Способ получения замещенных производных карбокситиазоло[3,2- а]пиримидина или их фармацевтически приемлемых солей

 

Изобретение касается производных конденсированных гетероциклических систем, в частности получения замещенных производных карбокситиазоло- ,2-а}пиримидина (ПМ) или их фармацевтически приемлемых солей, формулы НО-ССО)-С jCH-N-CCO)-CRi I х (I) С -м-C-CH CHI i где R -галоген или C -C4-aшcшIJR2-пиридил или CgHj, нез151ещенньй или моноили дизамещенный галогеном, алкилом или алкоКсилом С.,-С, которые обладают биоло1 ической активностью и могут найти применение в медицине . Цель - создание новых малотоксичных веществ указанного класса с более высокой противоаллергической активностью. Их синтез ведут из альдегида формулы: R,2-C(0)H (III) и соединений формулы RCCO) GH-N-C(ObCRi Ч i(ll) S -C Nc-z где R-OH или С -C ,-алкоксил; R.- ука- ,зано выше Z-CH, или СНз(), RYJ Y-C1, Вг. В случае, когда 2-СН, то процесс ведут при кипячении в метаноле в присутствии CH.ONa, а когда Z-CH з()зКУ, то процесс ведут при комнатной температуре в диметилсульфоксиде в присутствии Na или при температуре от -15°С до комнатной в {присутствии бутиллития. В случае,ког- }да в ПМ К,-алкоксил С,-С, то полученный продукт гидролизуют. Выделяют :целевой продукт в свободной форме или в виде соли. Испытания новых ПМ показывают , что они малотоксичны и обладают более высокой антиаллерги-. ческой активностью, чем 6-метнл-7- -транс- 2-фенил-этенил -5Н-тиазо- 1ло 3,2-аЗпиримидин-5-он. 1 табл. СО со ел ел со сн

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТИЙ (21) 3689151/23-04 (22) 11.01.84 (31) 8300728 (32) 12.01.83 (33) СВ (46) 23. 11.87.Бюл. У 43 (7 1) Фармиталиа Карло Эрба С.п.А (JT) (72) Джанфедерико Дорна, Карло Пассаротти и Мариа Луиза Корно (JT) (53) 547.853.3.07(088.8) (56) Серрей А. Справочник по органическим реакциям. М.: Госхимиздат, 1962, с. 64, 150. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ЗАМЕЩЕННЫХ ПРОИЗВОДНЫХХ КАР БОКСИТИАЗОЛО-(3, 2-а -ПИРИКЩИНА ИЛИ ИХ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИ ПРИЕМЛЕМЫХ СОЛЕЙ (57) Изобретение касается производных конденсированных гетероциклических систем, в частности получения замещенных производных карбокситиазоло" †(3,2-а)пиримидина (ПМ) или их фармацевтически приемлемых солей формулы

m— - ж-С О)-С81 но-с(о — с 1 з — с=я — с-сн=снв где R -галоген или С -С -алкил К -пи1 1 Ф ридил HJIH С Н не замещенный или мо но- или дизамещенный галогеном, алки„,Я0 „„1355131 А 3 дд 4 C 07 D 513/04, А 61 К 31/495 лом С,-С, или алкоксилом С, -С, которые обладают биологической активностью и могут найти применение в медицине ° Цель — создание новых малотоксичных веществ указанного класса с более высокой противоаллергической активностью. Их синтез ведут из альдегида формулы: R -С (О) Н (III) и соединений формулы

СН вЂ” Ж вЂ” C(O) — CB g

RC I 1 1

3 — c=N с — х где R-ОН или С,-С -алкоксил; К - ука,зано выше; 2-СЙ или CH (C HI). RY, Y-Cl Br. В случае, когда 2-GB> то 1х процесс ведут при кипячении в метаноле в присутствии СН ОЙа, а когда

X-.GÍ,(G,Í,)ÐY, то процесс ведут при комнатной температуре в диметилсульфоксиде в присутствии Na или при

° ЮЬ о

Ф температуре от -15 С до комнатной в ,присутствии бутиллития. В случае,ког- в 4 да в ПМ R àëêîêñèë С,-С, то полу- (ф ченный продукт гидролизуют. Выделяют . целевой продукт в свободной форме или р в виде соли. Испытания новых ПМ показывают, что они малотоксичны и обладают более высокой антиаллергиМи4 ческой активностью, чем 6-метил-7-транс-(2-фенил-этенил)-5Н-тиазо ло (3,2-а)пиримидин-5-он. 1 табл.

1355131

Изобретение относится к способу получения замещенных производных карбокситиазоло- (3,2-а)лиримидина или их фармацевтически приемлемых солей — . новых биологически активных соединений, которые могут найти применение в медицине.

Цель изобретения — новые производные карбокситиазоло-(3,2-а)пири- 10 мидина, обладающие низкой токсичностью и более высокой противоаллергической активностью.

Пример 1. Сложный метиловый эфир 2-амико-тиазол-5-карбоновой кис- 15 лоты (5 г) подвергают взаимодействию с этил-2-метил-ацетоацетатом (8, 11 г) в полифосфорной кислоте (25 г): (13,3 г Н РО и 11,7 г P О )при поо стоянном перемешивании при 100 С в 2р течение 3 ч. После охлаждения полученный продукт разбавляют ледяной водой и нейтрализуют 20Х.-ным раствором

NaOH осадок отфильтровывают, промывают водой, кристаллизуют из сме- 25 си СН С1 и гексана и получают сложный метиловый эфир 6,7-диметил-5-окс о-5 Н-ти аз оло- (3, 2-а 1пиримидин-2-карбоновой кислоты с температурой плавления 158-159 С (5,46 г), кото- 30 рый подвергают взаимодействию с бензальдегидом (3,52 v) в метаноле (120 мл) в присутствии метилата натрия (2,7 v) при постоянном перемешивании при температуре кипения с обратным холодильником в течение 120 ч.

После охлаждения и концентрирования в условиях вакуума осадок отфильтровывают и растворяют в смеси диметилформамида и муравьиной кислоты. Этот раствор разбавляют ледяной водой, после чего осадок отфильтровывают, промывают водой до нейтрализации, кристаллизуют из изопропилового спирта и получают 2,8 г 6-метил-7-транс-(2-фенил-этенил)-5-оксо-5Н-тиазоло— (3,2-а)пиримидин-2-карбоновой кислоты.

Т.пл. 257-259 С; ЯМР (СГз COOD) d ч. на млн.: 2,50 (8) (ЗН, -СН ), 7,36 (d) (I Н, р -этенильный протон);

7,40-7,90 (m) (5H, фенильные протоны); 7,73 (d) (1Н, о(-этенильный протон); 9,07 (S) (1Н, С-3-протон)р

ХНс(Нф=16 Гц. Выход 28,47.. 55 ! t

В результате выполнения аналогичной процедуры с использованием соответствующих этилацетоацетатов получают следующие соединения, выход которых был аналогичен указанному:

7-транс-(2-фенил-этенил)-5-оксо-5Н-тиазоло-(3,2-а)пиримидин-2-карбоновая кислота. Т.пл. 246-248ОС;

6-этил-7-транс-(2-фенил-этеннл)—

-5-оксо-5Í-тиазоло-f3,2-а)пиримидин-2-карбоновая кислота. Т.пл. 254256 С;

6-пропил-7-транс-(2-феннл-этенил)—

-5-оксо-5Н-тиазоло-(3,2-а)пиримидин-2-карбоновая кислота. Т.пл. 255257 С, 6-хлор-7-транс-(2-фенил-этенил)-5-оксо-5Н-тиазоло-(3,2-а)пирнмидин-2-карбоновая кислота. Т.пл.265-270 С о с разложением, 7-транс-(2-(3-Пиридил) -этенил )-5-оксо-5Н-тиазоло-(3,2-а)пиримидин-2о

-карбоновая кислота, т.пл. 264-267 С, ЯМР-спектроскопия (СРС1 -СР СООР) с ч. на млн.: 6,95 (S) (IH, С вЂ” 6-протон);

7,53 (d) (1Н, р-этенильный протон), 8,02 (d) (IH, а-этенильный протон), 3,20 (dd) (IH, С-5-пиридильный протон); 8,60-9,03 (m) (2Н, С-4- и

С-6-пиридильные протоны); 8,90 (S) (IH, С-3-протон); 9,1 1 (bS) (IH, С-2-пиридильный протон) I H H =

Э / P

16 Гц;

6-э тил-3-метил-7-транс- (2-фенил-э тенил) -5-оксо-5Н-тиазоло- (3, 2-а 3 пиримидин-2-карбоновая кислота (3, 1 г) т,пл. 257-260 С.

Пример 2. Сложный метиловый эфир 6,7-диметил-3-оксо-5Н-тиазоло— (3,2-а)пиримидин-2-карбоновой кислоты (2 г), полученный по примеру 1, подвергают взаимодействию с 2-метил-бензальдегидом (2,02 г) в метаноле (60 мл) в присутствии метилата натрия (1,36 г) при постоянном перемешивании при температуре кипения с обратным холодильником в течение 48ч.

После охлаждения осадок отфильтровывают и растворяют в смеси диметилформамида и муравьиной кислоты, Зтот раствор разбавляют ледяной водой, после чего осадок отфильтровывают и промывают водой до нейтрального состояния. Кристаллизация из метанола позволяет получить 0,67 г 6-метил-7-транс-(2-(2-метил-фенил)-этенил )-5-оксо-5Н-тиазоло-(3,2-а)пиримидин-2-карбоновой кислоты, Т.пл.251254 С; ЯМР (СРС1 -CF СООР) д ч. на млн.: 2,44 (S) (6Н, -СН ); 7,15 (d) (IH, p-этенильный протон); 7 34

1355131

35 (m) ЗН; (C-Ç-, С-4- и С-5-фенильные протоны); 7,68 (m) (1H, С-6-фенильный протон); 7.,96 (d) (iH, этенильный протон), 8,93 (S)(1Н, С-З-протон), 1НС Н g 16 Гц. Выход 24,57, В результате выполнения аналогичной процедуры с использованием соответствующих альдегидов.получены следующие соединения с указанным выходом:

6-метил-7-транс-(2-(3-метил-фенил)-этенил.1-5-оксо-5Н-тиазоло(3,2-а)пиримидин-2-карбоновая кислота.

Т. пл. 241-244О С. 15

6-метил-7-транс-(2-(4-метил-фенил)-этенил )-5-оксо-5Н-тиазоло(3,2-а)пиримидин-2-карбоновая кислота. Т.пл. 252-255 С;

6-метил-7-транс-(2-(2,4-диметил-фенил)-этенил)-5-оксо-5Н-тиазоло(3,2-а)пиримидин-2-карбоновая кислота. Т.пл. 272-275 С; б-метил-7-транс-(2-(2,5-диметил-фенил)-этенил)-5-оксо-5- Н-тиазо. ло (3,2-а)пиримидин-2-карбоновая кислота. Т.пл. 257-260 С, 6-метил-7-транс-(2-(2-метокси-фенил)-этенил)-5-оксо-5Н-тиазоло(3,2-а)пиримидин-2-карбоновая кислота. Т.пл. 241-244 С, 6-метил-3-транс- 2-(3-метоксифенил)-этенил)-5-оксо-5Н-тиазоло(3,2-а)пиримидин-2-карбоновая кислота.

Т. пл. 255-258 С ;

6-метил-6-транс- 2-(4-метокси-фенил)-этенил)-5-оксо-5Н-тиазоло(3,2-а)пиримидин-2-карбоновая кислота. Т.пл. 255-257 С. б-метил-7-транс-(2-(2,3-диметокси- 40

-фенил)-этенил )-5-оксо-5Н-тиазоло(3,2-a)пиримидин-4-карбоновая кислота. Т.пл. 254-256 С;

6-.метил-7-транс-(2-(2-метокси-З-этокси-фенил)-этенил)-5-оксо-5Н- 45

-тиазоло(3,2-а)пиримидин-2-карбоновая кислота. Т.пл. 242-244 С. б-метил-7-транс-(2-(2,5-диметоксифенил)-этенил)-5-оксо-5Н-тиазоло(3,2-а)пиримидин-2-карбоновая кисло- 5р та. Т.пл. 245-247 С;

6-метил-7-транс-(2-(4-хлор-фенил-этенил)-5-оксо-5Н-тиазоло 3,2-a)пиримидин-2-карбоновая кислота, Т.пл.281-284 С; 55

6-метил-7-транс-(2- (2, 6-дихлор-фенил)этенил)-5-оксо-5Н-тиазоло(3,2-а)пиримидин-2-карбоновая кислота. Т.пл. 265-268 С.

Пример 3. Сложный метиловый эфир 6,7-диметил-5-оксо-5Н-тиазоло(3,2-а1пиримидин-2-карбоновой кислоты (3,5 г), полученный по примеру 1

1 подвергают взаимодействию с 2-пиримидинкарбоксальдегидом (5,5 г) в метаноле (100 мл) в присутствии метилата натрия (2,75 г) при постоянном перемешивании при температуре кипения с .обратным холодильником в течение

42 ч. После охлаждения осадок отфильтровывают и растворяют в муравьиной кислоте. Этот раствор разбавляют ледяной водой, осадок отфильтровывают и промывают водой до нейтральноvo состояния. Кристаллизацией из метанола получают 2,4 r 6-метил-7-транс-(2-(2-пиридил)-этенил)-5-оксо-5H-тиазоло (3,2-а)пиримидин-2-карбоновой кислота, т.пл. 260-265 С, ЯИР (СОС1 -CF COOD) А ч, на млн.:

2,45 (S); (ЗН, СН ), 8,02 (й) и

8,06 (d) (2Н, этенильные протоны), 8,02 (dd) (1Н, С-5-пиридильные протоны); 8,38 (bd) (1Н, С-3-пиридильный протон); 8,60 (bd) (1Н, С-4-пиридильный протон); 8,78 (d) (1Н, С-6-пиридильный протон), 3, 84 (S) (1Н, С-Ç-протон); IH H = 16 Гц. Выход 52,2Х.

В результате выполнения аналогичной процедуры с использованием соответствующих гетероарилальдегидов получены следующие соединения с указанным выходом: 6-метил-7-транс-(2-(3-пиридил)-этенил)-5-оксо-5Н-тиазоло1.3,2-а)пиримидин-2-карбоновая кислота. Т.пл. 272-275 С.

Пример 4. Сложный метиловый эфир 7-метил-5 -оксо-5Н-тиазоло(3,2-а)пиримидин-2-карбоновой кислоты (5 5 г, температура плавления 146о

148 С), полученный по примеру 1, подвергают взаимодействию с хлористым сульфурилом (3,6 r) в дихлорэтане (150 мл) при постоянном перемешивании при комнатной температуре в течение 30 мин. Реакционную смесь выливают в ледяную воду, содержащую

NaHCO>, органическую фазу отделяют и упаривают в условиях вакуума до сухого состояния, кристаллизацией иэ метанола получают сложный метиловый эфир 6-хлор-7-метил-5-оксо-5Н-тиаэоao(3,2-а)пиримидин-2-карбоновой кислоты (4,28 г) с т.пл. 218-220 С, который подвергают взаимодействию с бензальдегидом (3,5 г) в метаноле (150 мл) в присутствии метилата нат1355131

5 рия (2,68 г) при постоянном перемешивании при температуре кипения с обратным холодильником в течение

24 ч. Осадок отфильтровывают и растворяют в смеси диметилфсрмамида и муравьиной кислоты, Этот раствор разбавляют ледяной водой, осадок отфильтровывают и промывают водой до нейтрального состояния. Кристаллизацией иа смеси СН С1 и метанола 10 получают 3, 1 г 6-хлор-7-транс-(2-фенил-этенил)-5-оксо-5Н-тиазоло(3,2-а)пиримидин-2-карбоновой кислоты, т ° пл. 265-270 С, с разложением ЯМР (CF) CÎOD-CDC1 ) A. на млн.:

7,59 (d)(1H, р -этенильный протон), 7,40-7,80 (m) (5Н, фенильные протоны), 8,01 (d) (1Н, ь -этенильный протон), 8,88 (S) (1Н, С-3-протон);

IH H = 16 Гц, Выход 38,0Х. 20

В результате выполнения аналогичной процедуры с использованием соответствующих альдегидов получены следующие соединения с указаннйм выходом:

6-хлор-7-транс-(2-(2-метил-фенил)—

-э тенил )- 5-оксо-5Н-тиаэоло (3, 2-а) пиримидин-2-карбоновая кислота.

Т.пл. 270-273 С;

6-хлор-7-транс †-(3 †мет-фенил) — 30

-этенил)-5-оксо-5Н-тиазоло(3,2-а)пиримидин-2-карбоновая кислота, Т.пл.

270-272 С;

6-хлор-7-транс-(2- (4-метил-фенил) -.

-этенил)-5-окосо-5Н-тиазоло(3,2-а)пиримидин-2-карбоновая кислота.

Т.пл. 280-285 С, б-хлор-7-транс-(2-(2-.метокси-фе40 нил)-этенил)-5-оксо-5Н-тиаэоло(3,2-а1пиримидин-2-карбоновая кислота.

Т.пл. 262-266 С, 6-хлор-7-транс(2-(3-метокси-фенил)-этенил)-5-оксо-5 Н-тиазоло(3 2-aj45 пиримидин-2-карбоновая кислота.

Т.пл. 262-267 С, 6-хлор-7-транс(2-(4-метокси-фенифэ те нил)-5-оксо-5 Н-тиаэ оло(3; 2-àjпиримидин-2-карбоновая кислота.

Т.пл. 269-274 С; о 50 б-хлор-7-транс-(2-(2,3-диметокси-фенил)-этенил)-5-оксо-5Н-тиазоло(3,2-а)пиримидин-2-карбоновая кислота. Т.пл. 263-265 С;

6-хлор-7-транс-(?-(2,5-диметокси55

-фенил)-этени+5-оксо-5Н-тиазоло(, 3,2-а)пиримидин-2-карбоновая кислота. Т.пл. 271-273 С, 6

6-хлор-7-транс-Е2-(4-фтор-фенил-этенил1 -5-оксо-5Н-тиазоло (3,2-àjпиримидин-2-карбоновая кислота.

Т.пл, 238-288 С с разложением, 6-хлор-7-транс-(2-(4-хлор-фенил)—

-этенил1 -2-,оксо-5Н-тиазоло(3,2-a)пиримидин-2-карбоновая кислота.

Т,пл. 305-307 C)

6-хлор-7-транс-(2-(3-пиридил)—

-этенил)-5-оксо-5Н-тиазоло(3,2-а)пиримидин-2-карбоновая кислота.

Т.пл. 235-240 С с разложением, 6-хлор-7 -транс-(2-(2-тиенил)-этенил)5-оксо-5Н-тиазол(3,2-а)-пиримидин — 2-карбоновая кислота. Т.пл.284286 С, 6-хлор-7-транс-(2-(2-метокси-3-этокси-фенил)-этенил)-5-оксо-5Н-тиазоло(3,„2-а)пиримидин-2-карбоновая кислота. Тнпл. 255-257 С»

6-хлор-7-транс-(2-(2-хлор-фенил)этенил)-5-оксо-5Н-тиазоло(3,2-a)пиримидин-2-карбоновая кислота.

Т.пл.277-280 С, 6-хлор-7-транс-(2-(3-хлорфенил)-этенил)-5-оксо-5Н-тиазоло(3,2-а)— пиримидин-2-карбоновая кислота.

Т.пл. 276-278 С; б-хлор-7-транс-(2-(2,5-диметил-фенил)-этенил )-5-оксо-5Н-тиазоло(3,2-а)пиримидин-?-карбоновая кислота, т.пл. 276-279 С;

6-хлор-7-транс-(2-(2-этокси-феил)этенил) — 5-оксо †-тиазоло (3,2-а)иримидин-2-карбоновая кислота, .пл. 276-278 С, 6-хлор-7 †тра-(2-(4-этокси-фенил)-этени 1) -5-оксо-5Н-тиазоло(3,2-а)пиримидин-2-карбоновая кислота.

Т.пл. 270-272 С, 6-хлор-7-транс-(2-(4-нитро-фенил)—

-этенил1-5-оксо-5Н-тиазоло(3,2-а)пиримидин-2-карбоновая кислота.

Т.пл. 245-260 С с разложением, б-хлор-7-транс-(2-(3,4,5-триметокси-фенил)-этенил)-5-оксо-5Н-тиазоло(3,2-а)пиримидин-2-карбоновая кислота. Т,пл. 270-272 С; б-хлор-7-транс-(2-(2,6-дихлор-фенил)-этенил)-5-оксо-5Н-тиазоло(3,2-а)пиримидин-2-карбоновая кислота. Т.пл. 290-293 С.

Пример 5. Сложный метиловый эфир 7-метил-5-оксо-5Í-тиазоло(3,2-а)пиримидин-2-карбоновой кислоты (3,4 1), полученный по примеру 1, подвергают взаимодействию с пербромидом бромистого пиридина (5,31 г) в безводном

135513

7 пиридине (80 мл) при постоянном перемешивании при комнатной температуре в течение 40 мин. Реакционную смесь выливают в ледяную воду, осадок отфильтровывают и промывают водой до нейтрального состояния. Сырое соединение очищают на колонке из SiO c использованием хлороформа и этилаце,тата с отношением 100:5 в качестве элюента, в результате чего получают

3,3 v сложного метилового эфира

6-бром-7-метил-5-оксо-5Н-тиазоло(3,2-a)пиримидина-2-карбоновой кислоты, т.пл. 199-201 С, который подвергают взаимодействию с бензальдегидом (2,3 г) в метаноле (90 мл) в присутствии метилата натрия (0,75 г) при постоянном перемешивании при температуре кипения с обратным холодильником в течение 48 ч. Осадок отфильт-20 ровывают и растворяют в смеси диметилформамида и муравьиной кислоты.

Этот раствор разбавляют ледяной водой, осадок отфильтровывают и промывают водой до нейтрального состояния. 25

Кристаллизацией из метанола получают

2,4 г 6-бром-7-транс-2-фенил-этенил-5-оксо-5Н-тиазоло(3,2-а)пиримидин-2о

-карбоновой кислоты, т.пл. 281-285 С.

Выход 42,0Х. 30

Пример 6. Сложный метиловый эфир 2-амино-тиазоло-5-карбоновой кислоты (5 г) подвергают взаимодействию с этил-4-хлор-ацетоацетатом (10,6 г) в полифосфорной кислоте (25 г) при постоянном перемешивании при 100 С в течение 4 ч. После охлаждения, разбавления ледяной водой и нейтрализации 357-ным раствором

NaOH осадок экстрагируют этилацета- 40 том и чистят на колонке из SiO с ис2 пользованием н-гексана и этилацетата в качестве элюента. Кристаллизацией из простого изопропилового эфира получают сложный метиловый эфир 4> б-хлор-метил-5-оксо-5Н-тиазоло(3,2-а)пиримидина-2-карбоновой кислоты, т.пл. 139-141 С (2,75 r), который подвергают взаимодействию с трифенилфосфином (3,15 г) в ацетонитриле (100 мл) при постоянном перемешивании при температуре кипения с обратным холодильником в течение 16 ч.

После охлаждения осадок отфильтровывают, промывают ацетонитрилом, получают хлористый 2-карбометокси-5-оксо-5Н-тиазоло (3,2-а)пиримидин-7-ил-метил-трифенил-фосфоний,т.пл.180181 С с разложением. После этого (3,35 г) данное вещество добавляют при перемешивании и суспензин

757. †но раствора NaH (0,3 г) в диметилсульфоксиде (60 мл) и дихлорэтане (40 мл) и подвергают взаимодействию с 3-пиридикарбоксальдегидом (1,4 г) при комнатной температуре в течение 20 ч. Этот раствор затем разбавляют ледяной водой, сырой осадок экстрагируют дихлорметаном, органическую фазу отделяют и выпаривают в условиях вакуума до сухого состояния. Сырой остаток кристаллизуют из изопропилового спирта, в результате чего получают сложный метиловый эфир 7-транс-Г2-(3-пириднл)-этенил)-5-оксо-5Н-тиазоло f3,2-а)пиримидин-2-карбоновой .кислоты (1,3 г), который гидролизуют посредством обработки смесью 37Х-ного раствора НС1 и уксусной кислоты с соотношением 1:1 (50 мл) при температуре кипения с обратным холодильником в течение 40 ч. После охлаждения реакционную смесь разбавляют ледяной водой и нейтрализуют 37Х-ным раствором NaOH. Осадок отфильтровывают и промывают водой до нейтрального состояния. Кристаллизацией из СНС1 и этанола получают 0,87 г 7-транс-(2-(3-пиридил)-этенил)-3-оксо-5Н-тиазоло(3,2-а)пиримидин-2-карбоновой и кислоты, т.пл. 264-267 С, .SIMP (CDC1-CP СООТГ) d ч. на млн:6,95 (S) (IH, С-6-протон); 7,53 (d) (IH, р-этенильный протон); 8,02 (d) (IH, e /-этенильный протон); 8,20 (dd) (IН, С-5-пиридильный протон), 8,60-9,03 (m) (2Н, С-4- и С-6-пиридильные протоны), 8,90 (m) (IH, С-3-протон); 9, 11 (bs), (IH, С-2-пиридильный протон);

IHyH = 16 Гц. Выход 9,27.

В результате выполнения аналогичной процедуры получены следующие соединения, выход которых аналогичен указанному:

6-метил-7-транс-(2-фенил-этенил)-5-оксо-5Н-тиазоло(3,2-а7пиримидино

-2-карбоновая кислота, т.пл.257-259 С.

ЯИР-спектроскопия (CF> GOOD)dz. на млн.: 2 50 (S) (ЗН, -СН ); 7 36 (1) (IH (ь -этенильный протон), 7,407, 90 (ш) (5Н, фенильные протоны), 7, 73 (d) (ХН, а-этенильный протон);

9,07 (S) (ХН, С-3-протон) IH H

16 Гц

7-транс-(2-фенил-этенил)-5-оксо-5H-тиазоло (3,2-а)пиримидин-2-карбоновая кислота. Т.пл. 246-248 С;

1355131

6-этил-7-транс-(2-фенил-этенил)-5-оксо-5Н-тиазоло(3,2-а3пиримиднн-2-карбоновая кислота. Т.пл. 254256 С;

6-пропил-7-транс-(2-фенил-этенил)-5-оксо-5Н-тиаэоло(3,2-а)пиримидин5

-2-карбоновая кислота. Т.пл.255-257 С;

6-метил-7-транс-(2-(2,4-диметил-фенил)-этенил) -5-оксо-5Н-тиазоло(3,2-а)пиримидин-2-карбоновая кисло- 10 та. Т.пл. 262-275 С

6-метил-7-транс-(2-(2-метил-фенил)этенил )-5-оксо-5Н-тиаэоло(3,2-а)пиримидин-2-карбоновая кислота.

Т.пл. 251-254 С, ЯМР-спектроскопия (CDC1 >-СГ C0OD) с ч. на млн.: 2,44 (S) (6Н, -СН ); 7,15 (d) (IH, p -этенильный протон); 7, 34 (m) (3 Н, С-Ç-,, C-4- и С-5-фенильные протоны);

7, 68 (m) (IH, С-6-фенильный протон), gp

7,96 (d) (IH, а-этенильный протон);

8,93 (S) (IH, С-Ç-протон), ХН Н р

16 Гц.

6-.метил-7-транс-(2-(З-метил -фенил)-этенил )-5-оксо-5Н-тиазоло(3,2-а).25 пиримидин-2-карбоновая кислота.

Т.пл. 241-244 С;

6-метил-7.-транс-(2-(4-метил-фенил)этенил )-5-оксо-5Н-тиазоло(3,2-а)— пиримидин-2-карбоновая кислота.

Т.пл. 252-255 С.

6-метил-7-транс-(2-(2,5-диметил-Аенил)-этенил )-5-оксо-5Н-тиазоло(3,2-а)пиримидин-2-карбоновая кислота. Т.пл. 257-260 С, 35

6-метил-7-транс-(2-(2-метокси-Аенил)-этенил)-.5-оксо-5Н-тиазоло(3,2-а)пиримидин-2-карбоновая кислота.

Т.пл. 241-244 С;

6-метил-7-транс-(2-(3-метокси-фенил)-этенил)-5-оксо-5Н-тиазоло(3,2-а)пиримидин-2-карбоновая кислота, Т.пл. 255-258 С. о-метил-7-транс-(2-(4-метокси-фенил)-этенил)-.5-оксо-5Н-тиазоло(3,2-a)- 45 пиримидин-2-карбоновая кислота.

T.ïë. 255-257 С; б-метил-7-транс-(2-(2,3-диметокси -фенил)-этенил)-5- оксо-5Н-тиазоло(3,2-а)пиримидин-2-карбоновая кисло50 та. Т.пл. 254-256 С

6-метил-7-транс-(2-(2-метокси-3-этокси-фенил)-этенил)-5-оксо-5Н

-тиазоло(3,2-а)пиримидин-2-карбоновая кислота, T.пл. 242-244 С

6-метил-7-транс-(2-(2,5-диметоксифенил)-этенил )-5-оксо-5Н-тиазоло(3,2-a)пиримидин-2-карбоновая кислота, Т.пл. 245-247 С;:

6-метил-7-транс-(2-(4-хлор-фенил)-этенил1-5-оксо-5Н-тиазоло (3,2-а)пиримидин-2-карбоновая кислота.

Т.пл. 281-284 С, 6-метил-7-транс-(2 †(2,6-дихлорфенил)-этенил)-5-оксо-5Н-тиазоло(3,2-а)пиримидин-2-карбоновая кислота. Т.пл. 265-268 С, 6-метил-7-транс-(2-(4-фтор-фенил)—

-этенил7-5-оксо-5Í-тиазоло(3,2-à)пиримидин-2-карбоновая кислота.Т.пл.260265 С, ЯМР-спектроскопия (CDCI>-CFgCOOD) d"ч.млн.: 2,45 (S) (ЗЙ, С ), 8,02 (d) и 8,06 (d ) (2 Н, этенильные протоны) 8,02 (dd) (IH, С-5-пиридильный протон), 8,36 (bd) (IH, С-3-пиридильный протон), 8,60 (bd) (IH, С-4-пиридильный протон), 8,78 (d) (IH С-6-пиридильный протон), 8,84 (S) (IH, С-3-протон), 1Н,„Н,= 16 Гц, 6-хлор-7-транс-(2-фенил-этенил)—

-5-оксо-5Н-тиазоло(3,2-а)пиримидин-2-карбоновая кислота. Т.пл. 265270 С с разложением, ЯИР-спектроскопия (CF GOOD-CDC1 y) aî ч. на млн.:

7,59 (d) (IH, p, -этенильный протон);

7 40-7 80 (m) (5H фенильные протоны); 8, 01 (d) (IH, а-э тенильный протон), 8, 88 (S) (IH, С-З-протон), IH Н = 16 Гц;

6-хлор-7-транс-(2-(2-метил-фенил)—

-этенил)-5-оксо-5Í-тиазоло(3,2-а)пиримидин-2-карбоновая кислота, Х.пл. 270-273 С, 6-хлор-7-транс-(2-(3-метил-фенил)—

-этенил)-5-оксо-5И-тиазоло(3,2-а)- . пиримидин-2-карбоновая кислота.

Т.пл. 270-272 С;

6-хлор-7-транс-(2-(4-метил-фенил)—

-этенил )-5-оксо-5Н òèàçîëî (3, 2-а) пиримидин-2-карбоновая кислота. Т.пл.

280-285 С;

6-хлор-7-транс-(2-(2-метокси-фенил)-этенил)-5-оксо-5Н-тиазоло(3,2-а)пиримидин-2-карбоновая кислота.

Т.пл. 262-266 С, 6-хлор-7-транс-(2-(3-метокси-фенил)-. этенил)-5-оксо-5Н-тиазоло(3,2-а)пиримидин-2-карбоновая кислота.

Т.пл. 262-267 С;

6-хлор-7-транс-Е2-(4-метокси-фенил)этенил)-5-оксо-5Í-тиазоло(3,2-а)пиримидин-2-карбоновая кислота.

Т.пл. 269-?74 Ñ; б-хлор-?-транс-(2-(2,3-диметокси-фенил)-этенил)- 5--оксо-5 Н-тиазоло(3,2-а)пиримидин-карбоновая кислота.

Т.пл„ 263-?65 С;

13 551 31

11 б-хлор-7-транс-(2-(2,5-диметокси-фенил)- этенил)-5-оксо-5Н-тиазоло(3 2-а)пиримидин-2-карбоновая кислоЭ.

0 та ° Т.пл. 27 1-273 C

6-хлор-7-транс-(2-(4-фтор-фенил)5 э тенил )-5-оксо-5Н-тиаз оло (3, 2-а) пиримидин-2-карбоновая кислота.

Т.пл. 283-;288 С с разложением;

6-хлор-7-транс-(2-(4-хлор-фенил)—

-этенилj-5-оксо-5Н-тиазоло |3,2-а)- 10 пиримидин-2-карбоновая кислота.

Т.пл. 305-307 С;

6-хлор-7-транс-(2-(3-пиридил)-этенил)-5-оксо-5Н-тиазоло(3,2-а)пиримидин-2-карбоновая кислота. Т.пл.235- 15

240 С с разложением;

6-хлор-7-транс-t2-(2-тиенил)-этенил)-5-оксо-5Н-тиазоло(3,2-а)пирими.дин-2-карбоновая кислота ° Т.пл. 284286 С, 20

6-хлор-7-транс- (2- (2-ме токси-3-этокси-фенил)этенил )-5-оксо-5Н-тиазоло(3,2-а)пиримидин-2-карбоновая кислота. Т.пл. 255-.257 С, 6-хлор-7-транс-(2-(2-хлор-фенил) — 25

-этенил)-5-оксо-5Н-тиазоло(3,2-а)пиримидин-2-карбоновая кислота.

Т.пл. 277-280 С, б-хлор-7-транс-(2-(3-хлор-фенил)-этенил1-5-оксо-5Н-тиазоло (3,2-a)- 30 пиримидин-2-карбоновая кислота.

Т.пл. 276-278 С; б-хлор-7-транс-(2-(2,5-диметил-фенил)этенил )-5-оксо-5Н-тиазоло(3,2-а)пиримидин-2-карбоновая кисло35 та. Т.пл. 276-279 С;

6-хлор-7-транс-(2-(2-этокси-фе нил)-зтенил)-5-оксо-5Н-тиазоло(3,2-а)пиримидин-2-карбоновая кислота. Т.пл. 276-278 С; 40

6-хлор-7-транс- (2- (4-э токси-Фенил) "э тенил)-5-оксо-5Н-тиаз оло(3, 2-а1пиримидин-2-карбоновая кислота.

Т.пл. 270-272 С б-хлор-7.-транс-(2-(4-нитро-фенил)- 45

-этенил)-5 -оксо-5Н-тиазоло1.3,2-a)пиримидин-2-карбоновая кислота.

Т.пл. 245-260 С с разложением; б-хлор-7-транс-(2-(3,4,5,-триметокси-фенил)-этенил)-5-оксо-5Н-тиазо- 50 ло(3,2-а)пиримидин-2-карбоновая кислота. Т.пл. 270-272 С, б-хлор-7-транс-(2-(2,6-дихлор-фенил)-этенил)-5-оксо-5Н-тиазоло(3,2-а)пиримидин-2-карбоновая кислота.

Т.пл. 290-293 С;

6-бром-7-транс-(2-фенил-этенил)—

-5-оксо-5Н-. тиазоло (3,2-а)пиримидин-2-карбоновая кислота. Т.пл. 281-285 С;

6-хлор-3-метил-7-транс-(2-фенил-этенил)-5-оксо-5Н-тиазоло (3,2-а)пиримидин-2-карбоновая кислота.

Т.пл. 248-250 С;

6-хлор-3-фенил-7-транс-(2-фенил-этенил)-5-оксо-5Н-тиазоло(3,2-а)пиримицин-2-карбоновая кислота.

Т.пл. 199-202 С °

Пример 7. Сложный этиловый эфир 2-амино-4-метил-тиазол-5-карбоновой кислоты (10 г) подвергают взаимодействию с этил-2-этил-ацетоацетатом (17 г) в полифосфорной кислоте (50 r) при постоянном перемешивании при 100 С в течение 4 ч. После охлаждения, разбавления ледяной водой и нейтрализации 35Х-ным раствором

Na0H осадок отфильтровывают, промывают водой до нейтрального состояния и кристаллизуют из гексана, в результате чего получают сложный этиловый эфир б-этил-3 ?-диметил-З-оксо-5Н-тиазоло(3,2-а)пиримидин-2-карбоновой кислоты, т.пл.122-124 С о (9,9 г), который подвергают взаимодействию с N-бромсукцинимидом (13,75 г) в. бензоле (260 мл) при температуре кипения с обратным холодильником в течение 11 ч.

После охлаждения этот раствор разбавляют этилацетатом и взбалтывают с 57.-ным раствором NaHCO>, а затем с водой до нейтрального состояния.

Выпаривание в условиях вакуума до сухого состояния и кристаллизации остатка из простого изопропилового эфира позволяет получить сложный этиловый эфир 7-бромметил-6-этил 3-метил-5-оксо-5Н-тиазоло(3,2-а)пиримидин-2-карбоновой кислоты, т.пл.146 148 С (6,7 г), который подвергают взаимодействию с трифенилфосфином (5,4 г) в бензоле (160 мп) при пере мешивании при температуре кипения с ,обратным холодильником в течение 5 ч.

После охлаждения осадок отфильтровывают и промывают бензолом, в ре- . зультате чего получают бромистый

2-карбэтокси-6-этил-3-метил-5-оксо-5H-тиазоло (3,2-а)пиримидин-7-ил-мео тил-трифенил-фосфоний, т.пл.152 С. (9,7 г), который растворяют в дихлорэтане (80 мл) и по каплям добавляют

1,5 M раствор н-бутил-лития в гексане (10 6 мл) при температуре -15 С.

Затем по каплям добавляют раствор бензальдегида (2,47 г) в дихлорэтане (10 мл) при постоянном перемешива13

1355131 нии и поддержании температуры, равной -1500. Реакционную смесь перемешивают сначала в течение 3 ч при температуре -10 С, а затем в течение 5 ч при комнатной температуре.

Эту реакционную смесь нейтрализуют посредством NaH< P04, разбавляют ледяной водой, а потом экстрагируют этилацетатом, Органический слой отделяют и упаривают до сухого состоя- 10 ния, Кристаллизация остатка из

СН С1 и метанола позволяет получить сложный этиловый эфир 6-этил-3-метил-7-транс-(2-фенил-этенил) -5-оксо-5H-тиазоло(3,2-а)пиримидин-2-карбо- 15 новой кислоты, т. пл. 175-176 С (4 e ), который гидролизуют с помощью 1%-ного раствора КОН в растворе метанола (67 мл) при температуре кипения с обратным холодильником в течение 30 мин. 20

После охлаждения осажденную соль. калия отфильтровывают, а затем растворяют в горячей муравьиной кислоте.

Разбавление ледяной водой позволяет получить осадок, который фильтруют 25 и промывают водой до нейтрального состояния, затем хлороформом, получают

6-этил-8-метил-7-транс-(2-фенил-этенил)-5-оксо-5Н-триазоло j3,,2-а)пиримидин-2-карбоновую кислоту (3,1 г) 30 т.п . 257-260 С. Выход 17,0%.

Пример 8. Сложный этиловый эфир 2-амино-4-метил-тиазол-5-карбоновой кислоты (1,5 г) подвергают взаимодействию с этил-2-хлор-ацето-

35 ацетатом (2,65 г) в полифосфорной кислоте (20 г) при постоянном пере- мешивании при 100 С в течение 3 ч.

После охлаждения, разбавления ледяной водой и нейтрализации 30%-ным щ ! раствором NaOH осадок экстрагируют этилацетатом и органический раствор выпаривают в условиях вакуума до сухого состояния. Остаток чистят на колонке из SiOg с использованием гекса- 5 на и этилацетата с соотношением

70:30 в качестве элюента. Кристаллизация из гексана позволяет получить сложный метиловый эфир 6-хлор-3,7-диметил-5-оксо-5 Н-тиазоло(3,2-а)пиримидин-2-карбоновой кислоты, т.пл.140141 С (1,52 г), который поцвергают взаимодействию с бензальдегидом (1,2 r) в трет-бутаноле (30 мл) в присутствии трет-бутилата калия

55 (1,8 г) при постоянном перемешивании при 25 С в течение 3 ч.

Затем реакционную смесь разбавляют ледяной водой, содержащей избыток

Na H P0 и осадок экстрагируют хлороформом. Органический раствор выпаривают в условиях вакуума до сухого состояния. Кристаллизация из метанола позволяет получить 0,6 г 6-хлор-3-метил-7-транс(2-фенил-этенил)-5-оксо-5H-тиазоло(3,2-а)пиримидин-2-карбоновой кислоты, т.пл. 248-250 С. Выход 21,7%.

В результате выполнения аналогичной процедуры получены следующие соединения с указанным выходом:

6-хлор-3-фенил-7-транс (2-фенилэтенил) -5-оксо-5Í-тиазоло(3,2-а пиримидин-2-карбоновая кислота, т.пл. 199-202 С.

Пример 9, 6-этил-7-транс-(2-фенил-этенил)-5-оксо-5Н-тиазоло(3,2-а пиримидин-2-карбоновую кислоту (5,2 г) подвергают взаимодействию с хлористым тионилом (3 мл) в диоксане (60 мл) при температуре кипения с обратным холодильником в течение

3 ч, после чего эту смесь выпаривают в условиях вакуума до сухого состояния. Остаток подвергают взаимоо действию с избытком метанола при 50 С в течение 30 мин, затем раствор концентрируют в условиях вакуума и остаток разбавляют ледяной водой. Осадок фильтруют и промывают водой; кристаллизация из СН С1 и простого изопропилового эфира позволяет получить 4,1 г сложного метилового эфира

6-этил-7-транс-(2-фенил-этенил)-5-оксо-5Н-тиа.золо(3,2-àjпиримидин-2-карбоновой кислоты.Т.пл. 214-215 С.

Выход 75,6%.

Пример 10, 7-транс-(2-(3-Пиридил)-этенил)-5-оксо-5Н-тиазоло(3,2-а|пиримидин-2-карбоновую кислоту (1,9 г) подвергают взаимодействию с иодистым этилом (3 v) и безводным К СО g (1,75 г) при перемешивании с,. в течение 6 ч при 60 С.После охлаждения и разбавления ледяной водой осадок отфильтровывают и промывают водой.

Кристаллизацией из этанола получают .

1 г сложного этилового эфира 7-транс— (2-(3-пиридил)-этенил1-5-оксо-5Н-тиазоло (3,2-а)пиримидин-2-карбоновой кислоты, Т.пл.193-194 С. Выход

48,2%.

Пример 11. 6-Метил-7-транс-(2-фенил-этенил)-5-оксо-5Н-тиазоло(3,2-а1пиримидин-2-карбоновую кислоту (1,1 г) подвергают взаимодействию с хлористым тионилом (0,8 мл) в диоксане (30 мл) при температуре кипения с

1355131

16 обратным холодильником в течение 3 ч, после чего эту смесь выпаривают до сухого состояния в условиях вакуума.

Остаток растворяют в диоксане

5 (30 мл) и подвергают взаимодействию с 2-(диэтиламино)этанолом (1, 13 г) при комнатной температуре в течение

20 ч. После разбавления водой осадок фильтруют, растворяют в ацетоне l0 (40 мл) и обрабатывают стехиометрическим количеством НС1 в простом эфире, осадок отфильтровывают, промывают этилацетатом и растворяют в воде.

Подщелачивапие посредством К СО, фильтрование осадка и кристаллиза.—

t. ция из простого эфира позволяет получить 0,5 v 2-(диэтиламино)-этилового эфира 6-метил-7-транс-(2-фенилэтенил)-5-оксо-5Н-тиазоло(3,2-в)пи- 20 римидин-2-карбоновой кислоты: ЯМР (CDClg -CF COOD) d ч. на млн.:

1,42 (S) t6H, -N(CHgCH ) ); 2,40 (S) (3H, -CH ), 3,40 (g) (4H-, N(CH CH,),), 3,67 (m) (2Н, -ОСНгСН ИС); 4,84 (m) (2Н, -ОСН СН МС); 7,17 (d) (IH р-этенильный протон) 7,50 (m) (6Н Ы -этенильный протон и фенильные протоны), 8,90 (S) (IH, С-3-протон). Выход

34,5Х ° 30

В результате выполнения аналогичной процедуры получены следующие соединения с указанным выходом:

2-(диэтиламино)этиловый эфир

6-хлор-7-транс-(2-фенил-этенил)-5-ок, 35 со-5Н-тиазоло(3,2-а)пиримидин-2-карбоновой кислоты. Т.пл. 152-155 С.

Пример 12. Сложный метиловый эфир 6-хлор-7-транс-(2-фенил-этенил)-5-оксо-5Н-тиазоло(3,2-а)пиримидин-2- 4р

-карбоновой кислоты, полученный по примеру 9 (1, 1 г), подвергают взаимодействию с 2-амино-пиридином (0,85 r) в полифосфорной кислоте (25 г) при постоянном перемешивании в течение

48 ч при 120 С. После охлаждения, разбавления ледяной водой и нейтрализации 35Х-ным раствором NaOH осадок отфильтровывают и промывают водой.

Очистка HB колонке Н3 S10 c HcIIQJIb зованием хлороформа в качестве элюента и последующая кристаллизация иэ

СН Cl -метанола позволяет получить

2 Э

0,4 г 6-хлор-7-транс-(2-фенил-этенил)-5-оксо-5Н- òèàçîëî(3 2-а)пиримидинУ 55

-2-N-(2-пиридил)-карбоксамид.Т.пл.305З08 С, ЯИР (CDC1-CFCÎOD) J ч.на млн.:

7,30-8,30,(ш) (IIH, этенильные протоны, пиридильные протоны и фенильные протоны), 9, 15 (S) (IH, С-3-протон) .

Выход 30,87.

Пример 13. 6-Хлор-2-хлоркарбо - нил-7-транс-(2-фенил-этенил)-5-оксо-5H-тиазоло(3,2-а)пиримидин, полученный по примеру 14 (2,4 r) подвергают взаимодействию с морфолином (2 г) в диоксане (60 мл) при комнатной температуре в течение 2 ч. После выпаривания растворителя в условиях вакуума остаток обрабатывают водным раствором К СО и экстрагируют этилацетатом; органическую фазу отделяют и упаривают в условиях вакуума до сухого состояния. Остаток кристаллизуют из

CH Cl -- этилового спирта, в результате чего получено 1,7 г 6-хлор-2-морфолинокарбонил-7-транс-(2-фенил-этенил)-5Н-тиазоло(3,2-а)пиримидин-5-она. Т.пл. 293-295 С. Выход 61,87.

В результате выполнения аналогичной процедуры получены следующие соединения с укаэанным выходом:

6-хлор-7-транс-(2-фенил-этенил)-5-оксо-5Н-тиазоло(3,2-а)пиримидин-.2-11-(1Н-тетразол-5-ил)-карбоксамид.

Т.пл. 285-295 С (разл.).

Пример 14. 6,7-Диметил-5-оксо-тиазоло(3,2-а)пиримидин-2-карбоновую кислоту (2,65 г) подвергают взаимодействию с бензальдегидом (1,75 г) в метаноле (60 мл) в присутствии метилата натрия (2,7 г) при постоянном перемешивании при температуре кипения с обратным холодильником в течение 96 ч.

После охлаждения и концентрации в условиях вакуума осадок отфильтровывают и растворяют в смеси диметилформамида и муравьиной кислоты.

Этот раствор разбавляют ледяной водой, осадок отфильтровывают, промывают водой до нейтрального состояния и кристаллизуют из изопропилового спирта, в результате чего получают

1,8 г 6-метил-7-транс-(2-фенил-этенил)-5-оксо-5Н-тиазоло(3,2-а1пиримидин-2-карбоновой кислоты.Т.пл.257259 С. Выход 48,8X..

Пример 15. 6-Хлор-2-хлоркарбонил-7-транс-(2-фенил-этенил)-5-оксо-5H-тиазоло (3,2-а)пиримидин, полученный по примеру 11 (3,5 г), подвергают взаимодействию с N-(2-оксиэтил)-морфолином (4,3 г) в диоксане (200 мл) при комнатной температуре в течение 18 ч.

1355131

l7

После выпаривания растворителя в условиях вакуума остаток обрабатывают водным раствором NaHCO и экстра3 гируют этилацетатом, органическую фазу отделяют и упаривают в условиях вакуума до сухого состояния. Остаток кристаллизуют из смеси СН С1 и простого изопропилового эфира, в результате чего получают 2,.7 r 2-морфолино-этилового эфира 6-хлор-7-транс-(2-фенил-этенил)-5-оксо-5Н-тиазоло 3,2-а)пиримидин-2-карбоновой кислоты. Т.пл. 171 †1 С, ЯМР (CDCl>) d ч. на млн: 2,57 (m) (4Н, С-3 и С-5-морфолинильные протоны), 2, 74 (t), (2Н, -СООСН СН Nc) 3, 7Ф (m) (4Н, С-2- и С-б- морфолинильные пРотоны) 1 4,48 (t) -2Н, -СООСН СН Ь (<7, 3-7, 7 (m) (6 Н, я -этенильный протон и фенильные протоны); 7, 91 (d) (IH Ы-этенильный протон), 8,44 (S), (IH, С-3-протон). Выход 62,9Х.

В результате выполнения аналогичной процедуры получены следующие соединения с указанным выходом:

3-пиридиловый эфир б-хлор-7-транс-(2-фенил-этенил)-5-оксо-5Н-тиазоло (3,2-а)пиримидин-2-карбоновой кислоты. Т.пл. 221-223 С.

Пример 16. Сложный метиловый эфир б-хлор-7-транс-(2-(4-нитро-фенил) -этенил )-5-оксо-5Н-тиаэоло (3, 2-а пиримидин-2-карбоновой кислоты (3,82 г) подвергают взаимодействию с SnCI . 2Н О (25 г) в 37Х-ном раство1 ре НС1 (15 мл) и уксусной кислоты (45 мл) при постоянном,перемешивании при 60 С в течение 2 ч. После охлаждения осадок, отфильтровывают, промывают уксусной кислотой, а затем суспендируют при перемешивании в

2 5Х-ном водном растворе NaHCO, Полученный продукт отфильтровывают и промывают водой до нейтрального сос- 4

5 тояния, получают сложный метиловый эфир б-хлор-7-транс-(2-(4-амино-фенил)-svevzsrl-5-оксо-5Н-тиазоло (3,2-а пиримидин-2-карбоновой кислоты (2,54 г), который подвергают взаимодействию при перемешивании с 1Х-ным раствором KOH в 95Х-ном растворе этанола (90 мл) при температуре кипения с обратным холодильником в течение

6 часов. После охлаждения осажденную соль калия отфильтровывают и промывают метанолом. Затем полученный продукт кристаллизуют иэ смеси муравьиной кислоты и этаноле, получают

1,72 г 6-хлор-7-транс-(2-(4-амино-фенил)-этенил)-5-оксо-5Н-тиазоло(3,2-а)пиримидин-2-карбоновой кислоты. Т.пл. 305-315 С (разл.). Выход

50,7Х.

Пример 17. 6-Хлор-7-транс-(2-фенил-этенил)-5-оксо-5Н-тиазоло(3,2-а)пиримидин-2-карбоновую кислоту (3 г) растворяют в стехиометрическом количестве 4н. раствора NaOH при нагревании при 80 С. После охлаждения и разбавления ацетоном (100 мл) осадок отфильтровывают, промывают ацетоном и получают 2,85 v натриевой соли 6-хлор-7-транс-(2-феиил-этенил)-5-оксо-5Н-тиазоло(3,2-а)пиримидин-карбоновой кислоты. Т.пл. 300 С.

Выход 89,1Х.

Проведены биологические испытания соединений, полученных предлагаемым способом.

В лабораторных условиях провели исследование образования SRS под действием А 23187 в брюшинных клетках крыс по методу N.Ê. Бачера и

Дж.P.Ápàïøåðà; исследование образования SRS (медленно реагирующее вещество) под действием антигена в рубленом легком морских свинок по методу

В.Е. Броклхерста.

В живом организме провели исследование пассивной брюшинной анафилаксии, ! вызванной IgG. у крыс, по методу

Х.К.Морзо, К.Дж.Блоха и К.Ф.Аустена, исследование пассивной кожной анафилаксии, вызванной IgE (PCA) у крыс, по методу А.И. Дж. Н.Блаера.

Результаты этих биологических исследований показывают, что предлагаемые соединения являются активными, например, в качестве ингибиторов иммунологического высвобождения аллергических медиаторов, например гистамина, из тучных клеток и в качестве ингибиторов образования и/или высвобождения анафилактических медиаторов, таких как SRS в брюшинной и легочной системах, вызванных зараже- нием ионофором или антигеном. Известно, что медленно реагирующие вещества, которые идентифицированы как лейкотрины С,0 и Е, играют важную роль в возникновении бронхоспазм в случае аллергической астмы у человека.

Важным свойством предлагаемых соединений является то, что они действуют как антиаллергические агенты при введении через рот.

1355131

20 где 2

Соединен

FCE 21624 (контрольное) 10

FCE 21929

FCE 22223

22 800

31 > 800

30 ) 800

62 > 800

48 800

10

24 ) 800

47 7 800.1

24 >800

80 ) 800

Для сравнения было произведено испытание показательного числа предлагаемых соединений в отношении известного соединения аналогичной структуры — 6-метил-7-транс-(2-фе5 нил-этенил)-5Н-тиазоло!3, 2-а!пиримидин-5-она.

В таблице показаны результаты испытаний в лабораторных условиях на торможение образования SRS в перитональных клетках крыс.

Из таблицы следует, что при применении предлагаемых соединений достигается большее торможение в образова- 1> нии SRS в перитональных клетках крыс, т.е. соединения обладают лучшим антиаллергическим действием.

Полученные результаты показывают, что предлагаемые соединения обладают 20 более высокой способностью тормозить образование SRS т.е. имеют бошее высокую антиаллергическую активность, чем известное соединение 6-метил-7-транс-.(2-фенил-этенил)-5П-тиазоло(3,2-а)пиримидин -5-он, и относятся к числу малотоксичных.

Формула изобретения

Способ получения замещенных производных карбокситиазоло- (3,2-а)" Ç0 пиримидина общей формулы щДДсн-сн- г где R< — галоген или С "С -алкил, ЗБ

R — фенил, неэамещенйый или замещенный одним или двумя

РСЕ 22225

FCE 22224

РСЕ 22232

FCE 22304

FCE 22233

FCE 22735

FCE 23741 заместителями, выбранными иэ галогена, С -С -алкила или С„-С -алкокси, или пиридил, нли их фармацевтически приемлемых солей, отличающийся тем, что проводят взаимодействие соединения формулы

4 метил, метилтрифенилфосфонийхлорид или метилтрйфенилфосфонийбромид; окси- или С,-С алкоксигруппа; имеют указанные значения, или его соли с альдегидом формулы

R2- Сно, (zan) где К 2 — имеет у азанное значение и> если Е .. метил, процесс ведут в метаноле в присутствии метилата натрия при кипении, или, если .Z. — метил,трифенилфосфонийбромид, процесс . ведут в диметилсульфоксиде в присутствии натрия прн комнатной температуре или в присутствии н-бутиллития при температуре от -15 С до комнатной, получаемое соединение формулы (f), где R — - С,-С -алкоксигруппа, подвергают гидролизу и целевой продукт выделяют в своббдной форме или в виде соли.

135513 1

Продол,-кение таблицы

FCE 21928

FCE 22302

FCE 22117

FCE 23371

FCE 23449

FCE 23701

FCE 22117

Na-соль

Г:

34 > 800

69 > 800

6 )800

54 о 800

17 > 800

I l0

10

69 )800

21929=6-метил-7-транс-(2-фенил-этенил) -5-оксо-5H-тиазоло(3,2-а)пиримидин-2-карбоновая кислота;

22223=6-метил-7-транс-(2-(2-метил-фенил)-этенил)-оксо- 5Н-тиазоло 13,2-à)пиримидин-2-карбоновая кислота;

22225 6-метил-7-транс-(2-(3-метил-фенил)-этенил-5-оксо-5Н-тиазоло(3,2-а)пиримидин-2-карбоновая кислота;

22224=6-метил-7-транс-(2-(3-метокси-фенил)-этенил)"5-оксо-5Н-тиазоло(3,2-а)пирмидин-2-карбоновая кислота;

22232=6-метил-7-транс-(2-(4-метокси-фенил)-этенил)-5-оксо-5Н-.тиазоло l3,2-аjпиримидин-2-карбоновая кислота;

22304=6-метил-7-транс-(2-(2,5-диметокси-фенил)-этенил 1-5-оксо-5Н-тиазоло(3,2-а)пирймидин-2-карбоновая кислота;

22233=6-метил-7-транс-(2-(2-Метокси-3-этокси-фе- нил)-этенил)-5-оксо-5Н-тиазоло(3,2-а пиримидин-2-карбоновая кислота;

22735=5-метил-7-транс-l2-(3-пиридил)-этенил)-5-оксо-5Н-тиазоло(3,2-aJпиримидин-2-карбоновая кислота;

23741=6-метил-7-транс-(2-(2,5-диметил-фенил)-этенил)-5"оксо-5Н-тиазоло(3,2-а)пиримидин-2-карбоновая кислота;

21978=6-пропил-7-транс-(2-фенил-этенил)-5-оксо-5Н-тиазоло-(3,2-а)пиримидин-2-карбоновая кислота;

22302=6-бром-7-транс-(2-фенил-этенил)-5-оксо-5H-тиазоло(3,2-а)пиримидин-2-карбоновая кислота;

22117=6-хлор-7-транс-t2-фенил-этенил)-5-оксо-5Н-тиазоло(3,2-а1пиримидин- 2-карбоновая кислота;

2337 1=6-хлор-7-транс-(2-(2,6-дихлор-фенил)-этенил) -5-оксо-5Н-тиазоло(3,2-а)пиримидин-2-карбоновая кислота;

23449=6-хлор-7-транс-(2-(3-хлор-фенил)-этенил)-5-оксо-5Н-тиазоло(3,2-а)пиримидин-2-карбоновая кислота, 23701 =6-хлор-7-транс-(2-(4-фтор-фенил)-этенил)-5-оксо-5Н-тиазоло (3,2-а )пиримидин-2-карбоновая кислота.

Заказ 5720/58 Тираж 372

FCE

FCE

FCE

FCE

FCE

Я 0Я

FCE

FCE

FCE

FCE

FCE

FCE

FCE

FCE

FCE

ВНИИПИ

Подписное

Произв.-полигр. пр-тие, г. Ужгород, ул. Проектная, 4