Способ получения 7-амино-3-/ (1-карбоксиметилтетразол-5-ил) тисметил/-3-пефем-4-карбоновой кислоты

 

О П И С А Н И Е („)685157

ИЗОБРЕТЕН Ия

Союз Советских

Социал истииеских

Республик

К ПАТЕНТУ (61) Дополнительный к патенту (22) Заявлено 10.08.76 (21) 2170664/2388313/23-0 (23) Приоритет 03.09 75 (32) 03.09.74 (51) М. Кл.

С 07 0 501/04

С 07 0 501/60

А 61 К 31/545

Гооудерственнь и квинтет

СССР ло делам нэобретеннй и открытий (31) 502991 (33)США

Опубликовано 05.09.79. Бюллетень № 33

Дата опубликования описания 05,09.79 (53) УДК

547.869.1.07 (088.8) Иностранцы

Уильям Дж. Готтстейн, Мюррэй А. Каплан и Альфонс П. Гранатек (США) (72) Авторы изобретения

Иностранная фирма

"Бристоль Мейерз Компани" (США) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 7 — АМИНΠ— 3 — ((1 — КАРБОКСИМЕТИЛ— — ТЕТ1 АЗОЛ вЂ” 5 — ИЛ) — ТИОМЕТИЛ) — 3-ЦЕФЕМ вЂ” 4 КАРБОНОВОЙ

КИСЛОТЫ который заключается в том, что силиловый эфир соединения обшей формулы м мн

У вЂ” К

II

5 or

К СН23 .1(2

1 со0п

CH2СООН где В, — группа обшей формулы

Н02ССН(СН2)5С И02ССЫ(СН2) С т

МНСООЯ 0

2 С С112) 3 w

15 xnR< в которой Rz и Яэ — низший алкил, аралкил с алкилом С1 Ст 6, R4 водород а галоид или а,а-дигалоидалканоил Се — С4, N-изоборнилоксикарбонил или группа общей формулы

20 ,Г 5 г

-С вЂ” М или — С

0 Кб 0Е7

Изобретение относится к способу получения нового цефалоспорина-7-амино-3- ((1-карбоксичетилтетразол-5-ил) -тиометил) -3-цефем-4-карбо- новой кислоты, которая может найти применение в синтезе антибиотиков цефалоспоранового ряда..

В химии цефалоспоринов широко известен способ получения 7-аминоцефалоспоринов из 7-ациламиноцефалоспоринов обработкой последних пятихлористым фосфором в безводных условиях в инертном растворителе в присутствии третичного или вторичного амина при пониженной температуре, полученный иминогалогенид обрабатывают спиртом при пониженной температуре и получают иминоэфир, который при обработке водой или спиртом или их смесью дает соответствующее аминосоединение (1)

Предлагаемый способ получения 7-амино-3- ((1-карбоксиметилтетразол-5-ил) тиометил) ) -3-цефем-4-карбоновой кислоты формулы

Н2 у 5=М

il

or .г )(r СН2

i

С00)1 сп Соон

6851

3 глс Rs H Re — водород, низший алкил, фенил, галоидфскнл, толил, низший алкоксифенил, наф. тил; Х -- кислород или сера, R7 — низший алкпл, обрабатывают пятихлористым фосфором в безводных условиях, в инсртном органическом растворителе в присутствии дсактиватора— вторичного или трети шого амина при (-20) о (-60) С, полученный имино — галогенид обрабатывают спиртом при (-40) — до (-70) С для получения соответствующего иминозфира, i o копзрый в кислой среде подвергают обработке водой или алифатическим спиртом или их смесью, следующим выделением целевого продукта, Пример 1. Получение 7-(О-5-амико-5- 15

-карбоксивалерамидо) -5- N-карбоизобутокси-3° ((1-карбоксиметилтетразол-5-ил) -тиометил) -3° цсфем-4-карболовой кислоты в виде бис-дициклогексиламинной соли.

В атмосфере азота 3,46 г (0,0218 моль) 5- 20

-меркапто-1-карбоксиметилтетразола смешивают с 9,7 r(0,,018 моль) N-карбоизобутоксицсфалоспорина С в виде натрисвой соли в 30мл

3%-ного едкого патра при комнатной температуре, добавляют 6 н, соляную кислоту до рН

6,0 и нагревают до 60 — 65 С в течение 5,5 ч, Г

Охлаждают, разбавляют SO мл ацетона, добавляют 150 мл зтилацетата и подкисляют соляной кислотой до рН 2,0.

Слои разделяют, водный слой зкстрагируют

70 мл этилацетата, объединенные органические слои упаривают в вакууме до 50 мл. Иосле добавления 6,0 мл (0,03 моль) дициклогексиламина образуется маслянистый осадок. Верхний слой отделяют, осадок суспенднруют в 300 мл метилизобутилкетона, фильтруют, промывают и высушивают при SO С в течение 15 ч. Получают 14,6 г (95%) целевого вещества, 1то подтверждается данными ЯМР- и ИК-спектроскопии. Вещество загрязнено 5% исходного цефало- 4о спорина.

Аналогично при использовании N-(н-бутилкарбамоил)-цефалоспорина С в виде натриевой соли или цефалоспорина С в виде двунатриевой соли получают -7-(О-5-амиио-5-карбоксивалерамидо)-5N- (н-бутилкарбамоил)-3- ((1-карбоксиметилтетразол-5-ил) -тиометил) ) -3-цефем-4-карбоновую кислоту или 7-(О-5-амино-5-карбоксивалерамидо) -3- ((1-карбоксиметилтетразол-5-ил)-тиометил)-3-цефем 4-карбоновую кислоту О в виде бис-дициклогексиламинной соли соответственно.

Пример 2. Получение 7-амино-3-(S-(1 °

-карбоксиметилтетразол-5-ил) -тиометил) -3-цефем-4-карбоновой кислоты.

К смеси 32 мл метиленхлорида, 4,17 r (0,0049 моль) вещества, полученчого в примере

1, и 2,3, r диметиланилина в атмосфере азота

Формула изобретения

Способ получения 7 ° амино-3- ((1-карбокснметилтетразол-5- ил) -тиометил) -3-цефе м-4-карбоновой кислоты формулы их ю г бн)S+q>

С00Н Сн,СООН отличающийся тем, что силиловый эфир соединения общей. формулы и ки

1. lI

М С)(2 $ А (2 (1

С00Н Си СООН

I где R> — группа общей формулы

0 но, С Си (си ), С, но, СС н(с и,), С

1 1 (Щ00-Р ЯН СОМНК, 0

Н02ССНИН21 С

l юнв в которой Rg u Яз — низший алкил, аралкил, с алкилом С вЂ” С1q Rq — водород, а-галоид57

4 добавляют 1,5 г диметилдихлорсилана C!2Si(CH3), )перемешивают 50 мин при 25 С, охлаждают до (-40) "С и добавляют 1,2 r пятихлористого фосфора, 11срсмсшивают и выдерживают 80 мин при (-40) С, охлаждают до (-60) С, добавляют

12,6 мл предварительно охлажденного метанола, нагревают до 0 С и получают почти прозрачный раствор, Добавляют несколько миллиметров воды, затем гидроокись аммония до рН 4,2, выдерживают 1 — 2 ч при 0 — 5 С, отфильтровывают кристаллы, промывают и высушивают. Получают 1,39 г (72%) твердого вещества слабозеленого цвета, которое по данным жидкостной хроматографии содержит 67,8% целевого вещества и 6,1% аминоцефалоспорановой кислоты.

Учитывая чистоту, выход в пересчете на N-карбоизобутоксицсфалоспорин С в виде натриевой соли составляет 46,4%.

При повторении опыта в более крупном масштабе получают целевой продукт, содержащий

81,6% чистой 7-амико-3- (Б-(1-карбоксиметнлтетразол-5-ил) -тиометил) -3-цефем-4-карбоновой кислоты и 4,2% 7-аминоцефалоспорановой кислоты, с выходом 65%, с учетом чистоты выход

S3,0%.

Подобным образом получают 7-амино-3- (S- (1-карбоксиметилтетразол-5-ил) -тнометил) -3-.

-цефем-4-карбоновую кислоту в видебис-дицнклогексиламинной соли соответственно.

Составитель С. Полякова

Те"Ред M.Петко

Корректор А, Власенко

Редактор T. Шарганова

Тираж 513

ЦНИИИИ Государственного комитета СССР

Во делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж вЂ” 35, Раушская наб., д. 4/5

Заказ 5156/58

Филиал ППП "Патент", г. Ужгород, ул. Проектная, 4 нли а,а-дигалоидалканоил С вЂ” С4, й:;-изоборнилоксикарбонил или группа общей формулы

К 0 — 1-И ил и—

Х Кб ОБ

5 где Я, и Я вЂ” водород, низший анкил, фенил, галоидфенил, толил, низший алкоксифенил, нафтил; Х â€”; R> — низший алкил, подвергают обработке пятихлористым 10 фосфором в безводных условиях в инертном растворителе в присутствии деактивирующего

57

6 третичного или вторичного амина при температуре от -20 до -60 Г. полученный нмнногалогенид обрабатывают спиртом прн температуре от

-40 до -70 С для получения соответствующего нмннозфира, который в кислотных условиях подвергают обработке водой нли алифатическим спиртом или их смесью, с последующим выделением целевого продукта.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе

1. Патент Франции М 1394820, кл. С 07 д, 1971,