Способ получения производных 4,5,6,7-тетра-гидротиазоло-(5, 4-с)-пиридина или их фармацевтически приемлемых солей

 

Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к способу получения 4,5,6,7-тетрагидротиазоло-(5 4-с)-придинов общей формулы (I) .(CH)-№ {-CHa , где К R.R,jN-(CH2)n-; (Х)-ШЕз ; п О или 1; R HRj- каждый независиили CHj, либо , К;,-группа: Rj-NH-CH NRт, где каждый из радикалов Rfc и RT Н, или циклогексильная ; группа: X 0 ;; S ; NR ( ; R С, алкил; Сз-С- -циклоалкил, фенил, бензил или паратолуолсульфонил, или их фармацевтически приемлемых солей, проявляющих антиязвенное, антисекреторное и антигистаминное действие. Цель изобретения - разработка способа получения новых активных производных тетрагидротиазоло-(5,4-с)-пиридина. Получение соединения I ведут из .соединения общей формулы II .Д.Х где п О или 1 ; R Н, СН группа H, Rj Н, СН динения 2 III 3 или и соеR , где R и X имеют, указанные значения, в среде диметилформамида при О-100°С. Для получения соединения I, где R, C H jNH-C N-C H .,, соединение II обрабатывают дицикл.огексилкарбодиимидом в присутствии гидрохлорида пиридина . Противоязвенная (а) и антисекреторная активности (б) выражены в дозах, снижающих язвообразование или выделение НС1 на 50% в сравнении с контролем, т.е. ЕД о 2,7-50 мг/кг (а), ЕДус 0,33-50 мг/кг (б), известные же соединения не активны при 80-100 мг/кг. Анти-Н,-активность -6 Я - О -3-10 М. Антихолинергической активностью не обладают. Токсичность LD j(j 100-800 мг/кг. 1 табл. § СО 00 О5 4 to 4 О4

союз соВетских

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК

А3

„,SU ÄÄ 1364240 (51) 4 С 07 D 513/04

ВСРП .;. Рл "

1,, I h3

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Н ПАТЕНТУ

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР по делАм изоБРетений и откРытий (21) 3824691/23-04 (22) 14. 12.84 ,(31) 8333514 (32) 16,12.86 (33) СВ (46) 30.12.87. Бюл. У 48 (71) Фармиталия Карло Эрба С.п.А. (IT) (72) Анна Мария Ладзарини, Уго Скарпони, Роберто де Кастильоне, Роберто

Чезерани, Ренато Кастелло, Фабрицио

Ваги и Даниэла Тоти (IT) (53) 547. 834.2.07(088.8) (56) Berstad А. Efficary in treatment

of duadenal ulcers, Scand. I. Gastroenteral 1980, v. 15, р. 637.

Патент Франции Р 2530637, кл. С 07 D 5 13/04, 1983.

Патент Франции У 2539131, кл. С 07 D 513/04, 1984. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ

4,5,6,7-ТЕТРАГИДРОТИАЗОЛО-(5,4-с)—

ПИРИДИНА ИЛИ ИХ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИ ПРИЕМЛЕМЫХ СОЛЕЙ (57) Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к способу получения 4,5,6,7-тетрагидротиазоло-(5 4-с)-придинов общей формулы (1) р-СК Б.-С=-С-(СН,),-NN-СН,, где К = R. R И-(СН ) „-; М= -С(Х)-ИНК

n = 0 или 1; R и Б — каждый независимо=Н или СН,, либо R, -H, R,-ãðyïïa:

R<-NH-СН=ИВ.„ где каждый из радикалов Rq и R> = Н, или циклогексильная группа: Х =0 (; S (; NH(; Rз = Ст-с,- алкил; С -С -циклоалкил, фенил, бензил или паратолуолсульфонил, или их фармацевтически приемлемых солей, проявляющих антиязвенное, антисекреторное и антигистаминное действие, Цель изобретения — разработка способа получения новых активных производных тетрагидротиазоло-(5,4-с)-пиридина.

Получение соединения I ведут из,соединения общей формулы II где п=Оили1; R,=Н, СН или группа Н, N-6=NH; К = Н, СН,, и соединения III R, -N=C=X, где К и Х имеют указанные значения, в среде диметилформамида при 0-100 С. Для получения соединения I, где R

= С Н„NH-C=N-С Н „, соединение II обрабатывают дициклогексилкарбодиимидом в присутствии гидрохлорида пиридина. Противоязвенная (а) и антисекреторная активности (б) выражены в дозах, снижающих язвообразование или выделение НС1 íà 50Х в сравнении с контролем, т ° е ° ЕД 0 = 2,7-50 мг/кг (а), ЕД = 0,33-50 мг/кг (б), известные же соединения не активны при

80-100 мг/кг. Анти-Н -активность =

-6 9

10 -310 М, Антихолинергической активностью не обладают. Токсичность

1.Э „ = 100-800 мг/кг. 1 табл.

1 13642

Изобретение относится к получению производных 4,5,6,7-тетрагидротиазоло(5,4-с)-пиридина общей формулы I

_#_ .г ц ) - N-(-NH-Rg (z> где и О или 1;

К„ и R — каждый независимо водород 10 или метил, либо В, — водород, R, ãðóïïà К -NH-C=NR

Ь ° 7 водород или циклогексильная группа; 15

Х вЂ” кислород, сера или иминогруппа;

R — (С, -С <) -алкил, (С з-С <) -циклоалкил, фенил, бензил или п-толуолсульфонильная 20 группа, или их фармацевтически приемлемых солей, проявляющих антиязвенное, антисекреторное и антигистаминное действие. 25

Целью изобретения является разработка способа получения новых производных тетрагидротиазоло-(5,4-с)-пиридина, проявляющих ценные фармакологические свойства. 30

Пример 1. 2-Амико-5-(метилтиок арб амоил) -4, 5, 6, 7-те трагидротиаэ- (5, 4-c) -пиридин (и = О, К = Кг

Н К вЂ” СН 9 Х вЂ” S)

1,55 г (10 ммоль) 2-амино-4,5,6,7тетрагидротиазоло-(5,4-с)-пиридина растворяют в 25 мл диметилформамида и полученный раствор охлаждают в бане с ледяной водой. Затем добавляют

0,88 r (12 ммоль) метилизотиоцианата.

Спустя 7,5 ч растворитель выпаривают и остаток (около 2,2 r) кристаллизуют из ацетонитрила. Получают 1 25 (выход

55%) чистого продукта, указанного в заглавии (т.пл. 188-190 С, с разложением).

Пример 2. 2-Амино-5-(изопропил-тиокарбамоил) — 4,5,6,7-тетрагидро.тиазоло-(5 4-с)-пиридин (и = О, R„

= R, = н; к, = сн(сн )» x = s).

Аналогично примеру -1, однако используя изопропилизотиоцианат,вместо метилизотиоцианата, с 75%-ным выходом получают указанное в заглавии соединение (т.пл. 179-180 С) °

Пример 3. 2-Амико-5-(фенилтиокарбамоил)-4,5,6,7-тетрагидротиаэоло-(5,4-с)-пиридин (и = О, R, =R, =й; К, =СН,; X=S).

4Q 2

Аналогично примеру 1, однако используя фенилизотиоцианат вместо метилиэотиоцаианата, с 40%-ным выходоу получают укаэанное в заглавии соединение (т.пл. 155-157 С).

Пример 4. 2-Амина-5-(бензоил-тиокарбамоил)-4,5,6,7-тетрагидротиазоло-(5,4-с)-пиридин (и = О, В „

=К, =Н; К, =СОК„Х=8; К,=С,Н,)

Аналогично примеру 1, однако используя бензоилиэотиоцианат вместо метилиэотиоцианата, получают с

43%-ным выходом указанное в заглавии соединение (т.пл. 158-160 С).

Пример 5. 2-Амино-5-(метилкарбамоил)-4,5,6,7-тетрагидротиазоло(5,4-с)-пиридин (п = О В = К = Н г

К СН, Х О).

Аналогично примеру 1, однако используя метилизоцианат вместо метилизотиоцианата, получают с 54Х-ным выходом указанное в заглавии соединение (т. пл. 202 С с разложением).

Пример 6. 2-Амико-5-(изопропил-карбамоил)-4,5,6,7-тетрагидротиаэоло-(5,4-с)-пиридин (n = О; К, = к, = н; к, = сн(сн,), = х = 0).

Аналогично примеру 1, однако используя изопропилизоцианат вместо метилиэотиоцианата, получают указанное в заглавии соединение (т,пл.190192 С с разложением) с 54%-ным выхо; дом. !

Пример 7. 2-Амино-5-(фенилкарбамоил)-4,5,6,7-тетрагидротиаэоло-(5 4-с}-пиридин (n = О; R, = К

В. =СН; Х=O) °

Аналогично примеру 1, однако используя фенилизоцианат вместо метилиэотиоцианата, получают указанное в заглавии соединение (т.пл. 204-206 С с.выходом 53%).

Пример 8. 2-Амино-5-(N-бензилкарбамоил)-4,5,6,7-тетрагидротиазоло-(5,4-с)-nHpHpHH (n = О, R = К н, к сн с н, х О).

Аналогично примеру 1, однако используя бензилизоцианат вместо метилизотиоцианата, получают указанное в заглавии соединение (т.пл. 197-200 С) с выходом 47%.

Пример 9. 2-Амино-5-(N -бенэоил-амилино)-4,5,6,7-тетрагидротиазоло-(5,4-с) -пиридин (n = О, R, =

= К = Н; К = СОВ„; Х - NRÄ R = Н, R< = С н ) . 2,33 r (15 ммоль) 2-ами . но-4,5,6,7-тетрагидротиазоло-(5,4-с)пиридина растворяют в 30 мл диметилз 13642 формамида и доб авляют 2, 63 г (18 ммоль) бензоилцианамида ° Реакционную смесь выдерживают при 70 С в течение 1 ч, а затем еще в течение 1 ч при 110 С.

Растворитель выпаривают, а остаток (около 5 r) кристаллизуют из ацетонитрипа. Получают 3,5 r (877) чистого указанного в заглавии соединения (т.пл. 180-181 С).

Пример 10. 2-Гуанидино-5(изопропил-тиокарбамоил)-4,5,6,7тетрагидротиазоло-(5,4-с)-пиридин (n = 0; R, = Н NC — NH ; К = Н;

В.з CH(CH ) 2; = S) ° 15

К раствору 0,986 г (5 ммоль) 2гуанидино-4,5,6,7-тетрагидротиаэоло(5,4-с)-пиридина в 15 мл диметилформамида после охлаждения до О С добаво ляют 0,606 г (6 ммоль) изопропилизотиоцианата. Спустя 7 ч растворитель выпаривают и остаток (около 1,6 r) кристаллизуют из ацетонитрила. Получают 1,24 r (выход 837) чистого соединения, указанного в заглавии (т.пл. 238 С с разложением)..

Пример 11 ° 2-Гуанидино-5(изопропил-карбамоил)-4,5,6,7-тетрагидротиазоло-(5,4-с)-пиридин (n =0;

R< = H2N-C=NH; Кг = Н; R = СН(СНз)г В 30

Х=О)..

Аналогично примеру 10, однако используя изопропилизоцианат вместо изопропилизотиоцианата, получают указанное в заглавии соединение с выходом 70Х (т.пл, 210-213 С с разложением).

Пример 12. 2-Гуанидидо-5(N-бензоил-амидино)-4,5,6,7-тетрагидротиаэоло-(5,4-с)-пиридин (N = О;

R = Н N-C=NH R = Н R =- COR

40 г г з

Х = ИН,; R = Н; К, = С,Н,).

К раствору 2,96 г (15 ммоль) 2гуанидино-4,5,6,7-тетрагидротиазоло(5,4-с)-пиридина в 30 мл диметилформамида добавляют 2,74 r (18 75 ммоль) 45 бензоилцианамида. Реакционную смесь

ыдерживают при 110 С в течение 2 ч, затем растворитель выпаривают.Осаток (около 6 г) кристаллизуют из ацетонитрила. Получают 2,06 r (вы- 50 ход 407) чистого соединения, указанного в заглавии (т.пл. 243-246 С).

Пример 13. 2-(N,N äèöèêëîгексилгуанидино-(-5)-изопропил-карбамоил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло55

Пример 14. 2-Гуанидино — 5- (циклопропил-карбамоил) -4,5, 6 7-тетрагидротиазоло-(5,4-с)-пиридин (n = 0; циклопро пил; Х = О).

Аналогично примеру 10, однако используя циклопропилиэоцианат вместо изопропилизотиоцианата, получают с выходом 507 указанное в заглавии соединение (т.пл. 215-216 С) .

Пример 15. 2-Гуанидино-5(циклопентил-карбамоил)-4,5,6,7-тетрагидротиаэоло-(5,4-с)-пиридин (n = 0;

R = Н N-С-NH R = М R -циклопенг > г > з тнл; Х = О).

Аналогично примеру 10, однако используя циклопентилиэоцианат вместо иэопропилизотиоцианата, получают с выходом 60Х указанное в заглавии соединение (т.пл. 229 С с разложением).

Пример 16. 2-Гуанидино-5метил-карбамоил-(4,5,6,7-тетрагидротиазоло-(5,4-с)-пиридин (n = О; К „ .= Н N-С-NH; R = Н; В = Ne; Х = О).

Аналогично примеру 10, однако используя метилизоцианат вместо изопропилизотиоцианата, получают с выходом

62Х указанное в заглавии соединение (т.пл. 236 С с разложением). (5,4-с)-пиридин (и = О; R, )-мнRç иэоСз Н Х = С) .

К раствору 2,4 r (10 миль) 2-амино5-иэопропилкарбамоил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло-(5,4-с)-пиридина в 20мл безводного диметилформамида добавляют при комнатной температуре в атмосфере азота 0,337 г (3 ммоль) пиридингидрохлорида и 3,09 r (15 ммоль) N,N-дициклогексилкарбодиимида, растворенного в 5 мл безводного диметилформамида. После выстаивания в течение 4 дней растворитель выпаривают в вакууме, а остаток растворяют в ледяной воде.

Водный раствор сильно подщелачивают

2 N гидроокисью натрия и экстрагируют метилендихлоридом. Экстракты сушат над безводным сульфатом натрия и выпаривают досуха. Остаток (около 5 г) хроматографируют на колонке с силикагелем, используя в качестве элюента зтилацетат. Получают 2,2 r (выход 507) чистого соединения, указанного в заглавии, в виде белой пены.

Н- ЯХР указанного в заглавии соединения (CDC1, 200 ИГц): 1,15 J (д, бн, сн(сн,), .

1,1-2,06 cP/ 20Н, 2xicH, сН-мн г..си cuz

136424

Пример 17. 2-Гуанидино-5(циклогексил-карбамоил)- 4,5,6,7-тетрагидротиаэоло-(5,4-с)-пиридин (n = О;

К = Н N-С-NH R = Н; R -циклогек2 2

5 сил; Х = О).

Аналогично примеру 10, однако используя циклогексилизоцианат вместо изопропилиэотиоцианата, получают с выходом 49Х указанное в заглавии сое- 10

0 динение (т. пл. 225 С с разложением), Пример 18. 2-Гуанидино-5(тозил-карбамоил)-4,5,6,7-тетрагидротиазоло-(5,4-с)-пиридин (и = О; . к = Н Ы-С-МН; К2 = Н; R3-тозил, Х= О), Аналогично примеру 10, однако используя тозилиэоцианат вместо изопропилизотиоцианата, получают с выходом

16Х указанное в заглавии соединение (т.пл. 227-228 С), Пример 19. 2-Гуанидино-5(этил-карбамоил)-4,5,6,7-тетрагидротиазоло-(5,4-с) — пиридин (n = О; R, = Н N-C=NH; R2 -Н; R -этил; Х = О).

Аналогично примеру 10, однако используя этилиэоцианат вместо изопропилизотиоцианата, получают с выходом

53Х указанное в заглавии соединение (т.пл.-244-245 С с разложением) .

Пример 20. 2-Гуанидино-5-(и.пропил-карбамоил)-4,5,6,7-тетрагидроимидазоло-(5,4-с)-пиридин (n = О;

К, — Н, N-С-NH; К вЂ” Н; R -пропил, Х =О).

Аналогично примеру 10, однако используя н-пропилизоцианат вместо изопропилизотиоцианата, получают с выходом 64Х указанное в заглавии соединение (т.пл. 201-202 С с разложением).

Пример 21. 2-Гуанидино-4(н-бутил-карбамоил)-4,5,6,7-тетрагидротиазоло-(5,4-с)-пиридин (и = О;

R -Н N-С-NH R = Н R -Н-бутил

1 2 1 2 3

У

Х = О) ГСЕ 24028.

Аналогично примеру 10, однако используя е-бутилизоцианоат вместо иэопропилизотиоцианата, получают с выходом 5ОХ указанное в заглавии соединение (т.пл. 220 С).

Пример 22. 2-(N,N-диметиламинометил)-5-(N-изопропилтиокарбамоил)-4,5,6,7-тетрагидротиазоло(5,4-с)-пиридин (n = 1; R„ = В = СН,;

R3 изопроп у ) 55

К раствору 2-(N,N-диметиламиноме-. тил)-4,5,6,7-тетрагидротиазоло-(5,4c}-пиридина (1,97 г 10 ммоль) в ацетонитриле (15 мл) при комнатной тем0 8 пературе добавляют изопропилизотиоцианат (1,01 г, 10 ммоль) и реакцион- ную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 30 мин. Растворитель выпаривают досуха и остаток (около

3 г) кристаллизуют из диизопропилового эфира, Получают 1,91 г (выход 64X) чистого указанного в заглавии соединения (т.пл. 123 С).

Пример 23. 2-(N,N-диметиламинометил)-5-(N-изопропилкарбамоил)—

4,5,6,7-тетрагидротиазоло-(5,4-.с)-пиридин (п = 1, R„ - =К = СН ; К -изопропил; Х = О), Аналогично примеру 22, однако используя изопропилизоцианат, получают указанное в заглавии соединение с выходом 46Х (т,пл, 150 С).

П р и м,е р 24. 2-Гуанидино-5(изопропилкарбамоил)-4,5,6,7-тетрагидротиазоло-(5,4-с)-гидрохлорида пиридина.

2-Гуанидино-5-(изопропилкарбамоил)4,5,6,7-тетрагидротиазоло-(5,4-с)-. пиридин (полученный в соответствии с примером 16, 141 мг) растворяют в стехиометрическом количестве водного

1Н раствора НС1 и раствор выпаривают в вакууме при комнатной температуре.

Твердый бледно-желтый остаток выкристаллизовывают из ацетонитрила с получением чистого указанного соединения (156 мг, т.пл. 226-228 С, разложение).

Противоязвенная активность соединений I доказывается их активностью в тесте по ингибированию язвы желудка у крыс, вызванной, ацетилсалициловой! кислотой (АСК), Самцам крыс весом

190+10 r которым не давали пищу в течение 15 ч, но давали любое количество воды, вводили АСК (100 мг/кг перорально в 0,2 мл/100 r кипяченой воды) спустя 60 мин после орального ведения тестового соединения. Образование язв желудка оценивали спустя

4 ч после введения АСК. Ингибирование образования язв желудка оцениваt ли как процент ингибирования показате. ля язвы (сумма длины язвы в миллиметрах), выражали в Eg> (доза, которая снижает язвообразование в желудке на

50Х по сравнению с контрольными крысами). Полученные результаты приведены в таблице в столбце 1., Противоязвенная активность соединения I была также показана в тесте по ингибированию стрессовых язв у

7 13 крыс (содержавшихся в воде при 23цС в течение 4 ч) ° Тестовые соединения вводили перорально за час перед срессом. В каждой подопытной группе использовали по 6 самцов крыс (140+

+10 r весом), которым не давали есть в течение 16 ч. После стресса крыс умерщвляли и язвы желудка оценивали подсчетом. Ингибирование язвообразования оценивали как процент ингибирования показателя язв (количества язв) и выражали как ЕД . Полученные результаты приведены в таблице. Ингибирование дуоденальных язв, вызванных у крыс цистеамином, оценивали для тестовых соединений как процент ингибирования показателя язв (сумма пораженных участков на крысу/мм ) и выражали как ЕД,. Результаты приведены в таблице.

Желудочную противосекреторную активность соединений I оценивали у крыс по способу лигатуры пилоруса. В каждой группе использовали по

6 самцов крыс (110-130 г весом). За

24 ч перед тестом крыс лишали пищи, но воду давали. В день операции пилорус сшивали при легкой анестезии.

Спустя 4 ч после операции крыс умерщ вляли, собирали желудочный сок,центрифугировали при 3500 об/мин в течение 10 мин и определяли объем без .се димента. Количество свободной соляной кислоты в желудочном соке определяли титрованием по 0,1 н гидроокиси натрия до конечной точки рН

7,0. Все соединения вводили интрадуо денально во время лигатуры. Полученные результаты, выраженные как ЕД

5о приведены в таблице.

Соединения I оценивали на антагонистическую активность к гистаминовому Н, -рецептору in vitro по правому предсердию морских свинок. Самцов морских свинок убивали ударом по .голове, сердце быстро иссекали и помещали в насыщенный кислородом раствор

Рингера-Локка следующего состава, г/л: NaCI 9; КС1 0,42; СаС1 0,24;

NaHC03 0,5; глюкоза 1.

Предсердие отделяли от остальной части сердца, помещали в 20-миллимет ровый сосуд, содержащий раствор Рингера-Локка, терморегулировали при

37 С и карбоксигенировали 957 0 и

5Х СО . Спонтанные сокращения предсердия приспосабливали к условим сосуда в течение по крайней мере 30 мин

0 8 перед опытом. В сосуд добавляли гистамин порциями, начиная с 3 х 10 М до 1 х 10 M. Повышению сокращений предсердия, вызванному гистамином, давали установиться перед введением следующей концентрации. После промывания и выжидания восстановления скорости сокращения предсердия соединения добавляли за 5 мин до повторения кривой реакции на куммулятивные дозы гистампна. Соединение считали антагонистом Н -рецептора в том случае, если оно сдвигало кривую дозовой реакции гистамина вправо при концент— рациях <1х 10 M. Полученные результаты приведены в таблице.

Учитывая, что некоторые противоязвенные агенты обладают, подобно атропину, заметной, но нежелательной антихолинергической активностью,соединения, полученные по предлагаемому способу также оценивали на их антагонизм против синдрома, вызванного внутрибрюшинным (с.р.) введением:. оксотреморина мышам. Тестовые соединения вводили группе самцов мьппей весом 20-25 г в дозе 100 мг/кг перорально. Степень периферической холи- : нергической активации, вызванной оксотреморином, оценивали по слюноотделению и слезоточению, а степень центральной холинергической активации — по частоте пульса и гепотермии.

Антропинсульфат подавлял как периферическое, так и центральное воздействие, вызыванное оксотреморином. Полученные результаты приведены в таблице. Приблизительную острую токсичность (ЛД ) предлагаемых соединений

50 определяли на мышках и крысах по единичному оральному введению повышающихся доз и оценке на седьмой день после обработки. Полученные результаты приведены в таблице.

6424

15

25

ЗО

Формула изобретения

, у(д ) Ф» N-(-NH R) 55 где n = 0 или 1;

R,и К вЂ” каждый независимо водород или метильная группа либо

R — водород, R„ — группа

Способ получения производных 4,5, 50

6,7-тетрагидротиазоло-(5,4-с)-пиридина общей формулы

1364240 гдеп О или 1;

Биологическая активность

ДДуе на кры- сах

Соединение цо прн" меру У

Антнхоли-

Противо- Противоязвенная язвенная актив- активАнти-Н2 активность

Ингнби"

Антисекуеторная активность jo на мышах нергнческая акрование язв вызванных тнвность ность пр стрессе ность цистеамином

Неактивно Неактивно

>5 >10

100"200

2 5 2 У

3 >10 50

Неактивно 400-800 ю 800

Неактивно

4 10 >50 ,.5 0,55 > 25<50

6 >5 >25

> 800

>25

Неактивно Неактивно

Неактивно 200-400

200-400

400-800

200-400

400-800

> 25

Неактивно

Неактивно

Неактивно

Неактивно

7 >10 50

8 5

9 >10 <50

1О 0,46 11,7

11 О 017 2 9

0,4 0,33

Неактивно 200-400

> 8OO

Активно

3 ° 10-8

Активно 10

12 >10

13 > 10

> 800

> 25

> 800

>50

Неактивно

Активно 10

> 800 >800

0,08

° 0,25

0,12

1,4

20,2

<50

0,3

1э7

4,2

17, 6

>25

Неактивно

> 800

Активно

Активно

Активно

Неактивно

Активно

Активно

400-800

> 800

>50

>50

>50

>50

> 800

19 0,027

20 0,050

2,7

300-400

R — NH — С = NR, где R и R êàæäûé вбдород или циклогексильная группа;

Х вЂ” кислород, сера или иминогруппа;

R — С -С -алкил С -С -циклоз э 3 алкил, фенил, бензил или п-толуолсульфонильная группа, или их фармацевтически приемлемых солей, отлич ающийс я тем, что, соединение общей формулы II

R„ — водород, метил или группа

Н N-С=нй

2 1

R — водород, метил, подвергают взаимодействию с соединением общей формулы

Rç где R и Х имеют указанные значения, в диметилформамиде при 0-100 С и целевой продукт выделяют в свободном виде или в виде фармацевтически приемлемых солей, или, в случае необходимости, обрабатывают дициклогексилкарбодиимидом в присутствии гидро15 хлорида пиридина с получением соединения общей формулы I где К, Активно 10 > Неактивно 400-800

1364240,Продолжение таблицы

2 з а й

В 9

38 Активно

Неактивно

Неактивно

Извест- Неак- Неактивно ное сое-тивно при 100 мг/кг дннение при (А) * 20 мг/кг

Неактивно при 80 мг/кг. ъ 800

«(А) 6-метил-7»транс-(2-фенил-этил)-5-оксо-5Н-тиазоло-t 3,2-а)-пирндимин-2карбоновая кислота.

«*(В) К-метилкарбамоил-2-нзотиаэоло-(5,4-Ь)-пиридин-З-оя.

Составитель И. Бочарова

Техред, Л.Сердюкова . Корректор В. Бутяга

Pедактор М. Циткина

Заказ б387/58 Тираж 372 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Производственно-полиграфическое предприятие, r. Ужгород, ул. Проектная, 4

21 0,051

22 >10

23 ъ10

Иэвест- Неакное тивно соеди- при некие 15 мг/кг (В) *«

19,4

»О

v l0

Неак- Неактивно тивно прн

80 мг/кг

Неак- Неактивно тнвно при

100 мг/кг

> 800

) 800

> 80О

> 800