Способ получения производных 3-замещенных тиометилцефалоспоринов или их этиловых или дифенилметиловых эфиров или их солей
1. Способ получения производных 3-замещенных тиометилцефалоспоринов формулы RI S pJ--Nx -CHzS Ri-, СООН где R, - аминогруппа или группа формулы R3-CH N в которой R-5 - 2-оксифенш1 или 3,5-дитрет-бутил-4-оксифенил; R2 - 1,2,3,4-тетразолш1-5, свободный или замещенный в положении 1 метилом, этилом, карбоксиметилом, карбамоилметилом, сульфометилом, 2оксиэтилом , 2-аминоэтилом или фенилом, 1,3,4-тиадиазолил-2, свободный или замещенный в положении 5 метилом, 1,2,3-триазолил-5, бензоксазолил-2,бензимидазолил-2, 2-метш1-2,5-ДИГИДРО-5-ОКСО-6-ОКСИ-ас-триазин-3-ип , пропил, фенил, карбоксиметил или этоксикарбонилметил или их этиловых ипи дифенилметиловых эфиров, или их солей взаимодействием соединения формулы X 1 снгосошз СООН где RI имеет указанные значения; (Л Y - радикал - S - или - S - или его соответствующего сложного эфира, или его соли с тиолом формулы R 2 - SH, где Rrt имеет указанные значения, или с его солью в среде органического растворителя при температуре от -20 до 80 С, отличаюсд щийся тем, что, с целью повышения выхода целевого продукта используют безводный органический раст35 воритель и процесс ведут в присутствии протонной кислоты, кислоты Льюиса или комплексного соединения кислоты Льюиса. 2.Способ ПОП.1, отличающийся , тем, что в качестве протонной кислоты используют пирофосфорную , серную, хлореерную, фторсерную, моносульфокислоту или сверхкислоту. 3.Способ ПОП.2, отлича ющ и и с я тем, что в качестве моно
СОЮЗ СОВЕТСКИХ
СОЦИАЛИСТИЧЕСНИХ
РЕСПУБЛИК аа О1) 1
1."
ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Н ПАТЕНТУ
CH2OQ0MZ
СООН 2 2 2
С00Н
ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР
ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТИЙ (21) 2786305/23-04 (22) 04.07.79 (31) 82377/78 (32) 06.07.78 (33) Япония (46) 23.07.84. Бюл. ¹ 27 (72) Изаму Саикава, Сунтаро, Такано, Кайсу Иомонои, Изаму Такакура, Сейецу
Курода, Киеси Танака, Кенсин Хаяси, Бунеи Наганаси и Чиаки Кутани (Япония) (71) Тояма Кемикал Ко, Лтд (Япония) (53) 547.869.1.07 (088.8) (56) 1 ° Выложенная заявка Японии № 154287/75, серия 2(2), сборник
63 (188), опублик. 1975 (прототип). (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ
3-ЗАИЕЩЕННЫХ ТИОМЕТИЛЦЕФАЛОСПОРИНОВ ИЛИ ИХ ЭТИЛОВЫХ ИЛИ ДИФЕНИЛИЕТИЛОВЫХ ЭФИРОВ, ИЛИ ИХ СОЛЕЙ. (57) 1. Способ получения производных
3-замещенных тиометилцефалоспоринов формулы
Е1 3
pe R — аминогруппа или группа формулы а,--сн- н в которой R — 2-оксифенил или
3,5-ди-треТ-бутил-4-оксифенил, К2 — 1,2,3,4-тетразолил-5, свободный или замещенный в положении
1 метилом, этилом, карбоксиметилом, карбамоилметилом, сульфометилом, 2оксиэтилом, 2-аминоэтилом или фенилом, 1,3,4-тиадиазолил-2, сво369 С 07 9 501/18 // А 61 К 31/545 бодный или замещенный в положении
5 метилом, 1,2,3-триазолил-5, бензоксазолил-2,бензимидазолил-2, 2-метил-2,5-дигидро-5-оксо-б-окси-ас-триазин-3-ип, пропил, фен ш, карбоксиметил или этоксикарбонилметил или их этиловых или дифенилметиловых эфиров, или их солей взаимодействием соединения формулы где К1 имеет указанные значения
Y - .радикал — S — или — 5— или его соответствующего сложного эфира, или его соли с тиолом формулы
Rg — SH где R2 имеет указанные значения, или с его солью в среде органического растворителя при температуре от -20 до 80 С, о т л и ч а юо шийся тем, что, с целью повьппения выхода целевого продукта исполь„ю зуют безводный органический растворитель и процесс ведут в присутствии протонной кислоты, кислоты
Льюиса или комплексного соединения кислоты Льюиса.
2. Способ по п.1, о т л и ч а юшийся. тем, что в качестве протонной кислоты используют пирофосфОр ную, серную, хлорсерную, фторсерную, моносульфокислоту или сверхкислоту.
3. Способ по п.2, о т л и ч а ющ и Й с я тем, что в качестве моно1105116
ЕН23 К2, СООК
20 сульфокислоты или сверхкислоты используют метансульфоновую трифторметансульфоновую, П -толуолсульфоновую, хлорную кислоты или комплекс фторсерной кислоты и пятифтористой сурьмы.
4. Способ по п.1, о т л и ч а юшийся тем, что в качестве кислоты Льюиса используют галогенид цинка или олова или трехфтористый бор.
5. Способ по п 4, отличаюшийся тем, что в качестве галогенида цинка или олова используют хлорид цинка, бромид цинка хлорид олова или бромид олова.
Изобретение относится к усовершенствованному способу получения антибиотиков цефалоспоринового ряда, а именно производных 3-замещенных тиометилцефалоспоринов формулы 5 где R — аминогруппа или группа формулы в которой R — 2-оксифенил или
3,5-ди-трет- бутил-4-оксифенил;
R — 1,2,3,4-тетразолил-5, незамещенный или замещенный в положении 1 метилом, этилом, карбоксиметилом, карбамоилметилом, сульфометилом, 2-оксиэтилом, 2-аминоэтилом или фенилом, 1,3,4-тиадиазолил-2, свободный или замещенный в положении 5 метилом, 1,2,3-триазолил-5-бензоксазолил-2, бензимидазолил-2, 2-метил-2,5-дигидро-5-оксо-б-окси-ас-триазин-3-ил, пропил, фенил, карбоксиметил или этоксикарбонплметил, или их этиловых или дифенил30 этиловых эфиров, или их солей, которые обладают бактерицидными свойстваНаиболее близким к предлагаемому по технической сущности и достигаемому результату является способ по6. Способ по п.1, о т л и ч а юшийся тем, что в качестве комплексного соединения кислоты Льюиса используют комплексное соединение трехфтористого бора с простым Ñ2 — С диалкиловым эфиром, уксусной кислотой или фенолом.
7. Способ по пп. 1-6, о т л ич а ю шийся тем, что в качестве органического растворителя используют нитрил, нитроалкан, органическую карбоновую кислоту, кетон, простой эфир или сульфолан. лучения производных 3-замещенных тиометилцефалоспоринов или их сложных эфиров, или их солей, который заключается в том, что соответственно замещенную в положении 73-ацетоксиметил-3-цефем-4-карбоновую кислоту или ее сложный эфир, или ее соль, подвергают взаимодействию с соответствующим тиолом или с его солью в водной среде или в водном органическом растворителе при установлении рН от 6 до
7 и при температуре от — 20 до 80 С jfj, Недостатком известного способа является низкий выход целевого продукта, составляющий 30-50K.
Целью изобретения является повышение выхода целевого продукта.
Эта цель достигается способом получения производных 3-замещенных тиометилцефалоспоринов формулы I или их этиловых или дифенилметилов х эфиров, или их солей, который заключается в том, что соеДинение формулы
О
° ° к сн ососн (л)
СООН где R имеет указанные значения;
Y — радикал — или - или его соответствующий сложный эфир, или его соль, подвергают взаимодействию с тиол;.",; формулы
R2 ЪН (11!) 1105116 где К2 имеет указанные значения, или с его солью в среде безводного органического растворителя при температуре от -20 до 80 С в присутствии протонной кислоты, кислоты
Льюиса или комплексного соединения .кислоты Льюиса.
В качестве протонной кислоты преимущественно используют пирофосфорную, серную, хлорсерную, фторсерную, моносульфокислоту или сверхкислоту.
В качестве моносульфокислоты или сверхкислоты используют метансульфоновую, трифторметансульфоновую 0 -толуолсульфоновую, хлорную кислоты или комплекс фторсерной кислоты и пятихлористой сурьмы.
В качестве кислоты Льюиса используют галогенид цинка или трехфтористый бор.
В качестве галогенида цинка или олова используют хлорид цинка, бромид цинка, хлорид олова или бромид олова.
В качестве комплексного соединения кислоты Льюиса используют комплексное соединение трехфтористого бора с простым С -С диалкиловым
2 эфиром, уксусной кислотой или фенолом.
В качестве органического растворителя используют растворители, не оказывающие отрицательного действия на реакцию, но предпочтительно иитрилы, нитроалканы, органические карбоновые кислоты, кетоны, простые эфиры или сульфоланы.
Эти растворители могут быть применены .в смеси по два или более.
Указанные нитрилы включают, например, алифатические нитрилы, алифатические динитрилы, аро. атические нитрилы и гетероциклические нитрилы, например, ацетонитрил, пропионитрил, бутиронитрил, изобутиронитрил, валеронитрил, изовалеронитрил, капронитрил, энантонитрил, каприлонитрил, пеларгононитрил, капринитрил, кротононитрил, лауронитрил, пальмитонитрил, стеаронитрил, акрилонитрил, малононитрил, сукцинонитрил, глутаронитрил, адипонитрил, бензонитрил, толунитрил, циннамонитрил, нафтонитрил, цианотиофен. Нитроалканы включают нитрометан, нитроэтан, нитропропан, нитробутан, нитропентан, нитрогексан, нитрогептан, нитрооктан.
35 диизобутиловый эфир, метилиэтиловый эфир, метилпропиловый эфир, метилизопропиловый эфир, метилбутиловый эфир, метилизобутиловьй эфир, этилпропиловьй эфир, этилизопропиловый эфир, этилбутиловый эфир, этилизобутиловый эфир, этиленгликольдиметиловый эфир, диаллиловый эФир, метилаллиловый эфир, этилаллиловый эфир, анизол, фенетол, дибензиловый эфир, фенилбензиловый эфир, тетрагидрофуран, тетрагидропиран, диоксан.
Ор.анический растворитель, применяемьй согласно предлагаемому способу, может образовывать комплекс
45 с указанной кислотой Льюиса. Этот комплекс тоже может быть применен в качестве органического растворителя .
Количество применяемой протонной кислоты, кислоты Льюиса или комплексного соединения кислоты Льюиса может быть по меньшей мере один моль на моль соединения общей формулы II, или его производного по карбоксильной группе, или его соли и предпочтительно по меньшей мере два моля, в частности 2-10 моль, на один моль последних. Если приме50
Органические карбоновые кислоты включают алифатические насыщенные монокарбоновые кислоты и алифатические насьпценные дикарбоновые кис5 лоты, например, муравьиную кислоту, уксусную кислоту, пропионовую кислоту, молочную кислоту, изомолочную кислоту, вариановую кислоту, изова1О лериановую кислоту, .пивалевую кислоту, трифторуксусную кислоту.
Кетоны включают алифатические на" сыщенные кетоны, алифатические ненасыщенные кетоны, алициклические кетоны, ароматические кетоны и
15 гетероциклические кетоны, например, ацетон, этилметилкетон, метилпропилкетон, изопропилметилкетон, бутилметилкетон, изобутилметилкетон, диэтилкетон, диизопропилкетон, мезитиолоксид, метилгептенон, циклобутанон, циклопентанон, циклогексанон, ацетофенон, пропиофенон, бутирофенон, валерофенон, дибензил25 кетон, ацетотиенон, 2-ацетофуранон.
Простые эфиры включают алифатические насьпценные эфиры,арбматические эфиры и циклические эфиры, например, диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир, дибутиловый эфир, 1105116
30
Пример 1. В 14 мл безводного ацетонитрила суспендируют
2,72 r 7-аминоцефалоспорановой кислоты и 1,16 r 5-меркапто-1-метил-1Н-тетразола, затем к полученной суспензии добавляют 4,26 r комплекса трифторид бора — диэтиловый эфир с целью превращения суспензии в раствор. Этот раствор оставляют о реагировать при 50 С в течение 2 ч.
После з-вершения реакции реакционный раствор охлаждают и цобавляют 14 мл воды. Затем к раствору при охлаждении льдом добавляют 28%-ную аммиачняют комплексное соединение, оно может быть применено также, как растворитель, но можно применить смесь двух или более комплексных соединений. 5
Желательно менять количество протонной кислоты, кислоты Льюиса или комплексного соединения кислоты
Льюиса с целью регулирования скорости реакции в зависимости от вида применяемых растворителя и тиола или его соли. Количество применяемого тиола общей формулы III или его соли должно быть по меньшей мере один моль на моль соединения общей формулы II или его производного карбоксильной группы, или его соли, и предпочтительно 1-1,5 моль на моль последних. Если в качестве исходного вещества применяют сое- 20 динение, содержащее У, обозначающее S — О, то предпочтительно применять тиол или его соль в количестве 2-3 моль на моль исходного вещества. 2S
При применении химически устойчивого соединения формулы II содержащего Y, равное S О, происходит восстановление S О благодаря присутствию протонной кислоты, кислоты Льюиса или комплексного соединения кислоты Льюиса, вследствие чего образуется соединение, в котором — Y обозначает . S, зс
Осуществление способа предлагаемым образом позволит увеличить выход целевого продукта до 94%, а, кроме того, — повысить чистоту целевого продукта в связи с устранением воды 40 и таким образом исключить загрязнение целевого продукта непрореагировавшими исходными продуктами и продуктами разложения . ную воду для доведения рН раствора до 4,0. Выпавшие кристаллы отделяют фильтрованием, затем промывают 5 мл воды и 5 мл ацетона в указанном порядке, после чего сушат и получают
3,00 r (выход 91,5%) 7-амино-3-15-(1-метил-1,2,3,4-тетразолил)тиометил) — Ь -цефем-4-карбоновой кислоты, т.пл. 224-226 С (разл,). о
ИК (KBr), см: 4 C «p 1792, 1610, 1520.
ЯМР (Р20 + СГ2СО2Р), м.д.. 3,58 (2Н, S, С -Н2), 3,84 (ЗН, S,) N-СН )", 4,09 (2Н, S, С3-Н2); 4,91 (1H, d 3 = 5ср .-,, С -Н); 5,05 (1H, dJ
= 5 ср, С7-Н).
Найдено,X: С 36,54; Н 3,65;
N 25,21.
С1 Н N40gZ
Вычислено,%.: С 36,59, Н 3,69;
N 25,61
Если заменить комплекс трифторид бора — диэтиловый эфир другими комплексами трифторида бора, получают результаты, представленные в табл. 1.
Если заменить ацетонитрил пропионитрилом выход составляет 87,8%.
Если заменить ацетонитрил сульфоланом выход достигает 90,5% при проведении реакции при 20 С в течео ние 10 ч.
Если к полученному в примере 1 реакционному раствору при охлаждении льдом добавить 1, 25 мл 12 н. соляной кислоты и перемешивание продолжать
2 ч, затем выпавшие кристаллы отделить фильтрованием, промыть дважды
5-миллилитровыми порциями ацетона и высушить, 3То даст 3,20 г (выход
88,0%) хлористоводородной 7-амино-3- (5 †(1-метил-1,2,3,4-тетразолил)-тиометил)-а -цефем-4-карбоновой
3 кислоты, т.п. 184-186 С (разл.) .
ИК (KBr), см : 4 c o 1770, 1710.
ЯМР (D<0 + С CO Найдено,X С 32,41; Н 3,57, N 22,71. C О Н 160„S2CI Вычислено,%: С 32,91; H 3,59; N 23,03. Пример 2. В 11 мл ацетонитрила суспендируют 1,1 r 7-аминоцефалоспорановой кислоты и 0,72 г 5-меркапто- 1-фенил-1Н-тетразола, затем добавляют 1, г комплекса трифторид бора-д этиловый эфир для 1105116 превращения полученной суспензии в раствор. Раствор нагревают при 50 С в течение 1 ч, затем обрабатывают так, как описано в примере 1, и получают 1,3 г (выход 82,4X) 7-амино-3 — (5-(1-фенил-1, 2, 3,4-тетразолил) тиометил) — Ь -цефем-4-кар боновой кислоты. ИК (КВг), см < 1800 (P-лактам), 16 10, 1530 (карбоксилат), 1500 (фенил). 5f (DgO + CFgCOgD), м.д.: 3 75 (2Н, S, С -Н2); 4,61, 4 35 (2Н, ABq3 = 14 срз, С>-СН ); 5,20 (2Н, m, С -Н, СО-Н), 7,58 (5Н, S, 15 фенил) . Найдено,7: С 46,74; Н 3,62; N 21,40. С (Н)4 ИЬО182 Вычислено,%: С 46, 16; Н 3,629 20 N 21,53. Пример 3. В 54 мп ацетонитрила суспендируют 5,44 г 7-аминоцефалоспорановой кислоты и 3,00 r 2-меркаптобензоксазола, затем добав- 25 ляют 8,52 г комплекса трифторид бора-диэтиловый эфир для превращения суспензии в раствор. Полученный раствор нагревают при 60 С в течение 0 одного часа для протекания реакции. 30 Полученный реакционный раствор обрабатывают так же, как в примере 1, и получают 6,80 r (выход 81,1%.) 7-амино-3-(2-(бензоксазолил)тиометил1 — 5 -цефем-4-карбоновой кислоты, о 35 т.пл. 210-212 С (разл. ) . ИК (KBr) см : 4С о 1790, 1600, 1495. ЯМР (DgO + CFgCOgD), м.д.: 3,83 (2Н, S С -H ) 4,64 (2Н, S, С -СН ); 40 5,25 (2Н, m, С -Н, С6-Н), 7,53 (4Н, m, С Н4) . Пример 4. В 2; мл уксусной кислоты суспендируют 2,72 г 7-аминоцефалоспорановой кислоты и 1,16 г 5-меркапто-1-метил-1Н-тетразола, затем к суспензии добавляют 4,26 г комплекса трифторид бора-диэтиловый эфир для превращения ее в раст- о вор. Этот раствор нагревают при 50 С в течение двух часов. По окончании реакции растворитель удаляют методом перегонки при пониженном давлении и к остатку добавляют 16 мл ацетона 16 мл воды для растворения остатка. Полученный раствор ох55 лаждают льдом и р Н довоцят до 4,0 добавлением 28%-ной аммиачной воды. Выпавшие кристаллы отделяют фильтрованием, промывают 5 мл воды, затем 5 мл ацетона, сушат и получают 2,80 r (выход 85,5X) 7-амино-3"(5-(1-метил-1,2,3,4-тетразолил)тиометил1 — Ь -цефем-4-карбоновой кислоты. Если заменить уксусную кислоту нитрометаном (по примеру 1), выход составляет 82,5%. Если заменить комплекс трифторид бора — диэтиловый эфир другими комплексами трифторида бора (по при" меру 1) получают результаты, представленные в табл.2. Пример 5. В 27 мл уксусной кислоты суспендируют 2,72 г 7-аминоцефалоспорановой кислоты и 1,33 г 2-метил-5-меркапто- 1,3,4-тиадиазола, и к полученной суспензии добавляют 9,64 г комплекса трифторид борадиэтиловый эфир для превращения суспензии в раствор. Этот раствор нагревают при 55 С в течение 30 мин для о протекания реакции, затем обрабатывают также, как в примере 4, и получают 2,96 r (выход 86, 1%) 7-амино-3-(2-(5-метил-1,3,4-тиазолил)тиометил) -о -цефем-4-карбоновой кислоты, т.пл. 199-200 С (разл.). ИК (KBr), см ": q = p 1790 1610, 1520. ЯМР (DqO + CFgCOgD), м.д.: 3,88 (ЗН, S, -СН3) 3,75 (2H, S, С -Н ), 4,33, 4,61 (2Н, ABq 5 = 14 С3-СН ), 5,20 (2Н, m, Сь-Н, Су-Н). Найдено,X: С 37,80; Н 3,41; N 15,71 С,1 Н, И40, Б Вычислено,%: С 38,38 Н 3,51 N 16,28. Пример 6. В 27 мл уксусной кислоты суспендируют 2,72 r 7-аминоцефал спорановой кислоты и 1,00 r 5-меркапто-1,2,3-триазола, затем к полученной суспензии добавляют 9,64 г комплекса трифторид борадиэтиловый эфир для превращения суспензии в раствор. Этот раствор нагревают при 550С в течение 30 мин для протекания реакции,затем обрабатывают его так же, как в примере 4, и получают 2,56 г (выход 82, 1X) 7-амино-3- (5-(1,2,3-триазолил)тиометил1- о -цефем-4о карбоновой кислоты, т.пл. 209 С (разл. ) . ИК (КВг), см- : с=о 1800, 1610, 1520. ЯМР (D 0 + CFg COgD) м.д . 5,79-4,45 (4Н, m, C2 Н2 С3 CH ); 11051 5,15 (1Н, d3 = 5ср, С -Н), 5,28 (1Н, Ы 5 С-Н), Н, 28 (1H, S, С-Н в. группе триазолила). Пример 7. В 5 мп уксусной кислоты суспенцируют 1,0 r 7-аминоцефалоспорановой кислоты и 0,55 г 2-меркаптобензимидазола, затем к полученной суспензии добавляют 2,0 r комплекса трифторид бора-диэтиловый 10 эфир для превращения суспензии в раствор. Этот раствор нагревают при 50 С в течение двух часов для протекания реакции, затем обрабатывают так же, как в примере 4, и получают 1,0 г (выход 75,2%) 7-амико-3- f2-(бензимидазолил)тиометил|- d3-цефем-4-карбоновой кислоты, о т.пл. 230 С или более. ИК (КВг), см с=а 1800 1600 1530 20 .ЯМР (П20 + CFgC02D)» м.д.. 3,93 (2Н, 8, С2-Н2) 4,76, 4,44 (2Н, -ABq 5 = 12сР С>-СН2)", 5,20-5,32 (2Н, m, С?-H, С6-Н), 7,65 (4Н, m, фенил). Пр и м е р 8. В 10 мл уксусной кислоты суспендируют 1,10 г 7-амикоцефалоспорановой кислоты и 0,305 г пропантиола, затем к полученной суспензии добавляют 2,0 мл комплекса трифторид бора-уксусная кислота (с одержание BF приблизительно 40 вес,%» удельный вес 1,351) для превращения ее в раствор. Этот раствор нагревают при 50 С в течение одного часа для д протекания реакции, затем обрабатывают также, как в примере 4, и получают О, 98 r (выход 84,3%) 7-амино-3-пропилтиометил-Ь -цефем-4-карбо3 новой кислоты, т.пл. 215 С или более. 40 о ИК (KBr), см: - С0 1795 1610, 1520. me (П О + СГ СОР), м.д.: 0,95 (3H, tJ = 7cPs -CH2CH t 3 = ?марэ, -СН2СН СН ), 3,66 (2Н» С2-Н2)» 3, 77 (2Н, S, С -СН2), 5,10 (1Н, Ы = 6ср » С6-Н), 5,27 (1Н, d3 = 6cps, Ст-Н) . Найдено,%: С 44,79; Н 5,27; М 9,55. С „НЦ, 1,0,82 Вычислено,%: С 45,83, Н 5,60; N 9,72. П р » м е р 9 ° Повторяют опыт по методике, описанной в примере 8, эа тем исключением, что вместо пропантиола применяют 0,44 r тиофенола, и получают 1,08 г (выход 83, 1%) 7-амино-3-фея. лтиометил-д Ъ -цефем-4-кар боновой кислоты, т,пл. 235оС и более. ИК (KBr), см: с=о 1785, 1610, 1520. ямр (D 0 + Сг Соотг), M.p,.: 3 52 (2Н, S, C -H2); 4,35, 3,79 (2Н, АВ 3 = 14сР, С1-СНг); 5,01 (2Н, m» С6-Н, С -Н); ?,30 (5Н,фенил) . Найдено, %: С 52, 20; H 4, Зб; N 8,60. С14 Н 4 Н20182 Вычислено,%.: С 52,17, Н 4,38, N 8,69. Пример 10. В50млуксусной кислоты суспендируют 4 81 r дигидрата соли и -толуолсульфокислоты и 7-аминоцефалоспорановой кислоты и 1, 16 г 5-меркапто-1-метил-1Н-тетразола, затем к полученной суспензии добавляют 7, 10 r комплекса трифторид бора-дизтиловый эфир для превращения суспензии в раствор. Этот раствор нагревают при 55 С в течение одного часа протекания реакции, затем обрабатывают так же, как в примере 4, и получают 2,49 r (выход) 7?,3%» 7-амин-3-(5-(1-метил-1,2 3,4-тетразолил)тиометил1-й -цефем-4-карбоновой кислоты. ИК-, ЯМР-спектры и т,пл. полученного продукта идентичны характеристикам стандартного образца. Пример 11. В 50 мл безводного ацетонитрила суспендируют 5,80 г -оксида (1R)-7-амино-3-ацетоксиметил-б -цефем-4-карбоновой кислоты и 4,66 г 5-меркапто-1-метил-1Н-тетразола, затем к полученной суспензии добавляют 15,4 r комплекса трифторид бора-уксусная кислота (содержание BF3 приблизигельно 40 вес.%) для превращения суспензии в раствор. Этот раствор оставляют реагировать при 20 С в течение 12 ч, о полученный реакционный раствор охлаждают льдом, после чего добавляют в него 50 мл воды. рН раствора доводят до 4,0 путем прибавления 28%-ной аммиачной воды. Выпавшие кристаллы отделяют фильтрованием, промывают 5 мл воды, затем 5 мп ацетона, сушат и получают,28 r неочищенных кристаллов, Неочищенные кристаллы раствор яют в смеси 25 мл 1 105116 2 н. соляной кислоты и 25 мл метанола и обрабатывают углем, после чего рН раствора доводят до 4,0 добавлением 28Х-ной аммиачной воды. Выпавшие кристаллы отделяют фильтрованием, промывают, сушат и получают 5,05 г (выход 76,4Х) 7-амико-3- (5-(1-метил-1,2,3,4-тетразолил)тиометил) — 6 -цефем-4-карбоновой кислоты. ИК-, ЯМР-спектры и т.пл. этого продукта идентичны показателям стандартного образца. Пример 12. В 5,5 мл комплекса трифторид бора-уксусная кислота (содержание ВР приблизительно 40 вес.Х; удельный вес 1,351) растворяют 1,1 г 7-аминоцефалоспорановой кислоты и 0,46 r 5-меркапто-1-метил-1Н-тетразола, этот раствор нагревают при 50 С в течение одного часа о для протекания реакции. По окончании реакции к полученному реакционному раствору добавляют 5 мл воды и 5 мл ацетона и рН раствора доводят до 4,0 прибавлением 28Х-ной аммиачной воды при охлаждении льдом. Выпавшие кристаллы отделяют фильтрованием, промывают 2 мл воды, затем 2 мл ацетона,. сушат и получают 1,02 г (выход 76,7Х) 7-амино-3- (5-(1-ме- ЗО тил-!,2,3,4-тетразолил)-тиометил -Л -цефем-4-карбоновой кислоты. ИК-, ЯМР-спектры и т.пл . идентичны показателям стандартного образца. Пример 13. В 4,7 мп ацетонит 35 рила растворяют 0,47 r соли и -толуолсульфокислоты и этил 7-аминоцефалоспораната и 0,12 г 5-меркапто-1-метил-1Н-тетразола, затем к полученному раствору добавляют 0,4 мл комплекса трифторид бора-уксусная кислота (содержание в Fy приблизительно 40 вес.X) и полученный раст вор оставляют реагировать при комнатной температуре в течение 7 ч. Растворитель отгоняют перегонкой при пониженном давлении и к полученному остатку добавляют 5 мл ме-тиленхлорида и 5 мл воды для растворения остатка. Затем рН полученного раствора доводят до ?,О путем добавления бикарбоната натрия при охлаждении льдом, органический слой отделяют, промывают водой, затем сушат над безводным сульфатом магния. Ы К полученному таким образом органическому слою добавляют раствор 0,19 г моногидрата rl -толуолсулъфо- ) кислоты в 1 мл метанола, затем растворитель удаляют перегонкой при пониженном давлении. К полученному остатку добавляют диэтиловый эфир, нерастворившуюся часть отделяют фильтрованием и получают 0,44 г (выход 83,3 ) и -толуолсульфоновокислой соли этил 7-амино-3-t5-(1-метил-1,2,3,4-тетразолил)тиометил)— Ь -цефем-4-карбоксилата, т.пл . 115122 С (разл.). ИК (KBr), см : 4 0 1790,1715. ЯМР (CDCl y), м.д.: 1, 23 (ЗН, J = 6с -СР2-СНз); 2,30 (ЗН, S; -С6Н -СНз), 3,45 (2Н, S, С2-Н2) 3,81 (ЗН, S, N-СН1); 4,30, 4,04 (2Н, A3q 3 = 1Осрз С -СН ), 4,95 (2Н, m, С -Н, С -Н), 7,01, 7,59 (4Н, ABq J = 8cps, - С Н,1); 8,37 (2Н, br, 2) Пример 14. В 3,0 мп ацетонитрила суспендируют 0,30 r p -толуолсульфокислой соли дифенилметил 7-аминоцефалоспораната и 0,06 r 5-меркапто-1-метил-1Н-тетразола, затем к полученной суспензии добавляют 0,2 мл комплекса трифторид бора-диэтиловый эфир (уд .вес 1, 125) для превращения суспензии в раствор. Этот раствор оставляют реагировать при комнатной температуре в течение ночи. Из полученного реакционного раствора растворитель удаляют перегонкой при пониженном давлении, к полученному остатку добавляют 2 мп воды и 2 мл ацетона, после чего полученный раствор перемешивают в течение 30 мин при охлаждении льдом. Затем рН раствора доводят до 4,0 добавлением 28Х-ной аммиачной воды и выпавшие кристаллы отделяют фильтрованием, промывают 3 мл воды, затем 3 мл ацетона, сушат и получают О, 13 г (выход 80,6X) 7-амино-3- (5-(1-метил-1,2,3,4-тетразолил)тиометил) — Ь -цефем-4-карбоновой кислоты. ИК-, ЯИР-спектр и т.пл. этого продукта идентичен показателям стандартного образца. Пример 15 ° В 11 мл уксусной кислоты суспендируют 1,1 г 7-аминоцефалоспорановой кислоты и 0,61 г натриевой соли 1-этил-5-меркапто-1,2,3,4-тетразола, затем к полученной суспензии добавляют 1,7 г комплекса трифторид бора — диэтиловый эфир для превращения суспензии в раствор. Этот раствор оставляют реа 1105116 14 и — М И и / Я сй,ОООН 13 гировать при 50 С в течение двух часов. По окончании реакции реакционный раствор обрабатывают так же, как в примере 4, и получают 1,20 г (выход 86,8%) 7-амин-3- j5-(1-этил-1,2,3,4-тетраэолил)тиометил — Ь— 3 цефем-4-карбоновой кислоты,т.пл. 201203 С (разл. ) . ИК (KBr), см- : со 1785, Iá IO, 1530. 10 ЯИР (DgO + CFgCOgD), м.д.: 1,55 (ЗН,tJ = 7ср, -СН -СН ), 3,81 (2Н, S, С -H ), 4,35 (2Н, S, С -СН ),, 4,42 (2Н,q 3 = 7ср -СН -СН1), 5,15 (1H, d 3 = 5ср, С -Н), 5,28 (1Н, 15 d 3 = 5cps, Су-Н) . Пример 16, В 14 мп безводного ацетонитрила суспендируют 2,72 г 6-аминоцефалоспорановой кислоты и 1,16 г 5-меркапто-1-метил- 20 -1Н-тетразола затем к суспензии Э о при температуре от -5 до 5 С добавляют 2,0 г трифторида бора для прев" ращения суспензии в раствор ° Этот а раствор нагревают при 30 С в тече- 25 ние одного часа для протекания реакции, после чего его обрабатывают так же, как в примере 1, и получают 3,08 r (выход 93,9%) 7-амино-3-(5-(1-метил-1,2,3,4-тетразолил)тиоме- щ тил) - -цефем-4-карбоновой кислоты. ИК-, ЯИР-спектры и т.пл. этого продукта идентичны показателям стандартного образца. Пример 17. В 14 мл нитрометана суспендируют 2,72 г 7-аминоцефалоспорановой кислоты и 1,33 г 2-метил-5-меркапто-i 3 4-тиадиазола, затем к полученной суспензии добавляют при температуре от 0 до 8 С о 3,5 г трифторида бора для превращения суспензии в раствор. Этот раствор оставляют реагировать при комнатной температуре в течение двух часов, затем полученный реакционный раствор охлаждают и разбавляют 15 мл воды, после чего рН раствора доводят до 4,0 прибавлением 28%-ной аммиачной воды при охлаждении льдом. Выпавшие кристаллы отделяют фильтрованием, промывают 5 мл воды, затем 5 мл ацетона, после чего сушат и получают 2,97 г (выход 86,3%) 7-амино-3- (2-(5-метил-1,3,4-тиадиаэолил)-тиометил - g --цефем-4карбоновой кислоты. ИК-,. ЯМР-спектры и т.пл этого продукта идентичны показателям стандартного образца. Пример 18. В 30 мл безводного ацетонитрила суспендируют 10,.0 q 7-аминоцефалоспорановой кислоты и 4,34 г 2-меркапто-1,3,4-тиадиазола, к полученной суспензия добавляют 8,0 r трифторида бора и 50 мп безводного ацетонитрила при температуре от 0 до 5 С цля преврао щения суспензии в раствор. Этот раствор оставляют реагировать при 25 С в течение 2,5 ч, затем обрабатывают так же, как в примере и получают 10,7 г (выход 88,4%) 7-амино-3-(2-(1,3,4-тиадиазолил)тиометил)- У вЂ” цефем-4-карбоновой кислоты, т .пл . 202-204 С (раэл .) . ИК (КВг), см : -) c о 1790, 16 10, 1530. SIMP (D20 + СГ)COOD), м.д.: 3,75 (2Н, S Сг-Н2) 4 37 4 55 (2Н ABq J = 4ср, С1-СН ); 5,05-5,24 (2Н, m, С -Н, С -H), 9,40 (1Н, S, N- N ). ц ll л5r Н Пример 19. По методике, описанной в примере 16, проводят взаимодействие 2, 72 r 7-аминоцефалоспорановой кислоты с 1,60 г 5-меркапто-1-карбоксиметил-1,2,3,4-тетразола. Полученный реакционный раствор обрабатывают так же, как в примере 18, и получают З,I г {выход 83,3%) 7-амино-3- (5-(1-карбоксиметил-1,2,3,4-тетразолил)тиометил) — а цефем-4карбоновой кислоты, т.пл . 183 С (разл.). ИК (KBr), см : c=o 1800,1735, 1615, 1520, SIMP (D O + CFqC00D), м.д.: 3,76 (2Н, S, С -Н1) 4 41 (2Н, S, С -СН ); 5,22. (1Н, a, I =. беps, Сб-Н), 5,24 (1H, с1,) = бсрэ, C>-H), 5,35 (2H, S, Пример 20. В 3 мп безводного ацетонитрила суспендируют 1,0 г 7-аминоцефалоспорановой кислоты и 0,58 r 5-меркапто — 1-карбамоилметил-1Н-тетразола, затем к полученной суспензии добавляют при О 0-5 С 5 мл ацетонитрила, содержащего О, 80 г трифторида бора, для превращения суспензии в раствор. Этот раствор оставляют реагировать при 25 С о в течение 2,5 ч, затем обрабатывают его так же, как в примере 1, и получают 1,25 r (выход 91,9%) 7-амино1105116 16 25 -3- )5-(l-карбамоилметил-1,2,3,4-тетразолил)тиометил1- -цефем-4-карбоновой кислоты, т.пл. 189190,5 С (разл .). ИК (КВг),.см : с=о 1790, 1680, 1610, 1530. ЯМР (DzO + CFqCOOD), м.д.: 3,73 (2Н, S, Cz-н ), 4,28, 4,37 (2Н, ABq 14ср5, С -СНг); 5,03-5, 23 (4Н, m, N-СНг-СОНг, С -Н, С1 -Н). По описанной методике 0,48 г 7-аминоцефалоспорановой кислоты приводят во взаимодействие с 0,26 r 5-меркапто-1-оксиэтил-1Н-тетразола и получают 0,56 г (выход 88,97) 7tS -амино-3-15- 11-(2-оксиэтил)-1,2 3 4Ф Ф S -тетразолил1 тиометил )- 6 -цефем-4о карбоновой кислоты, т.пл. 190-192 С (разл.). (KBr) .cM: с =о 1795, 1610, 1540. ЯМР (DgO + CF1,COOD), M.Ë.: 3,89 (2Н S Сг-нт), 4,12 (2Н, 5cps, -СНг ОН); 4,48 (2Н, S, С -Снг); 4,67 (2Н, t J = 5cpS, hl=M — сНz 5,30 (1Н,d 1 = 5cps цС6-Н); 5, 37 (1Н, d 3 = 5срэ, С -Н) . При взаимодействии 0,5 r 7-аминоцефалоспорановой кислоты с О, 15 г 1 5-меркапто-1,2,3,4-1Н-тетразола получают 0,35 r (выход 77,4X) 7-амино-3-(5-(1,2,3,4-тетразолил)тиометил1— — -цефем-4-карбоновой кислоты. ИК (KBr), см : 1с о 1800, 1610, 35 1525. SIMP (РгО + CF1COOD), м.д.: 3,80 (2Н, S, Сг-нг), 4,35 (2н, ABq3 = — 10ср С >-Снг); 5,19-5,24 (2Н, m, С6-Н, С,-Н). П р, и м е р 21. По способу, описанному в примере 16, 5,4 г 7-аминоцефалоспорановой кислоты приводят во взаимодействие с 2,4 r этилтиогликолята. Полученный реак- 45 ционный раствор обрабатывают так же, как в примере 16, и получают, 5,4 r (выход 82,27) 7-амино-3-(этоксикарбонилметилтиометил)-Л"-цефем-4о карбоновой кислоты, т.пл. 208-210 С SO (разл. ) . ИК (KBr), см: c=o 1800, 1715, 1610, 1520. ЯМР (D@O + CF@COOD), м.д.; 1,29 (3H,t7 = ?ср -СнгСН q), 3,41 (2Н, S, -СН2СООЕс); 3,74 (2Н, S, Сг-Hz), 3,85, 3,95 (2Н, ABq 7 = ?ср С>-СНг) 4 20 (2H, q3 = ?срз -СН СН ); 5,16 (1Н,d 3 = 5с, Сь H); 5,33 (1Н,d 7 5ср, С -Н) . По вышеуказанной методике 2,72 r 7-аминоцефалоспорановой кислоты приводят во взаимодействие с 1,0 r тиогликолевой кислоты и получают 2,5 r (выход 80,17) 7-амино-3-(карбоксиметилтиометил) — о -цефем3 -4-карбоновой кислоты т.пл. 193Д j ° Ф 196 С (разл.) . ИК (KBr), см- : с=о 1775 1695, 1610, 1510. ЯМР (DzO + CFgCOOD), м.д.: 3,41 (2Н, S, -СнгСООН); 3,71 (2Н, S,C.г-н ); 3,59, 4,04 (2Н, ABq 7 = 14 С>-СН ); 5, 10 (1Н, d J = 5ср, С -Н), 5,25 (1Н,67 = 5, С -н). Пример 22. В 2 мл безводного ацетонитрила суспендируют 0,54 г 7-аминоцефалоспорановой кислоты и 0,36 r хлористоводородного 5-меркапто-1-(аминоэтил) — 1Н-тетразола, затем к полученной суспензии при 0-5 С добавляют 3,6 мл ацетоо нитрила, содержащего 0,57 г трифторида бора, для превращения суспензии в раствор. Этот раствор оставляют реагировать при 25 С в тече" о ние 2,5 ч, затем обрабатывают так же,как в примере 1, и получают О, 56 r (выход 78,8X) 7-амино-3-(5- (1-(2-аминоэтил)-1,2,3,4-тетразолил)тиометил -а3-цефем-4-карбоновой кислоты, т.пл. 204-207 С (разл.) ° ИК (Квг), см1: +p=p 1790, 1610 1525. ЯМР (020 + CFqCOOD), м.д.: 3,67 (2Н,t3 = бср, -СНгйнг), 3,80 (2Н, S, Сг-Н ); 4,29, 4,31 (2Н, ABq7 14ср, С -Снг); 4,80 (2Н, й=н,, = 6ср "" г)>5,13 (1Н d3 5ср, С6-Н), 5,26 (1Н,d3 = 5cpq, С. Н). Пример 23. В 3 мл уксусной кислоты суспендируют 0,40 r ? — (2-оксибензилиденамино) цефалоспороната натрия 0,12 г 5-меркапто-l-метил-1Н-тетразола, затем к полученной суспензии добавляют 0,70 r комплекса трифторид бора-уксусная кислота для превращения суспензии в раствор. Затем этот раствор оставляют реагировать при комнатной температуре в течение пяти часов ° Растворитель удаляют перегонкой при пониженном давлении, и к полученно1105116 18 му остатку добавляют 5 мл ацетона и 5 мл воды для растворения остатка. Доводят рН полученного раствора до 7,0 путем постепенного добавления порошкообразного бикарбоната натрия к раствору. Выпавшие кристаллы отделяют фильтрованием, промывают 1 мл воды, затем 2 мл ацетона, сушат и получают 0,42 r (выход 927) 7-(2-оксибензилиденамино)-3- (5-(1-метил- 10 -1,2,3,4-тетраэолил)тиометил)- ь— 3» -цефем-4-карбоксилата натрия. ИК (КВг), см 1: 3g р 1760, 1625, 1595. ЯМР (с16-ДМСО + D<0), м.д.: 3,75 1S (2Н, S, Сд-Н ), 3,95 (3H Sэ N-СН3) 4, 1-4,40 (2Н, m, С 3-СН ) ", 5,27 (1Н, d, С -Н); 5,50 (1Н, d, С6-Н);6,857,57 (4Н, m, ароматический протон); 8,18 (1Н, S, -CH=N-). 20 При замене комплекса трифторид бора-уксусная кислота другими комплексами трифторида бора получены следующие результаты: комплекс трифторид бора-диэтиловый эфир — вы- 25 ход 93,07; комплекс трифторид борадибутиловый.эфир — выход 89,0%. В жидкой смеси 3 мл 4 н. соляной кислоты и 3 мл диэтилового эфира перемешивают в течение 1 ч 0,39 г Зо полученного 7-(2-оксибензилиденамино)-3-(5-(1-метил-1 2 3 4-тетразоУ У У лил) тиометил3 — Q -цефем-4-кар боксилата натрия. Затем водный слой отделяют H промывают дваRgbI 3-миллилитровыми З порциями диэтилового эфира, после чего добавляют концентрированную аммиачную воду при охлаждении льдом для доведения рН водного слоя до 3,7. Выпавшие кристаллы отделяют щ фильтрованием, промывают водой, затем сушат и получают 0,23 r (выход 83,1%) 7-амино-3 — (5-(1-метил-1,2,3,4-тетразолил)тиометил) — 3-цефем-4карбоновой кислоты. Т.пл., ИК- и 45 ЯМР-спектры этого продукта идентичны показателям стандартного образца. ! Пр и м е р 2Ф. Ксмеси 0,40 г 7-(2-оксибензилиденамино) цефалоспораната натрия, О, 12 r 5-меркапто-1-метил-1,2,3,4-тетразола и .5 мл ацетонитрила добавляют 0,2 r трифторида бора при охлаждении льдом. Полученную смесь оставляют реагировать при ком атной температуре в течение одного часа, после чего растворитель отгоняют перегонкой при пониженном давлении. К полученному остатку добавляют 5 мл воды и 5 мл ацетона для растворения остатка, затем к полученному раствору добавляют бикарбонат натрия для доведения рН до 7,0. Выпавшие кристаллы отделяют фильтрованием, промывают 1 мл воды и затем 2 мл ацетона, сушат и получают 0,43 r (выход 94,37) 7-(2-оксибензилиденамино)-З-t5-(1-метил-1,2,3,4-тетразолил)тиометил1- Ь -цефем-4-карбоксилата натрия. Пример 25. В 2 мл ацетонитрила растворяют 0,44 г этил 7-(3,5-ди-ТреТ -бутил-4-оксибензилиденамино)цефалоспораната и 0,10 r 5-меркапто-1-метил-1Н-тетразола. К полученному раствору добавляют 1,0 r раствора трифторида бора в ацето-. нитриле (0,1718 г/г) при охлаждении льдом, и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение четырех часов. По окончании реакции растворитель отгоняют при пониженном давлении, и к полученному остатку добавляют 10 мл этилацетата и раствор 0,13 r моногидрата r) -толуолсульфокислоты в 5 мл воды для растворения остатка, после чего полученный раствор перемешивают в течение 30 мин при охлаждении льдом. Водный слой отделяют и добавляют в него 5 мл этилацетата, после чего рН раствора доводят до 7,0 путем добавления в него бикарбоната натрия. После этого органический слой отделяют, промывают водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия в перечисленном порядке, сушат над сульфатом магния, после чего к высушенному органическому слою добавляют раствор О, 1 г моногидрата П -толуолсульфокислоты в 2 мл этилацетата. Растворитель отгоняют при пониженном давлении, и к полученному остатку добавляют диэтиловый эфир, после чего полученную смесь фильтруют и получают 0,35 r (выход 77,8%) тонкоизмельченной соли и -толуолсульфокислоты и этил-7-амино-3-(5-(1-метил"1,2,3,4-тетразолил)тиометил)— -Q -цефем-4-карбоксилата, т.пл. 115122 С (разл.). Пример 26. В 3 мл ацетонит" рила растворяют 0,65 r дифенилметил-7-(3,5-дн-1 ет -бутил-4-оксибен зилиденамин)цефалоспораната и О, 12 r 5-меркапто-1-метил- -.i--гетразола, и к полученному рас вору добавляют 1105116 1,2 r раствора трифторида бора в ацетонитриле (О, 1718 г/г) . Полученную смесь перемешивают при 30 С в течение 30 мин, после чего растворитель отгоняют при пониженном давлении.К полученному остатку добавляют 5 мл воды и 10 мл этилацетата для растворения остатка. Затем водный слой отделяют и промывают 5 мл этилацетата. К этому водному раствору добавляют 5 мл ацетона, после чего доводят рН раствора до 4,0 путем добавления концентрированной аммиачной воды при охлаждении льдом. Выпавшие кристаллы отделяют фильтрованием, промывают 2 мл воды, потом 5 мл ацетона, сушат и получают 0,25 г (выход 76,7Ж) 7-амино-3-(5-(1-метил-1,2,3 4-тетразолил)тиометил) †-цефем-4-карбоновой кислоты. Пример 27. В 27 мл уксусной кислоты суспендируют 2,72 r 7-аминоце фалоспорановой кислоты и 1, 16 г 5-меркапто-1-метил-1Н-тетразола, и к полученной суспензии добавляют 5,76 r метансульфокислоты для растворения суспензии . Полученный раствор о оставляют реагировать при 50 С в течение 2,5 ч. По окончании реакции реакционную смесь охлаждают и постепенно добавляют ее в 27 мл воды при охлаждении льдом. Затем рН смеси доводят до 4,0 путем добавления 287.-ного (по весу) водного раствора аммиака. Выпавшие кристаллы отделяют фильтрованием, промывают 5 мл воды и 5 мл ацетона в укаэанном порядке, сушат и получают 2,70 г (выход 82,37) 7-амино-3-(5-(1-метил-1,2,3,4-тетразопил)тиометил)- Ь— -цефем-4-карбоновой кислоты, т.пл. 224-226 С (разл.). ИК (KBr), см: c=o 1792, 1610, . 1520. ЯМР (П20 + CF)COgD ), м.д.: 3,58 (2Н, S C2-Н2); 3,84 (ЗН, $р N CÍ3), 4,09 (2Н, S С -СНZ) 4,91 (1Н, d, 3 = 5ср, С -Н); 5,05 (1Н, d,Ä = 5срь, С7-H) . Найдено, : С 36,47, Н 3,72; N 25,21. С10 Н Д йб0 $2 Вычислено,X: С 36,59," Н 3,69, N 25,61. Повторяют описанную методику эа исключением того, что метансульфокислоту заменяют другими кислотами с получением результатов, представленных в табл.3. тичны показателям стандартного об50 . Разца ° Пример 29. В 13,5 мл уксусной кислоты растворяют 1,36 r 7-аминоцефалоспорановой кислоты и О, 58 г 5-меркапто-1-метил-1 Н-тетразола и к полученной суспензии добавляют 3,9 r безводного хлорида олова (ZV) для растворения. Полученный раствор оставляют реагировать 4О К полученной по примеру реакцион. ной смеси добавляют по окончании реакции водный раствор ацетата аммония (0,77 г ацетата аммония/4 мл воды) и 3,3 ..мл 12 н. соляной кислоты. Полученную смесь перемешивают при 15 С в течение 2 ч, после чего о выпавшие кристаллы отделяют фильтрованием, промывают двумя 5-миллилитровыми порциями ацетона, сушат и получают 2,44 r (выход 67,0X) хлористоводородного 7-амино-3 — (5-(1-метил-1,2,3,4-тетразолил)тиометил)- Ь— -цефем-4-карбоновой кислоты, т.пл; 184-186 С (разл.) . ИК (KBr), см : c=o 1770, 1710. ЯМР (D20 + CF)CO D) идентичны стандартным образцам. Найдено,X: С 32,55; Н 3,48, N 22,73. С ю Н 3 И 03$2 С1 Вычислено,X: С 32,91; Н 3,59; N 23,03. П р и м.е р 28. В 80 мл 0,1 н. раствора хлорной кислоты и уксусной кислоте растворяют 0,54 г 7-аминоцефалоспорановой кислоты и 0,25 r 5-меркапто-1-метил-1Н-тетраэола и раствор оставляют реагировать при 50-55 С в течение 2,5 ч. о По окончании реакции растворитель отгоняют при пониженном давлении. Остаток растворяют в 10 мл воды. К полученному водному раствору добавляют по каплям концентрированный водный раствор аммиака при охлаждении льдом, затем доводят рН раствора до 3,5, после чего раствор перемешивают в течение 15 мин. Выпавшие кристаллы отделяют фильтрованием, промывают 2 мл воды и 3 мл метанола в указанном порядке, сушат и получают 0,53 r (выход 80,8X) 7-амино-3-)5-(1-метил-1,2,3,4-тетразолил)тиометил1 -63-цефем-4о -карбоновой кислоты, т.пл. 224-226 С (разл.). . ИК- и ЯИР-спектры продукта иден" 1 105116 22 30 Пример 31, В 15 мл уксусной кислоты суспендируют 1,36 r 7-аминоцефалоспорановой кислоты и 0,58 г 5-меркапто-1-метил-1Н-тетразола, и к полученной суспензии добавляют 0,48 г метансульфокислоты для образования раствора. К полученному раствору добавляют 6,80 r безводного хлорида цинка и полученную смесь оставляют реагировать при 50 С в течение 4 ч. По Q окончании реакции реакционную смесь разбавляют 15 мл воды, после чего рН реакционной смеси доводят до 3,8 путем добавления 28Х-ного (по весу) водного раствора аммиака при Охлаждении льдом. Выпавшие кристаллы отделяют фильтрованием, промы45 50 при 50 С в течение 1,5 ч, после чего растворитель отгоняют при пониженном давлении, К остатку прибавляют 10 мл воды, затем для доведения рН до 7,5 прибавляют 287.-ный 5 (по весу) водный раствор аммиака при охлаждении льдом. Выпавшие кристаллы отделяют фильтрованием, промывают 5 мл воды и 5 мл ацетона в указанном порядке, сушат и получают 1,28 r (выход 78,0X) 7-амино-3-(5-(1-метил-1,2,3,4-тетразолил)тиометил)- Ь -цефем-4-карбоновой кислоты. Пример 30. В 3 мл уксусной кислоты суспендируют 0,27 r 7-аминоцефалоспорановой кислоты и О, 12 r 5-меркапто-1-метил-1Н-тетразола и к полученной суспензии добавляют 1,36 r безводного хлорида цинка для образования раствора. Полученный раствор оставляют реагировать при 50 С в течение 4 ч, заО тем разбавляют 3 мл воды. Доводят рН раствора до 3,8 путем добавления 287-ного (по весу) водного раствора аммиака при охлаждении льдом. Полученные кристаллы отделяют фильтрованием, промывают 2 мл воды и 1 мл 0,1 н. соляной кислоты, 2 мл воды и 1 мл ацетона в укаэанном порядке, затем сушат и получают 0,26 г (выход 79,2X) 7-амино-3-(5-(1-метил-1 2 3 4-тет9 9 9 разолил)тиометил) — б -цефем-4-карбоновой кислоты. 35 ИК-, ЯМР-спектры и т . пл. продукта идентичны показателям стандартного образца. При замене хлорида цинка 3,2 г бромида цинка выход составляет 77,31. 40 вают 10 мл О, I ». соляной кислоты, 10 мл воды и 5 мл ацетона в указанном порядке, затем сушат и получают 1,35 r (выход 82, 37) 7-амино-3-(5-(1-метил-1,2,3,4-тетразопил)тиометил) -Ь -цефем-4-карбо»овой кислоты. ИК-, ЯМР-спектры и т.пл . полученного продукта идентичны показателям стандартного обраэца. Пример 32. В 5 мл уксусной кислоты суспендируют 0,305 г соли 11-толуолсульфокислоты дифенилметил 7-аминоцефалоспораната и 0,058 r 5-меркапто-1-метил-1Н вЂ” тетразола и к полученной суспензии добавляют 0,45 г трифторметансульфокислоты для образования раствора. Полученный раствор оставляют реагировать при о 50 С в течение 1,5 ч, после чего растворитель отгоняют при пониженном давлении. К полученному остатку добавляют 2,5 мл воды и 2,5 мл ацетона и полученную смесь перемешивают при охлаждении льдом в течение 30 мин. Затем к смеси добавляют 28Х.-»ый (по весу) водный раствор аммиака для доведения рН смеси до 4,0. Выпавшие кристаллы отделяют фильтрованием, промывают 3 мл воды и 3 мл ацетона в указанном порядке, затем сушат и получают 0,127 r (выход 77,2X) 7-амино-3- )5-(1-метил-1 2 3 4-тет9 9 9 разолил) тиометил — Ь -цефем — 4-кар бов НОВОЙ КИСЛОТЫ. ИК-, ЯМР-спектры и т.пл. продукта идентичны показателям стандартного образца, Пример 33. В 8 мл уксусной кислоты суспендируют 0,796 r 7-(2-оксибенэилиденамино)цефалоспораната натрия и 0,232 r 5-меркапто— 1-метил-1Н-тетразола и к полученной суспензии добавляют 1,80 r трифторметансульфокислоты для образования раствора. Полученный раствор Оставляют реагировать при комнатной температуре в течение 3 ч. К реакционной смеси добавляют при охлаждении льдом 1 мл воды и 1,5 ». соляной кислоты и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. Выпавшие кристаллы отделяют фильтрованием, промывают дважды 1-миллилитровыми порциями уксусной кислоты и дважды 3-миллилитровыми порциями ar;,"-.-;-.à в указанном порядке, затем с 4ат и получают 0,503 r {выход б >,07) хлористонодо20 Если заменить ацетонитрил сульфоланом выход составляет 89,6 . 23 110511 родной 7-амино-3-(5-(1-метил-1,2,3,4" -тетраэолил)тиометил1 -Ь -цефем-4-карбоновой кислоты. ИК-, ЯМР-спектры и т.пл. продукта идентичны показателям стандартного 5 образца. Пример 34. В 6,8 мп ацетонитрила постепенно по каплям добавляют 0,58 г трифторметансульфокислоты и к полученному раствору добавляют 0,58 г 5-меркапто-1-метил-1Н-тетразола и 1,36 г 7-аминоцефалоспорановой кислоты в указанном порядке для образования раствора. Полученный раст-, вор нагревают до 30 С, при этой тем- 15 пературе реакцию проводят в течение 60 мин, после чего реакционную смесь охлаждают льдом и постепенно добавляют в нее 5,7 мл воды. Доводят рН раствора до 3,9 путем добавления 28Х-ного (по весу) водного раствора аммиака и раствор перемешивают при той же температуре в течение 2 ч. Выпавшие кристаллы отделяют фильтрованием, промывают дважды 1-миллилитровыми порциями воды и дважды 1-миллилитровыми порциями ацетона в указанном порядке, затем сушат и получают 1,50 r (выход 91,5 ) 7-амино-3- (5-(1-метил-1,2,3,4-тетразолил)- 30 тиометил) -Ь -цефем-4-карбоновой кислоты. ИК-, ЯМР-спектры и т.пл . продукта идентичны показателям стандартного образца. Осуществляют описанную реакцию и к реакционной смеси добавляют по каплям 0.,84 мл 12 н. соляной кислоты и 0,68 мл воды в указанном порядке при охлаждении льдом, после чего по- 4О лученную смесь перемешивают в течение 3 ч. Выпавшие кристаллы отделяют фильтрованием, промывают дважды .2-миллилитровыми порциями ацетонитрила и дважды 3-миллилитровыми пор- 4 циями ацетона в указанном порядке, затем сушат и получают 1,64 r (выход 90,0X) хлористоводородной соли 7-амино-3- (5-(1-метил-.1,2,3,4-тетраэолил)тиометил) — Ь -цефем-4-карбоновой кислоты. ИК-, ЯМР-спектры и т.пл. продукта идентичны показателям стандартного образца. Если заменить ацетонитрил пропионитрилом выход составляет 88,4Х. 24 Если заменить ацетонитрип нитрометаном выход составляет 84,3Х. Пример 35. В 27 мл ацетонитрила суспендируют 2,?2 r 7-амико" цефалоспорановой кислоты и 1,16 г 5-меркапто-1-метил-1Н-тетразола и к полученной суспензии постепенно добавляют 9,75 r концентрированной серной кислоты при охлаждении льдом для образования раствора. Полученный раствор оставляют реагировать при 30 С в течение одного часа, затем реакционную смесь охлаждают до 5 С и постепенно добавляют ее к60 мл воды при охлаждении льдом. Доводят рН раствора до 3,7 путем добавления 28Х-ного (по весу) водного раствора аммиака, затем добавляют еще 30 мл воды. Полученный раствор перемешивают при той же температуре в течение одного часа. Выпавшие кристаллы отделяют фильтрованием, промывают дважды 15-миллилитровыми порциями воды и трижды 10-миллилитровыми порциями ацетона в указанном порядке, затем сушат и получают 2,93 г (выход 89,3 ) 7-амино-3- (5-(1-метил-1,2,3,4-тетраэолил)тиометил1- Ь -цефем-4-карбоновой кислоты. ИК-, ЯМР-спектры и т.пл. продукта идентичны показателям стандартного образца. Пример 36. В 6,8 мл ацетонитрила.суспендируют 1,36 г 7-аминоцефалоспорановой кислоты и 0,60 r 5-меркапто-1-метил-1Н-тетразола и к полученной смеси постепенно добавляют при охлаждении льдом 3,50 r концентрированной серной кислоты для образования раствора. Полученный раствор оставляют реагировать при 30 С в течение 75 мин, 0 после чего в него по каплям добавляют 1,7 мл 12 н. соляной кислоты и 2,0 мл воды в указанном порядке,поддерживая ту же температуру. Полученную смесь охлаждают до 15 С и оставляют при 10-15 С на 2, 5 ч для о осаждения кристаллов. Выпавшие кристаллы отделяют фильтрованием, промывают дважды в 5-миллилитровыми порциями ацетонитрила и дважды 5 "миллилитровыми порциями ацетона в укаэанном порядке, затем сушат и получают 1,51 r (выход 83,0 ) хлористоводородной 7-амино-3- (5-(.1-метил-1,2,3,4-тетразолил)тио1105116 45 воды и двумя порциями по 1 мл ацетона в указанном порядке, а затем сушат, получая 0,25 r (выход 76,2X) 7-амино-3 (-5-(1-метил- 1, 2, 3, 4-тетразолил)тио-метил) — 0 -цефем50 о -4-карбоновой кислоты. Т.пл. 224226 С (с разл). l 792, 55 25 метил) -Ь -цефем-4-карбоновой кислоты. HK-, ЯМР-спектры и т.пл. продукта идентичны показателям стандартного образца. Пример 37. В 10 мл уксусной кислоты суспендируют 1,36 г 7-аминоцефалоспорановой кислоты и 0,58 г 5-меркапто-1-метил-1Н-тетраэола, затем к полученной суспензии добавляют 6,6 г бромида олова (Х7) для образования раствора. Полученный раствор оставляют реагировать при 50 С в течение двух часов. Реакционную смесь разбавляют 10 мл воды, затем добавляют 28Х-ный (по весу) водный раствор аммиака при охлаждении льдом для доведения рН раствора до 3,8. Выпавшие кристаллы отделяют фильтрованием и растворяют в !О мл 50Х-ного (по весу) водного раствора метанола при добавлении 28Х-ного (по весу) водного раствора аммиака. Небольшое количество нерастворившихся веществ отделяют фильтрованием, после чего рН раствора доводят до 3,8 добавлением 6 н, соляной кислоты. Выпавшие кристаллы отделяют фильтрованием, промывают дважды 5-миллилитровыми порциями воды и дважды 5-миллилип .ровыми порциями ацетона в указанном порядке, затем сушат и получают l,28 r (выход 78,2 ) 7-амино-3- (5-(1-метил-1,2,3,4-тетразолил)тиометил) — 6 -цефем-4 -карбоновой 3 кислоты. Пример 38. В 10 мл уксусной кислоты суспендируют 1, 36 г 7-аминоцефалоспорановой кислоты и 0,60 r 5-меркапто-1-метил-1Н-тетраэола, затем к суспензии добавляют 8,9 r пирофосфорной кислоты, после чего полученную смесь оставляют о реагировать при 45-50 С в течение 10 ч. По окончании реакции реакционную смесь выливают в 10 мл смеси воды со льдом и рН смеси доводят . до 3,8 путем добавления 28Х-ного (по весу) водного раствора аммиака. Выпавшие кристаллы отделяют фильтрованием, промывают дважды 5-миллилитровыми порциями воды и дважды 5-миллилитровыми порциями ацетона в указанном порядке, затем сушат и получают 1,17 r (выход 70,9X) 7-амино-3- $5-(1-метил-1 2 3 4У 1 -тетразолил)тиометил) -6 -цефем-4-карбоновой кислоты. 1О Пример 39. В 7,0 мл уксусной кислоты суспендируют 1,35 r 7-аминоцефалоспорановой кислоты и 0,60 r 5-меркапто-1-метил-1Н-тетразола, затем к суспензии при охлаждении льдом добавляют 0,93 мл 100 -ной "магической" кислоты (фторсерная кислота; пентафторид сурьмы моль/моль) после чего смесь осФ о тавляют реагировать при 30 С в течение 3 ч. По окончании реакции реакционную смесь выливают в 35 мл воды со льдом и доводят рН полученного раствора до 3,7 при помощи концентрированного водного раствора аммиака, после чего рас вор перемешивают в течение одного часа при охлаждении льдом. Выпавшие кристаллы отделяют фильтрованием, промывают 10 мл воды и 10 мл ацетона в укаэанном порядке, затем сушат и получают 1,34 г (выход 82,0X) 7-амино-3- t5-(1-метил- l,2, 3,4-тетразолил)тиометил) -5 -цефем-4-карбоновой кислоты. ! Пример 40. B 3 мл безводного ацетонитрила суспендировали 0,29 г (1R) 7-амино-3-ацетоксиметил-6 -цефем-4-карбоновой кислоты-1-оксида и 0,38 г 5-меркапто-1-метил-1Н-тетразола, и к полученной суспензии добавляют при охлаждении льдом 0,98 г (0,53 мл) концентрированной серной кислоты, чтобы превратить суспензию в раствор. Реакцию проводят при 30 С в течение одного о .часа, и после этого реакционную смесь охлаждают льдом, а затем добаво ляют к 6 мл воды при 5-10 С, после чего значение рН полученной смеси доводят до 3,5 с помощью 28 -ного водного аммиака. Осажденные кристаллы собирают фильтрованием, а затем промывают двумя порциями по l,5 мл ИК"спектр (KBr),см : 4 о 1610, 1520. ЯМР (Р20 + CF>CO 1105116 27 Та бли ца 1 Условия Выход, 7. реакпии Тип комплекса Содержание в Количество, r Е, вес. 7 Комплекс уксусной кислоты 50С, 2ч 6,8, 40 82,5 Комплекс фенола 50 С, 2 ч 10 9 77,5 Комплекс ди-Н-бутилового эфира 50 С, 2 ч 6,0 88,7 Комплекс уксус ной кислоты 0-5 С, 8 ч 90,5 12,4 Пример 41, Суспендируют в 5 мл ацетонитрила 100 мг 7-аминоцефалоспорановой кислоты и 100 мг дикалиевой соли 1-сульфонатометил-1,2,3,4-тетразол-5-тиолята и прибав- s ляют к полученной суспензии 0,2 мп эфирного комплекса трехфтористого бора, после чего полученную смесь выдерживают 3 ч при 30 С. После завершения реакции растворитель отгоняют в вакууме, а полученный при этом остаток растворяют в 10 мл этанола. К полученному раствору прибавляют О, 12 мл пиридина и отфильтровывают выпавшие кристаллы. Полу- 15 ченные при этом кристаллы промывают 2 мл этанола и 5 мл ацетона в этом . порядке, после чего сушат, получая 150 мг калиевой соли 7-амино-3-(5-(сульфонатометил-1,2,3,4-тетразо- 20 лил)тиометил) — 6. -цефем-4-карбоновой кислоты, имеющей т.пл. 230240оС (с разл.). Полученную таким образом калиевую соль 7-амико-3-(5-(1-сульфонатометил-1,2,3,4-тетразолил)-тиометил) †-цефем-4-карбоновой кислоты растворяют в 3 мл насыщенного водного раствора бикарбоната натрия, и полученный раствор пропускают через 30 колонку, заполненную 50 см ионообеменной смолы (Амберлит ИР-120) .Полученный при этом раствор концентрируют досуха при пониженном давлении, полу" Комплекс трифторида бора чая 7-амино-3- (5- (1-сульфометил-1,2,3,4-тетразолил)-тиометил -д — -цефем-4-карбоновую кислоту. Т.пл. 205-215 С (с разл.). ИК-спектр (KBr) см : c=o 1780, 1720. Пример 42. Суспендяруют в 4 мл безводного ацетонитрила 0,54 г 7-аминоцефалоспорановой кислоты и 0,35 г 2,5-динитро-б-окси-3-меркапто -5-оксо-асимм-триазина и к полученной суспензии прибавляют 1,3 мл эфирата трехфтористого бора. Этот раствор выдерживают 3,5 часа при 30-35 С. После завершения реакции о реакционный раствор охлаждают и прибавляют 3 мл воды при охлаждении льдом, чтобы установит ь р Н 3, 5. Выпавшие кристаллы отфильтровывают и затем промывают 2 мл воды и 2 мл ацетона в этом порядке, после чего сушат, получая 0,64 r (выход 86,57) 7-амино-3- ((2,5-дигидро-,б-окси-2-метил-5-офпсо-асимм-триазин-3-ил)- -тиометил) -5 -цефем-4-карбоновой кислоты, имеющей т.пл. 190 С или о выше. ИК-спектр (KBr), см 1 ÑÎ 1800, 1720, 1640, 1615, 1540. ЯИР (DgO + CF)СО D) о м.д.: 3, 72 (ЗН, S, Сн ), 3,84 (2Н, S, С,-Н ); 4,27, 4,62 (2Н, AHq, J = 15 Гц, С>-СН ), 5,20-5,35 (2H, m, С.-Н, ci и)» 1105116 29 . Та бли ца 2 Выход, Х Комплекс трифторида бора Количество, r Содержание в F, вес.Ж Тип комплекса Комплекс уксусной кислоты 84,7 6,8 79,8 10,9 «25 Комплекс фенола Комплекс ди"й-бутилового эАира 6,0 84,7 Таблица 3 Выход, Х Количество, r Кислота Концентрированная серная 84,5 1,5 6157 Трифторметансульфокислота 87,7 9,0 78,5 1,5 10,3 76,2 3,5 Комнатная Фторсерная 84,3 1,5 3,0 Редактор Н. егоpoaa Тираж 410 Подпис ное ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий 113035, Иосква, Ж-35, Раушская наб., д . 4/5 Заказ 5332/45 Филиал ППП "Патент", г. Ужгород, ул. Проектная,4 о -Толуолсульфокислота Хлорсерная Температу- Продолжира реакции, тельность С реакции,ч Составитель 3. Латыпова Техред М.Гергель Корректор И. Эрдейи
