Способ получения цефалоспоринов со свободной 7-аминогруппой

 

СПИ

Союз Соввтскин

Социал истииеара е есяублин

ИЗОБРЕТЕН ИЯ

К ПАТЕНТУ (61) Дополнительный к патенту (22) Заявлено28.04.73 (21) 1914796/23-04 л.е

7 9 591/04

7В 501/60 (23) Приоритет - (32) 01.05. 72

Тасударстееннмй иамнтет

Сааата Мннестрав СССР

IIo делам изааретеннй и атнрытнй (31) 249293; 249294(33) США (43) Опублнковано05;01.78.Бюллетень №1

547.86.07 (088.8) (46) Дата опубликЬвания описания 25.01..7

Иностранцы

Гарвей С. Хиггинс (младший), Джон Фудроу Фитцсиммонс, Гарольд Бернард Хэйс и Рональд Джон Эйбл (72) Авторы изобретения (США) Иностранная фирма

Эпи Лилли энд KGMII&HH (71) Заявитель (США) (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 11ЕФАЛОСПОРИНОВ СО СВОБОДНОЙ

7-АМИНОГРУППОЙ

Изобретение относится к улучшенному способу получения цефалоспоринов со свободной .7-аминогруппой, которые находят применение в синтезе цефалоспориновых антибиотиков., Ь

Известен способ получения соединений со свободной аминогруппой расшеплением цинковой сопи цефалоспорина с применением пятихлористого фосфора, триметилхлорсилана и пиридина в качестве основания при тем- 10 о пературе -20 С 1).

Известны другие способы расшеппения производных цефапоспорина с использованием пятихлористого фосфора, сипипируюшего агента и основания, например хинолина, когда 11 цефалоспорин С применяют в виде натриевой сопи с зан ишенной хлорацетилом аминогрупиой в таком органическом растворителе, как хлороформ (21., Известно также применение триметилхлор ав силана и смеси аминов-диметиланяляна и триэтиламина при дезаципировании цефапоспорина С в хлористом метилене с пятихлористым фосфором (3)., Используют также для расшепления другие сопи цефалоспорина С14). g5

Йзвестен также улучшенный способ получения 7-аминоцефалоспорановой кислоты (7 — AUK) из цефалоспорина С путем защиты кярбоксигрупп, обработки галоидируюшим агентом в среде органического растворителя о при (-25) -30 С, преврашения образовавшегося иминогалогенида в иминоафир с помошью спирта. и гидропиза иминоафира водой до 7 = АЦК, причем перец защитой карбоксигрупп аминогруппу и адипоильную боковую цепь аципируют 4. --галоид- илн С,О -дигалоид-С - С вЂ” алканоилом (51..

Обычно в атих процессах примени:от несмешиваюшийся с водой органический растворитель, например хлороформ, хлористый ме« тилен...

Однако при обработке реакционной смеси водой и основанием образуются устойчивые эмульсии, которые трудно разрушить в приемлемое для производства время..

Во избежание этого реакционную смесь после зашиты карбоксигруппы смешанным ангидридом фильтруют. В результате фильт.рования, по-видимому, удаются вешества, 587867 образуюшие эмупьсию, ипи по крайней мере смесь эмупьгируется не спишком сипьно..

В некоторых спучаях жепатепьно фипьтровать реакционную смесь только после обработки водой.. Выдерживание сильно киспой реакционной смеси в течение 5 мин, по-видимому, приводит к разрушению эмуль- сии.. Но дня крупномасштабных производств применение центрифуг, футерованных керамикой, очень дорого.. Вследствие образова- 1р ния эмупьсий увепичнваются потери продук-. тов и время дпя производства единицы продукции.. Кроме того, необходимо проведение допопнятепьных операций н испопьзование специального оборудования. Применение хпо- 15 роформа в качестве растворитепя небезопас\

Но (ядовит).

При испопьэовании в качестве растворитепя ацетонитрипа, смешиваюшегося с водой, эмупьсыи не образуется. .29

Однако ацетонитрил настолько хорошо растворяет 7-AUK, что его приходится удапять, например, дистиппяцией.

UenI изобретения - упрошение процес» са-достигается тем, что расшейпение 7-кар- 25 боксиамидогруппы цефапоспориновых соеди- . нений обшей формупы си х

С008, о

lii- ИК21т- с

Q- сн- с ими а 50 где V - киспород, сера или связь угдерод угпэрод; 4 0-3 и по крайней мере равно

1, когда Y - киспород или сера; В1® 1 3;

Я - амино-, гидроксн-, карбоксигруцпа, япй же ф - ацип производного пенициллина, применяемого дпя поцучениа цефапоспорииа;

Х -С -С -алканоипокся-, С -С «тиоапкановс ииокси- -- - -,твоароицокси-, гидрокси-, меркаптогрупйа, водород,. С -С апкокситяогде Ц вЂ” аминоадипоип, в котором аминогруп па заи ишена С -С апканоилом, С -С -ароlliIoM, С -С -айкипОксикарбОнипОм, С -С 1арипоксикарбонипом или такой же эашитной группой, замешенной гапоидом, нитро- ипи

С -C -апкипоксигруппами, ипи R -C>-С— айканоип, С--С -апьфа-моне- япи двгадояд, Й и алквноил40 у- (си ); С, нокарбоксилтио-, С Ск -алкокси- или С -Скалкилтиогруппа; g - водород, шелочной меI тапд иди карбоксилэтерифицируюи ая группа, аыбранная иэ 2,2,2-трихпорэтипа, и-нитробензипа, метоксибензипа, и в которой пюбая амино-, карбокси-, гидрокси- и меркаптогруппа в мопекупе зашишена, путем обработки галоидируюшим агентом, проводят в среде смешиваюшегося с водой органического растворитепя: тетрагидрофурана (ТГФ), бис-(2-метоксиэтипового) эфира, 2-метоксиэтилацетата,, этипенгпикольдиацетата, 1,4- или 1,3-диоксана в присутствии хиньлина, изохинопина, 3- ипи 4-николина, пиридииа, или аддитивной соли одного иди более из них или йх комплекса с С -С -алканоилгалоидом.

Чаше всего испопьзуют ТГФ и хинопин ипи его аддитивную сопь.

Обычно берут 3-10 ммоль хинопина на

20 ммопь сопи цефалоспорина,С со шелочиым металлом.

Хинопин можно добавлять к смеси ТГФ, и натриевой сопи цефапоспорина С до ипи . одновременно с введением зашитного агента - С -C>-апканоипгалоида.

Пример 1. 14,1 г хинолиновой соли + -хпорзцетилцефапоспорина С суспено дируют в 100 мп ТГФ, при 20 С добавпяют

14,9 гй,g-диэтиланипина и затем 10,0 мп хлористого ацетипа, перемешивают несколько минут, прибавпяют еше 5 мп хпористого ацетипа, перемешивают несколько минут для завершения реакции образования смешанного ангидрида pL -хпорацетилцефалоспорина С, добавпают 10,9 млй И-диэтипанипина, охо паждают до -10 С и прибавляют 10,0 г пятихлористого фосфора дпя образования имио нохпорида. По окончании реакции при -20 С (бана из смеси четыреххлористый углерод сухой пед) припивают 50 мп метанола, набо пюдая повышение температуры до 15 С, о охпаждают до -20 С, перемешиваюте35 мин и прибавпяют 100 мп воды. Смесь перемешиваютч2 мин, удапяют охцаждейие и приливают 24,5 мл концентрированного раствора гидроокиси аммония до рН 3,5 (иэоэпектрическая точка 7-АЦК в этой смеси, перед дабавпением рН 0,5).. Кцистаппы 7-AUK от« фильтровывают, промывают IIa фильтре 50 мл воды и 50 мп метанола, сушат (4,3 r) в ввкрмном шкафу (8-10 мм рт.,ст.) при ,40 С в течение ночи и црпучают 3,65 r продукта.. Чистота цо данным УФ-спектро- скацив к нвкотянамядного метода 93,0 и

94,3% соответственно. Выход 63,3% (цо, кваотвввмвдвому методу).

Прв повторении этой операции попучают

3,5 г (58,6%) 7 AUK.

587867

Пример 2. K сусцензии 14, 1 r

Q-хлорацетилцефапоспорина С в 100 мп

ТГФ при 23 С добавляют 150 мл,М,М -диэо тиланилина и 10,0 мл хлористого ацетила, о наблюдая повышение температуры до 26,5 С,. о перемешивают 15 мин, охлаждают до -10 С и прибавляют 11,0 млК,И-диэтиланилина, о наблюдая. повышение температуры до О С.. о

Смесь охлаждают до -15 С, прибавляют

20,0 r пятихлористого фосфора (температура повышается до 5С),,перемешивают 40 мин о при (,»15) - (-20) С, добавляют 25,О мп этиленгликооля (температура повышается от о

-20 до 8 С),. охлаждают до -20 С и перемешивают 1 час. 3атем выдерживают 2 мин о в бане с ледяной водой, при -10 C приди«

1 вают 100 мл воды комнатной температуры о (температура повышается до;21 С} и при о " т

10 С добавляют концентрированный раствор гидроокиси аммония до рН 3,5 (рН 0,6 до 2О добавления).. Кристаллы в смеси появляются, при рН 2,8 3,0.

Кристаллы 7»»AUK отфильтровывают, про» мывают 25 мл смеси ТГФ-вода (50:50) и

25 мл холодного ТГФ. Выход 1,97 г

2$ (34,0%), чистота по данным УФ-спектроско пии и никотинамидного метода 91,9 и 94,0% соотве гственно.

Проводят опыт в аналогичных условиях, но после добавления атиленгликоля перемео шивают смесь при -20 С (баня из смеси четыреххлористый углерод -. сухой лед) в течение 1 час и 5 мин (вместо 1 час) и о затем в бане с ледяной водой (5-10 С) в . течение 32 мин (вместо 2 мин) перед добавлением воды и концентрированного раст вора гидроокиси аммония (17 мл).. Выход

3,73 г (64,3%). Чистота по данным УФспектроскопии и никотинамидного метода

92,6 и 93,7 % соответственно. 40

Повторяют те же операции, что и в первом случае, но после добавления атиленгликопя перемешивают смесь 1 час и 23 мин о о при -20 С и 1 час при 5-10 С (баня с ледяной водой) перед добавлением воды 4$ и концентрированного раствора гидроокиси аммония (17 мл)...

Выход 4,23 г (73,3%).. Чистота по данным УФ-спектроскопии и никотинамид-..: ного метода 92,1 и 94,1 % соответственно.Ä 50

Пример 3. Суспензию 14,1 г (20 MMolIb) хинолиновой соли а(. -хлорацетилпефалоспорина С в 100 мл ТГФ обрабатывают 15 млйф -диэтианилина при 23 С, добавляют 10.0 мл хлористого ацетила Я (температура повышается от 23 до 28,5 С), через 10 мин прибавляют erne 5,0 мп хлористого ацетила {температура повьпкается от 27 до 29 С}, охлаждают, при -15 С о о .добавляют 11,0 млй,й-диэтиланилина и

6 затем 10,0 г пятихлористого фосфора и

25 мл ТГФ (температура повышается до о о

2 С), перемешивают 30 мин, при -20 С прибавляют 25 мл этиленгликопя (темперао тура повышается до 8 С), перемешивают о

22 мин при -20 С, охлаждают в бане с лео диной водой (0-5 С), перемешивают 30 мин и приливают 100 мл воды. К смеси добавляют концентрированный раствор гидроокиси аммония до рН 3,5 отфильтровывают кристаллы 7-AllK промывают. 25 мл смеси ТГФ— вода (50:50) и 25 мл ТГФ и сушат. Выход

4,53 г (78,4%), чистота 94,1% по никоти» намидному методу.

Пример 4. Суспензию 28 2 г (40 ммоль) хинолиновой,соли Д.-хлорацетилцефалоспорина С в 200 мл ТГ Ф обрабатывают 30. мл М,Ц-диэтиланилина и 20 мл хлористого ацетила, перемешивают для достижения оптимума реакции, добавляют 22,0 мл

Й,Ы-диэтиланилина и затем 20,0 г пятихпористого 4ockopa и 20 мл ТГФ, перемешивают

45 мин, приливают 50,0 мл этиленгпиколя при охлаждении смесью четыреххлористый углерод — сухой лед и перемешивают 90 мин о при охлаждении льдом.. При -10 С добавля ют 200 мл воды (температура повышается о о до 20 C), охлаждают до 10 С и разделяют на две равные порции по 271 мл каждая.

К первой порции сразу же добавляют

15 мл концентрированного раствора гидроокиси аммония до рН 3,5, отделяют кристаллы

7-AUK, промывают н сушат. Выход 5,3 r (74,4 %), чистота 93,9% по никотинамидному методу..

Вторую порцию перемешивают 2 час при

0-5 С, добавляют 17,5 мл концентрировано ного раствора гидроокиси аммония до рН 3,5, фильтруют, промывают и сушат кристаллы

7-AUK. Выход 4,38 r (73,6%), чистота

91,4% по никотинамидному методу.. Раствор полученной 7-AUK в смеси ТГФ вЂ” вода устойчив в течение 2 час после добавления

Воды.

Пример 5. Суспензию 141 г хинолиновой соли eL. -хлорацетилцефапоспорина

С в 100 мл ТГФ обрабатывают, как в примере 1, для образования смешанного ангидрида, добавляют 10,0 r пятихлористого фосфора для образования иминохлорида, при

-20 С обрабатывают 65 мл изобутанола о и затем 100 мл воды, для повышения рН до изоэлектрической точки прибавляют 22 мл концентрированного раствора гидроокиси аммония, отфильтровывают 7-A11K„промывают и сушат., Выход 4,06 г (70,4%), чистота

94,1% - по никотинамидному методу.

П р и м.е р ф. 14,1 г (20 ммоль) хинолиновой соли 4. «хлорацетилцефалоспоОи С в 100 мл бис(2мзтоксиэтяпового/ эф -.

587 86 ра обрабатывают 26,0 мл К,К -диэтиланилина и 15,0 мл хпористого ацетнпа, охлаждао ют ио -20 С, добавляют 10,0 r пятихлорнстого фосфора и 25,0 мл этиленгликопя и затем 150 ми воды, как указано выше ара- 5 пивают 21 мл концентрированного раствора гндроокиси аммония до рН 3,5 и получают

1,4 г (25,7%) 7-AUK, чистота 81,4%.

П р н м е р 7. 10 г натрневой соли цефапоспорина С в 100 мл ТГФ обрабаты- щ0 о вают 26,0 мпМ,N-диэтиланилина при 24 С добавляют 15,0 мл хлористого ацетила (зашнта карбоксигрупп и возможно адили рованне аминогруппы боковой цепи), пере» мешнвают дня завершения реакции, добав- 15 ляют 10,0 r пятихпористого фосфора (тем4 пература повышается от 25 до 30 С), перемешивают и припивают 25,0 мл этилено гпиколя при -15 C (температура повыуается ао 10 С). Через 45 мин при -15 С 20 добавляют 100 мл воды (температура поо вышается до 22 C), затем концентрированный раствор гидроокнсн аммония до рН 3,5 отфильтровывают кристаплы 7-AUK, промывают 25 мл воды и 25 мл ацетона ис сушат, д

Выход 1,72 r (23,2 О ), чистота 73,2%:по никотинамидному методу.

П р н м е р 8. 9,8 r. (20 ммонь) натриевой сопи цефапоспорина С в 100 мл ТГФ обрабатывают 1,0 мл хинолнна и затем 30

15,0 млМ,М -диэтипаннлнна, добавляют

20,0 мп хлористого ацетила (температуо ра повышается от 22 до 35 С), перемешивают 25 мин, при -20 С прибавляют 11,0 мп

КК-днэтиланипчна и 10,0 г пятихпористого 35

t о фосфора, прн -20 С перемешивают для завершения реакции и приливают 25 мл этиленгпикопя (температура повышается до о

23 С)., через несколько минут охлаждают льдом н при 3 С добавляют 150 мп воды, 40 о наблюдая повышение температуры до 27 С.

Указанные выше операции повторяют, но добавляют только 15 мл этиленгликопя.

После добавления воды в обоих случаях перемешивают 3 мнн, добавляют концентри- 45 рованный раствор гидроокиси аммония до рН 3,5, отфипьтровывают 7-АЦК и промывают 25 мл воды и 25 мп ацетона и сушат..

Выход в первом и втором случае 4,39 г (74,3%) и 4,64 г (77,1%) чистота 92,0 н 90,5% (по никотинамидному методу) со ответственно.

Пример 9. К 20 ммоль натриевой соли цефалоспорнна С, находяшимся в копбе на 500 мл, снабженной хлоркальциевой

55 трубкой и термометром, приливают 50 мп

ТГФ, 35 мл H,К -диэтиланилина и 30 мл ххпористого ацетипа (температура повышает ся до 4О С), через 15 мин охлаждают о смесью четыреххпористый углерод - сух<И

8 о лед, при -15 С прибавляют 11,0 Н,Ндиэтиланилина и 10,0 r пятихпорнстого фосфора, перемешивают 1 час при (-15)— о (-20) С, добавляют 25 мп этиленгликопя о и дают снизиться температуре до 0 С. Затем перемешивают 1 час в бане с педяпой о водой (0-5 С), добавляют 150 мл воды, перемешивают 3-5 мин, припивают концентрированный раствор гидроокиси аммония до рН 3,5, отфипьтровывают 7-AUK, промывают 25 мп воды и 25 мл ацетона, сушат в течение ночи в вакуумном шкафу при о

40 С и получают продукт с выходом 7075%.

Пример 10. Суспензию 14,1 г (20 ммоль) хинолиновой сопи А. -хлорацетилцефалоспорина С в 100 мл ТГФ обрабатывают 15,0 мл К,М-дяэтиланилина и 15,0мп о хпористого ацетипа, охлаждают до - 10 C н добавпяют 11,0 мл М,Я -диэтнланилина, охлаждают смесью четыреххлористый углерод - сухой лед, прибавляют 10,0 г пятихлористого фосфора и 10 мл ТГФ, перемешивают 50 мин, добавпяют 15 мл изобутанопа и поспе завершения реакции прибавпяют

100 мп воды (температура повышается от

-10 до 20 С).

Повторяют те же операции, но добавляют

25 или 50 мл изобутанопа.

Выход 7- АЦК в первом, втором н третьем случаях 2,08 r (32,17) 3,73 г (56,0%) и 4,05 г (63,5%), чистота по никотинамидному методу 83, 8, 81,6 и

85,3% соответственно.

Пример 11. К 10,2 г (20 ммоль) -нитробензил-7- Ьенокснацетамидодезацетоксицефалоспоринового сложного эфира и

11,0 мл И,H -диэтипанипина в 100 мл ТГФ, охпажденным смесью четыреххлористый уг лерод - сухой лед, добавляют 10,0 г пятихлористого фосфора (температура повышает о ся от - 18 до 20 С), через 105 мин приливают 10 мп воды (температура повышает о ся от 5 до 18 С) обрабатывают 3,81 r

O--топуолсульфокислоты, образовавшуюся соль отделяют, вновь растворяют, фильтруют, под киспяют фипьтрат соляной кислотой до рН

0,5, добавляют раствор гидроокиси аммония до рН 4,5, отфипьтровывают кристаллы и получают 4,95 г (65%) продукта. Иден-: тичность продукта подтверждена методом тонкоспойной хроматографии, УФ - и ИКспектроскопии.

Пример 12. К смеси 9 3 r натриевой соли цефалоспорина С в 100 мл, 1,4диоксана добавляют 1,0 мп хииопина (темо пература смеси 25 С), при неремешивании приливают 15,0 мп g„g -диэтипанийина и .20,0 мп хлорис гого ацетипа (температура повышается от 24,5 до 38 С), юхпаждают о ) 587867 льдом и добавляют 11,0 мп Кф-диэтилани лина и 10,0 мл пятихпориетого фосфора о (температура повышается от 15 до 25 С и о затем понижается до 5 С). Прибавляют . 20,0 мл этиленгликоля двума порциями (температура повышается от - 3 до 25 C о о Ф понижается до 22 С и во время добавления второй порции этиленгликоля повышается о до 26 С), перемешивают при охлаждении дпя завершения реакции, добавляют 150 мл холодной (7 С) воды (рН 0,25), прибав ляют раствор гидроокиси аммония до осаждения 7-АЦК, отделяют осадок, промывают

25 мл воды и 25 мл ацетона, сушат и по- лучают 3,22 г (55,3%) продукта. Чистота

95,4 и 93,4% по данным УФспектроско пии и иникотинамидного метода соответственно.

Пример 13. Повторяют пример 12, но используют 1,3-диоксан и вместо этиленгликоля пропипенгликоль. Выход. 7-АЩС

2,35 г (г. 40%).

Пример 14. Как в поимере 12, к порциям по 9,3 г (20 ммоль) натриевой . соли цефалоспорина C в 100 мл ТГФ, обработанным хинолином,К,М -диэтиланилином, хлористым ацетипом и затем пятихлористым фосфором, добавляют 50,0 мл цикло гексанопа и затем 150 мп воды; 20,0 мл глицерина и 150 мл воды или 20,0 мл

1,2-пропиленгликоля и затем 150 мл воды.

К реакционным смесям добавляют раствор гидроокиси аммония до рН 4,5, отфильтровывают 7-AI1K и сушат.

Выход в первом, втором илн третьем слу чае .3, 33 r (7 5, 1%); 4, 00 r (90,6%) или

4,52 г (94,4%) соответственно, чистота по никотинамидному методу:46,0; 66,6 или

7B,4% соответственно.

Выход рассчитан с учетом чистоты продукт&, Пример 15. К 9,8 r натриевой соли цефалоспорина С в 50 мп 2-метоксиэтил ацетата при перемешивании и комнатной температуре последовательно добавляют

1,0 мл хинолина, 15,0 млЮ,К -диэтипанилина и 20,0 мл хлористого ацетила (темо пература повышается от 23 до 46 С), ripsбавляют еше 11,0 млЯ Я -диэтиланилина, о l охлаждают до - 15 С и вносят. 10,0 r asтихлористого фосфора температура повышается сначала до -4 С, затем снижается о до -15 С) и добавляют 50,0 мл метоксиэтанола (температура повышается от - 15 до 30 С).

Аналогичным образом готовят erne порцию реакционной смеси.

Первую порцию обрабатывают 150 мл воды (температура повышается.от 4 до о

13 С), и добавляют 24 мл «онцентрированного раствора гидроокиси аммония (до добавления рН 0,4).

Вторую порцию обрабатывают 100 мл о воды (температура повышается от 5 до 20 C) и добавляют 24 мл концентрированного раствора гидроокиси аммония (рН 0,2 до добавления) .

Кристаллы 7-AUK в каждом случае про мывают 25 Mll воды и 25 мл метанопа и сушат четыре дня в вакуумном сушильном шкафу при 35 С. Выход 7-АЦК при обработ ке первой и второй порции 3,92 r (69,6%)) и 3,89 г (70,1%), чистота 95,0 и 96,1% по данным УФ-спектроскопии, или 96,4 и

1 97,9% по никотинамидному методу соответ/ ственно. Выход 7-AUK рассчитан с учетом чистоты продукта по никотинамидному методу.

Пример . 16. К смеси 9,8 г натриевой соли цефапоспорина С в 100 мл ТГФ

2у добавляют 1,0 мл хинопина и 15,0 мл

3 ф -диэтипанилина, затем 20,0 мл хлористого ацетила (температура повышается от о

21 до 35 С), охлаждают и приливают 11,0мл о

К,М -диэтиланилнна, При - 16 С прибавляют

25 10 г пятихлористого фосфора (температура о о повышается до -2 С), при — 20 С приливают 25,0 мл метанола (температура повью шается до 16 С), перемешивают дпя заверо шения реакции и при 3 С добавляют 50 мп о

36 воды (температура повышается до 10 С, рН смеси 0,5). Затем приливают 20 мл концентрированного раствора гндроокисн аммония, отфильтровывают кристаллы и получают. 3,82 г (65,5%) 7-АЦК, чистота

35 9944,4 и 93,2% по данным УФ-спектроскопии и никотинамидного метода соответственно.

Пример 17. В круглодонную копбч на 50 мл, снабженную термометром и хлор40 кальциевой- трубкой, загружают 9,8 r (20 ммоль, чистота 84,6%) натриевой соли цефалоспорина С, 100 мп ТГФ, 1,0 мл (8,5 ммоль) хинолина и 15 мл М,И -диэо тиланилина, при 25 С добавляют 20 мл хлористого ацетила, перемешивают 15 мнн ( в течение этого времени- температура мело пенно повышается до 35 С), поддерживая температуру 35 С, через 15 мин охлаждают до - 15 С, прибавляют 11 мп И Я

-диэтиланилина и 9,8 r пятихлористого фооо фора, перемешивают 1 час при - 20 С, добавляют 25 мл этиленгликоля и перемешивают 1 час при 0-5 С. Затем добавляют

150 мл . . ледяной воды, перемешивают

1 0 мин ара охлаждении льдом, добавляют

«онцентрированкый раствор гидроокнси аммония до рН 3,5, перемешивают 30 мин в бане со льдом, фильтруют, промывают осадок водой и метанолом и сушат, Получают 4,4 г (75,2%) 7-АЦК, чистота 93,1%, 587867

ll

Средний выход для четырех одинаковых опытов по атой методике составляет 78 0%.

При проведении расщепления без добав ления хинолина получают 2,4 r (39,7%)

7-АЦК, чистота 90,2%.

Пример 18. В круглодонную колбу на . 500 мл, снабженную термометром и хлоркальциевой трубкой, загружают 9,8 г (20 ммоль, чистота 84,6%) натриевой соли цефалоспорина С, 100 мл ТГФ, 0,41 мл (4 ммоль) 3-пиколина и 15 мл Я,К -диэо ти пан илина, охлаждают до 1 5 С, добавляют

20 мл хлористого ацетнла, быстро перемешивают 5 мин, в. течение которых температура медленно повышается до 32 С, охлаж-5 о дают до — 15 С и добавляют 11 мл М,К 1 диатиланилина и 9,8 r пятихлористого фосфора. Перемешивают смесь 1 час при - 20 С, добавляют 25 мл этиленгликоля, .перемешио вают 1 час при 0-5 С, приливают 150 мл ледяной воды, перемешивают 10 мин в бане со льдом, добавляют концентрированный раствор гидроокиси аммония до рН 3,5, перемешивают 30 мин в бане со льдом, фильтруют, промывают осадок водой и метанолом и 25 сушат. Получено 3,0 г (52,5%) 7-АЦК, чистота 95%.

Пример 19. В круглодонную колбу на 500 мл, снабженную термометром q хлоркальциевой трубкой, загружают 9,8 r 30 (20 ммоль, чистота 84,6% ) натриевой соли цефапоспорина С, 100 мл ТГФ, 0,34 мл (4 ммоль) пиридина и 15 мл М,М -диао тиланилнна,охлаждают до 15 С, добавляют

20 мл хлористого ацетила, быстро переме- Зэ шивают 15 мин, в течение которых темпе о ратура повышается до 32 С. Затем охлажо дают до — 15 С, добавляют 11 мл К,Йдиатиланилина, выдерживают 1 час при

-20 С, приливают 25 мл этиленгликоля и 40 о перемешивают 1 час прн 0-5 С. После добавления, 150 мл ледяной воды перемешивают 10 мин в бане со льдом, приливают концентрированный раствор гидроокиси аммония до рН 3,5, перемешивают 30 мин 45 в бане со льдом, фильтруют, промывают осадок водой и метанолом и сушат. Получено 3,1 г (51,6%) 7-АЦК, чистота 90,6%.

Пример 20, Как в примере 19, к смеси 9,8 r (20 ммоль,чистота 84,6%) натриевой соли цефалоспорина С, 100 мл

ТГФ, 0,41 мл (4 ммоль) 4-николина и

15 мл И К -диэтиланнлина, охлажденной до о

15 С, добавляют 15 мл хлористого ацетила, быстро перемешивают 15 мин, в тече55 ние которых температура медленно повышаето о .ся до 32 С. Затем охлаждают до - 15 С, добавляют 11 мл Й,И -диэтиланилина и

9,8 r пятихлористого фосфора, перемешивают

1 час при — 20 С, приливают 25 мл атилен»:

Формула изобретения

1 . Способ получения цефалоспоринов с ,свободной 7-аминогруппой расщеплением

7-карбоксиамидогруппы цефалосцорииовых у соединений .общей формулы

RIH к сих

4003

12 и гликоля и перемешивают 1 час при 0-5 С;

Добавляют 150 мл ледяной воды.: перемешивают 10 мин в бане со льдом, добавляют концентрированный водный раствор гидроокиси аммония до рН 3,5, перемешивают

30 мин в бане со льдом, фильтруют промывают осадок водой и метанолом и сушат.

Получено 3,4 г (60,3%) 7-АНК, чистота

96, Q%.

Пример 21. В круглодонную колбу на 500 мл, снабженную термометром и хлоркальциевой трубкой, загружают 9, 8 г (20 ммоль, чистота 84,6%) натриевой соли цефалоспорина С, 100 мл ТГФ, 1,0 мл (8,5 ммоль) изохинолина и 15 мл М,Я -диатиланилина, добавляют 20 мл хлористого ацетила и быстро перемешивают 15 мин (темо пература медленно повышается до 4О С и о затем понижается до 30 С). Затем охлаждают до - 15 С, добавляют 11 мл 4,N -диэтиланипина и 9,8 г пятихлористого фосо фора, перемешивают 1 час при — 20 С, приливают 25 мл этиленглнколя и перемешивао ют 1 час при 0-5 С. Добавляют 150 мл ледяной воды, перемешивают 10 мин при охлаждении льдом, добавляют концентрированный раствор гидроокиси аммония до рН

3,5, перемешивают 30 мин на ледяной бане, фильтруют, промывают осадок водой и метанолом и сушат. Выход 7-AUK 3,2 г (54,6%), чистота 93,1%.

Пример 22. К смеси 9,8 г натриевой соли цефалоспорина С и 100 мл ТГФ добавляют 1,0 мп хинолина и 15 мл М,М диэтиланилина, прибавляют 29,0 мл хлористого ацетила (температура повышается от

21 до 35 С), охлаждают и приливают 11,0мл о

К, hf -диат ила нили на. При -1 6 С доба вп яют

10 r пятихлористого фосфора (температура о повышается до — 2 С), при -20 С приливают 25 мл метанола (температура повышаето ся до 16 С), перемешивают до завершения реакции и при 3 С добавляют 150 мп воды (температура повышается до 10 С).К смеси (pH 0,5) добавляют 20 мл концентрированного раствора гидроокиси аммония, фильтру» ют и получают 3,82 r (65,5%) 7-AUK, чистота по данным УФ-спектроскопии и никотииамидному методу 94,4 и 93,2% соответственно.

587867

14

<0

{сн2)п сХ 1.

10 уо

Я-(%)т С

3 или

Е. Зинченко

Техред. И. Андрйчук Корректор: С. Шекмар

Редактор Т. Шарганова

Заказ 33/3 ТиРаж Я;Я Подписное

IIHHHflH Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений я открытий

113035, Москва, Ж 35, Раушская наб., a. 4/6

Филиал ППП Патент, г. Ужгород, ул. Проектная, 4 где R, - аминоадипоил, в котором амин<м группа зашишена С =-С -алканоилом, (— С ароилом, С -С -алкилоксикарбонилом, Ск» С(,-арилоксикарбонилом или такой же защитной группой, замешенной галоидом, 1 нитро- или С -С - алкилоксигруппами, или

R -С -С -алканойл, С - С»- альф моноипи дигайоидалканоил„ 2Е где - кислород, сера и связь ..углеродуглерод;, тт=О-3 и по крайней мере равно

1, когда f — кислород или сера;, тттР1-3» Я,-амино-, гидрокси-, карбоксигруппа, ипи

Ц - адил производного пенициллина, приме- няемого для получения цефалоспорина;

° )(аС -С -алканоилокси-, С -С -тиоалкано- илокси-, С -С -ткоароилокси-; гидрокси-, меркаптогруппа, водород, 04-Ск-алкокси тионокарбоксилтиь-, С -Сй-алкокси- или

С -С -алкиптиогруппа; R - водород, щелоч. ной металл йли карбоксилэтерифицируюшая группа, выбранная из 2,2,2-трихлорэтила, и -нитробензяла,метоксибензила, и в которой . любая амино-, карбокси-, гидрокси - и мер- З каптогруппа в молекуле защищена, путем обработки гал идируклцим агентом, в среде о органического растворителя при (-25) - (+30) С ..с последующим взаимодействием полученного иминогалогенида со спиртом и гидролизом образовавшегося иминоэфира водой, о т л и» ч а ю ш и и с я тем, что, с целью упрошения процесса, расщепление ведут в среде одного из следующих смешивающихся с водой. органических растворителей: тетрагидрофурана, бис-(2-метоксиэтилового) эфира, 2-метоксиэтилацетата, этиленгликольдиацетата, 1,4- или 1,3-диоксана в присутствии хинопина, изохинолина, 3-пиколина, 4-николина, пнридина или аддитивной соли одного или более . из них или их комплекса с С -С алканоилгалоидом.

2..Способ по п. 1, заключающийся в том, что процесс ведут в среде тетрагидрофурана.

3. Способ по п. 1, заключающийся в. том, . что применяют хинолин или его аддитивную соль.

4. Способ по пп. 1 и З,заключающийся . в том, что хинолин добавляют в молярном отношении: 3-10 ммоль хинолина на 20 ммоль сопи цефалоспорина С с щелочным металлом.

S. Способ по пп. 1 и 3, заключающийся в том, что хинолин добавляют к смеси натриевой соли цефалоспорина С и тетрагидрофурана до или одновременно с введением защитного агента -С -С -алканоилгалоида.

Источники информаций, принятые во внимание при экспертизе:

1. Патент Швейцарии ¹ 517119, кл. С 07 99/24, 15.02.72.

2. Патент Англии ¹ 1313207, an С 2 А, 11.04.73.

3. Патент Англии ¹ 1239814, кл. С 2 А, 2 1. 07.7 1.

4. Патент США № 3507862, кл. 260243, 21.04.70.

5. Патент США № 3641018, кл. 26О243, 08.02.72.