-этилкарбонатом в среде диметилсульфо;;сида в присутствии карбоната калия дает соответствующий этоксикарбонилоксиметиловый 45 сложный эфир, который очищают хроглатографией на силикагеле и ббрабатывают толуол-и-сульфокислотой в ацетонитриле, что приводит к получению этоксикарбонилоксиметил 7-амино-3-(2-метил-1,3,4=тиадиазол-5-ил)тиометилцеф-3-ем-4 -карбоксилата, имеющего следующие показатели ЯМР-спектра в 66РМЯО: 1,25 (t, 3H); 2,35 (s, ЗН); 2,75 (s, 3H); 4,25 (Ъг, 4Н); 5,9 (s, 2Н). Реакция 3-хлор-7-(2-амино-2-фенил)-ацетил аминоцеф-3-ем-4-карбоновой кислоты (цефахлор) с толуол-п-сульфонил-хлоридом в водном тетрагидрофуране при 0 С дает соотО ветствующий толуол-и-сульфонамид в: виде смеси д -и b> -изомеров. Реакция этой смеси кислот с дифенилдиаэометаном в смеси ацетонитрила с у 3,75 (br, 2Н); 4,95 (s, 2H); 5,3 (br, IH); 5,65 (br, IH); 6,85 (s, IH). 10). Реакцию проводят в водном диметилформамиде. L1). Продукт после хроматографической очистки при минус 20ОC на силикагеле представляет смесь и -и 1 ° 6 -изомеров. SIMP-спектр в dgDMSO+ +CD8COOD содержит следующие резонансы:.1,2 (s, 9Н); 2,75 (ЗН); 7,97 (2Н). Пример 14. Аналогично примеру 3 с применением соответствующих производных 7-аминоцефалоспорина в качестве исходного материала, 15 получают следующее соединение (см. табл. 9): гексаном дает соответствующий дифенилметиловый сложный эфир в виде смеси b - и а > -лзомеров, которую обрабатывают 3-хлорбензойной кислотой в метиленхлориде, что приводит к получению соответствующего 1-оксида, который выделяют в виде чистого 6>-изомера. Последчий восстанавливают путем обработки треххлористым фосфором в среде диметилформамида. Продукт обрабатывают пятихлористым фосфором с пиридином в среде метиленхлорида, затем 1,3-диоксибутаном. Полученная таким путем 3-хлор-7-аминоцеф-3-ем-4-карбоновая кислота имеет следующие показатели ЯМР-спектра в ТФА+СВлОВ: 3,85 (s, 3k ); 5,30 (d, IH); 545 (d, IH), Реакция 3-ацетоксиметил-7-аминоцеф-3-ем-4-карбоновой кислоты с 18-1,2,4-триазол-3-тиолом в водном ацетоне в присутствии бикарбоната натрия дает 7-амина-3-(1Н-1,2,4-триазол-2-ил)тиометилцеф-3-ем-4-карбоновую кислоту. Реакция 3-(2-метил-1,3,4-тиадиазол-5-ил)-тиометил-7-трифенилиетиламиноцеф-3-ем-4-карбоновой кислоты с хлорацетатом в диметилформамиде в присутствии карбоната калия дает соответствующий ацетилметиловый сложный эфир. Реакция этого соединения с толуол-и-сульфокислотой в ацетонитриле дает ацетил летил-7-амино-3-(2-метил-1,3,4-тиадиазол-5-ил)тиометилцеф-3-ем-4-карбоксилат толуол-и-сульфонат. Реакция 3-(2-метил-1,3,4-тиадиазол-5-ил)тиометил-7-трифенилметилакиноцеф-3-ем-4-карбоновой кислоты с йодометилпивалоатом в среде диметилформамида в присутствии карбоната калия дает соответствующий сложный эфир. Реакция этого соединения с толуол-п-сульфоновой кислотой в ацетоне дает пивалрилоксиметил 7-амино-3-(2-метил-1,3,4-тиадиазол-5-ил)тиометилцеф-3-ем-4-карбоксилат толуол-и-сульфонат. I Пример 15. Смесь этоксикарбонилоксиметил 7-амино-3-(2-метил-1,3,4-тиадиазол-5-ил)тиометилцеф-3-ем-4-карбоксилат толуол-и-сульфоната (500 мг) и 2-фтор-4-метил-1-трифенилметилимидазола (500 мг) в смеси хлороформа с этанолом 4: 1 (по объему)(2 мл) нагревают при 606С 2 ч. Растворитель выпаривают и остаток очищают хроматографией при минус 15 С на силикагеле. Для извлечения из адсорбента применяют смесь метиленхлорида с метанолом и уксусной кислотой 96:3:0,5 (по объему). Таким образом получают этоксикарбонилоксиметил 7-(4-метил-имидазол-.2-ил) амино-3-(21077573 20 -метил-1,3,4-тиадиаэол-5-ил)-тиоме= тилцеФ-З-ем-4-карбоксилат, имеющий следующие показатели SIMP-спектра в а DMSo+CDgCOOD: 1,2 (t, Зн); 2,1 . (s, 3H); 2у25 (s, ЗН); 2.75 (s, 38) 4 2 (m, 4Н); 5 3 (m, IH); 5 4 (m П|); 5,8 (э, гя); 6,7 (а, 1й); 7„1 (а, IH); 7,5 (а, IH), Пример 16. Аналогично примеру 4 с применением соответствующего 2-фтор-.1-трифенил-метилимидаэола и производного 7-аминоцефалоспорина в качестве исходного материала, получают следующие соединения (см. табл. 10) . Н Н gj )-ин ) 0 СООН 1. Средство для извлечения из адсорбента при HPLC: вода - метанолуксусная кислота 90г10:1 (по объему), 2. ЯИР-спектр в ct DVSO+CDgCOOD: 3,56 (qs ЗН); 4,8 (g, ЗН); 5,18 (d, IH); 5,58 (d, IH); 6,96 (s, IH). 3. Средство для извлечения иэ адаорбента при HPLC: вода - метанол— уксусная кислота 70 30:1 (по весу на объем и на объем) ° 4. HMP cïeêòð в d6DMSO+CDyCOOD: 3,46 (а,хн>; 3,74 (а, 1Н); 3,86 (а, IH); 4,09 (s, ЗН); 4,17 (ds IH); 5,08 (а, IH) 5,5 (а, IH); 6,84 (э, 35 2н); 8 69 (з, хн) 5. Средство для извлечения иэ адсорбента при HPLC: вода — метанол — уксусная кислота 75:25г1 (по объему). 40 6 Я 1Р-спектр в dDMSO+CDgCOg D: 1 07 (а ° 3H); 2 46 (m, 2H); 3,66 (q, 2Н) 3э 3,63 (8, Зн); 4,32 (brs,2Í); 5,1 (ds IH); 5,54 (d, IH); 6,64 (s, IH). 7. Исходный фторимидаэол приготавливают следующим образом. При крупномасштабном производстве 2-фтор-4-(3-оксипиранил)-1-трифенилметилимидазола отделяют иэомер иэомерного 2-оксипропила в качестве менъшего по количеству продукта посредством хроматографии на силикагеле. Извлекают иэ адсорбента петролейным эфиром при т.кип. 60-80 С в смеси с эфиро>лз 50:50-0:100(по объему). ЯИР-спектр в CDC1 ., 1 18 (а, ÇH); 2,47 (ш, 2H); 3,3 (ъйв,IH); 4,0 (m; IH) 6,27 (s IH) 7,0-7,5 (m, IyH) ° 8. Средство для извлечения из 60 адсорбента при HPLC: вода - металл— уксусная кислота в объемном соотношении 60:40:1 ° 9. ЯМР-спектр в d 1,71 (m. 2Н); 2,18 (t, 2Н); 2,24 65 (s, Зн); 2,7 (t, Зн); 3,44 (d, IH); 3,73 (а, IH)s 4,07 (а, 1Н); 4,47 (ds хн); 5,06 (а, IH); 5,54 (d, IH); 6 8 (s, 2Н). 10. Исходный материал приготавливают следующим образом. Реакция 3-ацетоксиметил-7-аминоцеф-3-ем-4-карбоновой кислоты и 5†(3-карбоксипропил) -4-метил-тиазол-2-тиола в буфере рн 6,4 в присутствии бикарбоната натрия дает 7-амино-3-(5-(З»карбоксипропил) 4-метил-тиазол-2-ил1тиоиетилцеф-3-ем-4-карбоновую кислоту, имеющую следующие показатели ЯМР-спектра в d6DMSO+ 1СРдСООЭ: 1s71 (m, 2Н); 2,17 (t 2Í); Is,23 (о, ЗН); 2,68 (С, гН); 3;43 (а, IH); 3,74 (d, IH); 3,98 (а, IH); 4,44 (d, IH); 4,73 (d, IH); 4,93 (d, IH). 11. Растворитель для HPLC; вода метанол - уксусная кислота 55:45:1 ,(по объему). 12. ßéP-спектр в а ВМНО+СВ СООТГ: 0,9 (а, зн); 1,1-1,8 Чш, 4Н); 2,32,5 (ниже HqO, 2H); 3,52 (а, IH); 3,78 (d, ХН); 4,34 (brs 2Н); 5,08 (d, IH); 5,56 (d, IH); 6 58 (s, IH). 13. Исходный материал получают следующим образом. Реакция 4-формил-2-фтор-1-трифенил-метил-имидазола и аллилтрифенил фосфоний бромида в метилен-хлориде в присутствии водного раствора гидрата окиси натрия дает 4-(бута-1,4-диенил) -2-фтор-1-трифенилметилимидазол. Полученный диен гидрируют над палладием на угле в этилацетате при атмосферном давлении, что дает 4-бутил-2-фтор-1-трифенилметилимидаэол, имеющий следующие показатели ЯМР-спектра в CDClg . 0,9 (t ЗН); 1,1-1,8 (m 4H); 2 42 (t, 2Н); 6,2 (s, ТН); 7,0-7,4 (m, Т5Н), 14. )IMP-спектр в dgDMSO+CDqCOOD: 3,46 (а, IH); 3,73 (d, IH); 4,17 (8, 2н); 5,16 (а, н); 5,55 (а, IH) 6,8 (m, 2Н); 8,28 (dd IH) 7,057,69 (ЗН). 15. SIMP-спектр в d6DMSO+CDgCOOD: 2,13 (s, Зн); 3;41 (а, IH); 3,73 (а, IH); 4,19 (d, IH); 4,44 (d, тн); 5,06 (d, IH); 5,54 (d, IH); 6,71 (s, 2Н). Исходный материал приготавливают следующим образом. Реакция 3-ацетоксиметил-7-аминоцеф-3-ем-7-карбоновой кислоты с 2-ацетиламино-1,3,4-тиадиазол-5-тиолом в смеси ацетона с буфером рН 6,4 в присутствии бикарбоната натрия дает 7»амино-З-(2-ацетиламино-1,3,4-тиадиазол-5-ил) тиометилцеф-3-ем-4- -карбоновую кислоту, имеющую следующие показатели ЯИР-спектра в d6DMSO+ зг з1 1077573 Н М А Я R С06Й Организм од ефу4 роксим. А1 256 Strep. pyogenes Staph. aureus Е, coli К.aегоgenes Ent, cloacae А6 )64 >256 0,12 0,5 А8 А10 А13 Serratia marescens А16 >256 >64 32 8 256 0,5 >256 >128 Т а б л и ц а,2 Таблица 3 H Н ()-мы R1 COOK Примечание 1,2,3 СН ОСОСН> сн;а и N/ СН 3 2,3 4,5 1,6,2 3 сн;И м .2,4 +CD GOOD: 2 14 (s, 3H); 3 43 (d, IH); 3,73 (а, IH)» 4,06 (d, IH); 4,4 (а, 1Н); 4,7 (а, 1Н); 4,91 de.IH) Proteus mirabilis A18 Ps. aeruginosa, A21 М вЂ” М сн,-sf( г l снэ 0 г \ N-OHgC00H CHz-S Я-И СН2 8 (ll I СН,S ОЗН 16. AMP-спектр a dgDMSO+CDpCOOD: 2,13 (s, 3H); 2,41 (6, IH); 3 73 (d, IH); 4 19 (d, IH); 4,45 (6 IH) Таблица 1 н я н НО -(esp) g »s 0 " В C0OR 33 1077573 1 COOK Н 6 Н СН3 Снэ Ph Н Н сн3 Н СООН СН Н Н Н Н Ph 9 11 12 13 PH-ОСН Н Н Н СООН 3 2. Н Н Н Н Н Н И Н 18 Н 19 Н Н 21 Н 22 сн СН СН CH$ сн снэ 2 3 сн 2 3 CH$ сн СН, ОСОСН3 СНЗ 3 снэ снр- Скэ сн СН ОСОСН цис- (СН ) H цис-Сн цис-(СН ), Таблица 4 Примечание 35 1077573 Продотикеиие табл. 4 R Примечание R 23 н н Ph СНф н 24 н н СООН сн ососн 25 он н н (д} -. Н н н 26! н снэ н н ЯС ! сн> н н 28 сн н 29 сн н н н ЗО,НО з1 с» н н н НО сн н зг НО 33 34 н н н н н н цис-(СН )< g цйссн СН Сн2 н Цис-СО СН3 н цис-P н н н цис-со сн У risc-Ph н н н н н 40 (СНа8 It М-я сн сн сн сн снз сн снэ М вЂ” М CHES -М Ы,ооон сн (сн ) н 36 37 38 I 1077573 Примечание Е R7 в 41 цис-СН< Н Н цис-СН Н 43 СН NH Н RS Таблица 5 Н К ip., COOH Примечание Н 5-сн 4 "СН. 5,6-ди СН, 4-11Н2 4-11НСОСН 1102 4-СООН Н Н Н Н 10 5,б-diCH 5-ОСН 5,6 ди Cf 4-ИНг 4-.NHCOCH .3 см.прим. 15 см.прим. 17 Н 12 13 15,16 17,18 Н М вЂ” М СВ 3 Н I СНЗ СН ОСОСН СН ОСОСН СН OCOCHg СН OCOCH СНЯОСОСН3 СН10соснЗ СН2ОСОСНЗ снз Сн CH снз СН СН Ю ВО (Нумерация бенаи,:.мидазола) Продолжение табл I4 3.9 1 0 7 7 5 7 3 Продолжение табл . 5 Н (Нумерация бензи.:Нримечание ,мидазола) 20 21 сн, сн Н СН СН2 ОСОСН5 СН ОСОСН3 Н 5-ОН СН ОСОСН СН g ОСЫ 2526 4-ОН 5-CH2NH2 СН ОСОСН q СнуОСОСН3 27 5-ОН 5-СО Н 5-F. 28 Н Н Н 38 СН ОСОСН СН ОСОСН СН ОСОСН 39 Н Н СН ОСОСН сн 42 ОСН Н ц — М Яв9-II ц н 9 3 СНз CH2OCOCHS OCOCн3 СН ОСОСН СН7 ОСОСН СН> СН ОСОСН СН ОСОСН CH OCOCH снг СОС 1 5-сг, 5-СН, ОН 5-ûHz 5-ин 5-.СН ОСОСН 5-СН РН CHZH> 5-CHgNHCOCHy 5- Щ :О© (" в1 5-CH ИНСОСН ИН. 5-СН СИ. 5-СН СОНЯ I j5 сеф-сн->Q 31 32 33 34 36 1077573 42 Н Ri POOH R н CC н н н ОН н н н н сн. б н М M СКф н н н Н М вЂ” М Св, ф м н н н СООТГ н н н 10 н н Re0oH СН2СООН сн сн н 12 сн н сн н 14 сн сн сн CH2OCOCH) сн снэ еН3 g — N as-(Jl p М вЂ” М сн,s$. ! g — _#_ as (. н СКз Н Я N ll 2s " Ы 3Н с О ОН. с8 сн ОН Таблица 6 Примечание 43 1077573 ) „ t" э сн сн сн Н СН3 СН OH сн Н Н Н (СН ) Н 22 сн Н CH)OCOCHg М вЂ” Я СН Я - © 3 < Н Н 27 8 Э R R Примечание Нб Н Н Н Н сн. сн сн СН2 ОСОСН сн ососн СН ОСОСН сн ососн Я вЂ” М N — N ск,s -(3 — Ц CH(cH3) 2% — Ю сн, s(Ю вЂ” 0 1 gC 3 24 М сн,S<< М вЂ” N ! Ж2СН,СН3 Н. К Я COOK Продолжение табл. б 16 17 18 19 Таблица 7 45 1077573 ) „Т НВ Н ci s-CH .с i s-CH Н Н сн снэ 2t С00Н Примечание CHgOCH) ;сн,о Н Н Н сн я СН WH Н СН БН trans-CH> trans-CH сн ск,s-()-сн О I сн,g(l Jl 3 $снэ сн, pi СН mH CH ННСОСН СН ОСОСН trans-СИЗ trans-CH сн Продолжение табл. 7 е К Примеча ние Таблица 1077573 Продолжение табл. 8 1г н 13 н 15 н СН СН2СН NH Таблица 9 СОО 1,г И О соосн осоос н 1,3,4 5,6 соон с1 СНз CHaS-(" Он М О л Н2" ! g сн s 4 Я М Я вЂ” М сну-gi о сн,Воза сн он сн ососн К вЂ” N CHES- (ц К СНа9-Ql Jl дц Я Н Hs МН Примечание ,» б 17 Примечание 1077573 49 Продолжение табл. 9 (и — к СН28 СООН, 7,5,8 З 9 соосн соснд СООСН ОСОС 10, З,11 та блица 10 Примечание СН 000ИН2 1,2 Я вЂ” M сн,, у — М СНФ 3,4 5,6, 7 СН СНОНСН СНз СН3 сн,( (сн,),соон Я вЂ” М 2 8,9,10 СН,(СНс з 11, 12, 13 СНЗ 1 о м — м ййСОсн 3,15, 16, ВНИИПК 3ака3 783156 тиРаж 410 Поддисное ф ППП Патент, г. Упгород Ул.проектная,