Сульфоксин 6- -/гексагидро-1н-азепин-1- ил/метиленамино/пенициллановой кислоты как промежуточный продукт для получения - -/гексагидро-1н-азопин-1- ил/метиленамино/ цефалоспорановой кислоты или ее модификации

 

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К АВТОРСКОМУ СВИДЕТЕЛЬСТВУ

Союз Советскнк

Социалистических

Республик (al) 623848 (61) Дополнительное к авт. свид-ву (22) Заявлено 15.1076 (2l) 2416587/23-04 с присоединением заявки,%— (23) Приоритет (Я) М. Кл.

С 07 )3 499/44 / С 07 Э 501/60

Государственный комитет

Совета !ттниистров СС(;Р ио делам и юбретеиий и открытий (43) Опубликовано 150978. Бюллетень,% 34 (53) УДК 547.789.6. .03(088.8) (45) Лата онублнкования описания 31.07.78

Г.A. Вейнберг и Е.М. Белевич

Ордена Трудового Красного Знамени институт органического синтеза АН Латвийской ССР (54) СУЛЬФОКСИД 6-P — ((ГЕКСАГИДРО-1Н-АЗЕПИН-1-ИЛ)МЕТИЛЕНАМИНО)ПЕНИЦИЛЛАНОВОЙ КИСЛОТЫ КАК

ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ ДЛЯ ПОЛУЧЕНИЯ 7-)3— ((ГЕКСАГИДРΠ— 1Н-АЗЕПИН-1-ИЛ) МЕТИЛЕНАМИНО)

ЦЕФАЛОСПОРАНОВОЙ КИСЛО Ы ИЛИ EE МОДИФИКАЦИЙ

1 2

Изобретение относится к новому хи- мическому соединению -сульфоксиду

6- р- ((гексагидро-1Н-азепин -1-ил}метиленамино) пенициллановой кислоты, который может найти применение н качестве промежуточного продукта для получения цефалоспорановых антибиотиков„ могущих найти применение н медицине, а именно для получения 7-f3((гексагидро — 1Н-азепин — 1-ил) метиленамино(цефалоспорановой кислоты или ее модификаций.

Известен сульфоксид 6-фенилацетамидопеницилланоной кислоты, который получают окислением калиевой или натриевой соли бензилпенициллина перийодатами щелочных металлов, органическими надкислотами или перекисью водорода (1), используемый и качестве промежуточного продукта для получения

7-)т- ((гексагидро-1Н-азепин-1-ил) метиленамино)цефалоспорановой кислоты или ее модификаций. мО

Недостатком известного соединения в качестве полупродукта является боль- шое число стадий превращения.

Целью изобретения является упрощение процесса получения 7 †- ((гексагидро-1Н-азепин-1-ил) метиленамино ЗО цефалоспорановой кислоты или ее моди фикаций.

Эта цель достигается новым соединением — сульфоксидом 6-Р- ((гексагидро-1Н-азепин-1-ил) метиленамино)пенициллановой кислоты в качестве промежуточного продукта, Принципиальное преимущество сульфоксида 6-р- ((гексагидро-1Н-азепин-1-ил) метиленаМино3 пенициллановой кислоты в качестве промежуточного продукта для получения 7-Р- ((гексагидро-lH-азепин-1-ил) метиленамино) цефалоспорановой кислоты или ее модификаций по сравнению с сульфоксидом 6-фенилацетамидопенилациллановой кислоты состоит н том, что для превращения его в целевое соединение достаточно одной сульфоксидной перегруппировки и не требуется дополнительных стадий по трансформации боковой цепи антибиотика.

Сульфоксид 6-р- ((гексагид"то-1Н-азепин-1-нл) метиленаминс) -пенипиллановой кислоты получают обработкой 6-} — ((гексагидро-1Н- азепин-1-ил) метиленамино)пенициллановой кислоты неорганическими или органическими окислителяки.

623848

Формула изобретения

ЦИ1ИПИ Заказ 5106/118 I ираж 559 Подп1.оное

Филиал ППП Патент, г.ужгород, ул.Проектная,4

В качестве неорганического окислителя целесообразно использовать перйодат натрия или калия и реакцию провоо дить в воде при 0-25 C.

Сульфоксид б-Р- ((гексагидро-1Н-азепин-1-ил) метиленамино1 пенициллановой кислоты может быть использован длЯ получения 7- - ((гексагидро-1Н-

-аэепин-1-ил) метиленамино)-цефалоспорановой кислоты или ее модификаций по карбоксильной группе, С и

С -атомам цефемовой системы, обладающйх антибактериальной активностью 21 .

Пример 1. К раствору 3,2 r

6-р- ((гексагидро-1Н-азепин-l-ил) метиленамино) пенициллановой кислоты в 10 мл воды добавляют 2,3 r перйодата калия (калий йоднокислый). Суспензию перемешивают 4 ч при 18-20 С, а о затем 12 ч выдерживают в холодильнике. Осадок отфильтровывают и маточный раствор разбавляют ацетоном в соотношении 1:10. Выпавший осадок отфильтровывают и пов-орно перекристаллизовывают из смеси вода — ацетон.

Получают 2,2 г (65Ъ) сульфоксида б-)-((гексагидро-1Н-азепин-1-ил) метиленамино)пенициллановой кислоты с т.пл. 153-4 С.

Найдено,Ъ: С 50,88;Н 6,46; И 11,88;

35 23 Э 4-

Вычислено,Ъ:С 51,12;li 6,79; М 12,32.

ИК-спектр (Q,см " нуйол): 1780 (С=О, )." -пактам), 1680 (C 0, карбоксил), 1610 (амидин), 1050, (S =О, сульфоксид) .

П р и и е р 2. К суспензии 3,2 г б-P — ((гексагидро-1Н-азепин — 1-ил) метиленамино)г1енициллановой кислоты в

10 мл хлороформа при 0 С и перемешивании в течение 30 мин прибавляют

1,7 г м-хлорнадбензойной кислоты в

5 ил хлороформа. При этой температуре смесь размешивают еще 2 ч. Полученный раствор промывают водой. Водный раствор унаривают до объема 3-4 мл и разбавляют ацетоном.

Получают 2,5 г (73%) сульфоксида б-р- ((гексагидро-1Н-азепин-1-ил) метиленамино1пенициллановой кислоты с

1 т.пл. 153-154 С.

Пример 3„ К суспензии 3,2 г б-)- ((гексагидро-1Н-азепин-1-ил)метиленамиио) пеш циллановой кислоты в

10 мл хлорформа при 0 С и пере;.еши-вании в течение 30 мин добавляют 2,?г надлауриновой кислоты в 5 ил хлороформа. При этой температуре смесь перемешивают еще ? ч. Хлороформный раствор промывают водой. Водный раствор упаривают до объема 3-4 мл и разбавляют ацетоном. Получают 2,6 r (76%) сульфоксида 6- - ((гексагидро— 1H-азепин-1-ил) метиленамино) пенициллановой кислоты с т. пл. 153-4 С. Пример 4. Сульфоксид 6- Ъ«(гексагидро-1Н-азепин-1-ил)метилен5 аиино)пенициллановой кислоты может быть превращен в 7-р- ((гексагидро-1Н-азепин-1-ил)метиленаминс) дезацетоксицефалоспорановую кислоту или ее пивалоилооксиметиловый эфир.

10 Так, триметилсилильный эфир сульфоксида б-)- «(гексагидро-1Н-азепин-1-ил) метиленамино) пенициллановой кислоты (полученный с помощью гексаметилдисилазана) при нагревании в абсолютном диоксане в присутствии каталитических количеств монопиридилфосфата перегруппировывается в соответствующий эфир дезацетоксицефалоспорановой кислоты, который после обработки водой образует 7-р «(гексагидро — 1Н-азепин-l-ил) метиленамино3дезацетоксицефалоспорановую кислоту.

Т. пл. 186 — 190 C (разл. ), Ес(. 3 "+ 92 (с.—.l, вода); 48Ъ выход.

II р и м е р 5. H условиях примера 4 пивалоилоксиметиловый эфир сульфоксида б-Р- ((гексагидро-1Н-азепин-1-ил)метиленаиино)пенициллановой кислоты (полученнЫй обработкой сульфокЗО сида 6-1- ((гексагидро-1П-азепин-1-ил)метиленамино)пеницилланово)1 кислоты пивалоилоксиметилхлоридом в абсолютном диметилформампде в присутствии триэтиламина) перегруппировывают в пипалоилоксиметиловый эфир 7-/ - «(гексагидро-1Н вЂ” азепин-1 — ил)метиленаиино)пенициллановой кислоты с 63%-ным выходом.

Сульфоксид б- p — «(гексагидро-1Н-азепин-1-ил)метиленамино) пенициллаНОВОЙ кислОты фо11мулы

О

К вЂ” СИ =N — ==

C()ОИ.10 каK промежуточный продукт для получения 7 — j3- ((гексагидрО-1Н-азепин-1 †)метнленамино) цефалоспорановой кислоты или ее модификаций.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе:

1. Выложенная заявка ФРГ Р 2230372„ кл. 12р, 1/01, 1973.

2. Выложенная заявка ФРГ ft 2430375, кл. 12р„ 4/01, 1974