Способ получения карбапенемов

 

Изобретение относится к способу получения карбапенемов формулы ОН Щг + .СН. гУ S-CH2-RI , / где R - присоединенный через кольцевой атом углерода катион 2-(Н-метилпиридиний), или 2-(I,6-диметилпиридиний)« или 4-(1 3-диметилпиридиний), или Н,Н-диметил-1,2,3-триазолий, или 2-метил-1,2,3-тиодиазолий, или калиевая соль 4-Ш1и-5-(l-кapбoкcимeтйл3-мeтил-l ,2,3-тpиaзoлия) или 5-(1,4- диметилтетразолия); 3-(I 3-диметилпиридин-4-ил), 3-(1,6-диметилпиридин-2-ил)-б е та-метил, 3-(1,6-диметялпиридин-2-ил), (1 ,3-диметилимнг дазолкл )|, 3- З- (, 2-диметилпирндил) .(1-метиппиридил) , Нметилпиридил) , 3- 2- (1,4-диметилпиридял J, 3- 2-(Н-метилпиридил) , 3,5-(1,4-диметил-1,2,4-триазолил), 3-(2,4-диметил-1,2,4-триазолил), 3-(2,4-диметил- 1,2,4-триазолил), 2-метил-1,2,3-тиодиазолил; 5-(,4-диметил-1,2,4-триазолил ), 3-(Г;3-диметш1-5-тетразолил); Rj - Н или метильная группа, котр1 1е используются в медицине. Получение . целевых соединений ведут из соответствующего енолфосфата и соединения (HS-CHj.-R,)+(CF,SO,), где R указано вьше, в водно-тетрагидрофурановой смеси в присутствии гидроокиси щелочного металла или в ацетонитриле в присутствии диизопропилэтиламина. Процесс ведут при (-30)-(+5) с последующим снятием защитной группы для получения целевого соединения, 3 табл.

СВОЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИН

А3

0Ю (11) ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТИЙ

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ 1, ®11 жХ

К IlATEHTY (21 ) 3789215/23-04 (22) 07.09.84 (31) 530012 (32) 09.09 ° 83 (33.) US (46) 07.05.88, Бюл. В 17, (71) Бристоль-Мейерз Компани (US) . (72) Пьер Декстразе (US) (53) 547.747.07(088.$) (56) Патент СНА У 4350631, кл. 260-245.2, 1982. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ КАРБАПЕНЕМОВ (S7) Изобретение относится к способу получения карбаненемов формулы

0Н HR2

CH H Rj

С Э

0 C00 где R, - присоединенный через кольцевой атом углерода катион 2-(N-метилпиридиний), или 2-(l,á-диметнлниридиний), или 4-(1,3-диметилпиридиний), или N,N-диметил-l 2,3-триазолий, или

2-метил-l,2,3-тиодиаэолий, ипи калиевая соль 4-нли"5-(1-карбоксиметил1 11 4 С 07 D 249/04, 249/08, 513/04

З-метил-1,2,3-триазолия) илн 5-(1,4диметилтетразолия); 3-(1 3-диметилпирндин-4-нл), 3- (I, 6-диметилпиридин-2-ил)-бета-метил, 3-(1,6-диметнлпиридин-2-ил), 3" (2-(1,3"диметилимил даэолил)), 3" (3-(1,2-днметилпиридил)), .3- (Э-(1-метилпиридил), 3-(4-(1-метилпиридил)), Э-j2-(1,4-диметилпиридилЦ, 3-(2"(N-метиллиридил)1, 3,5«(1,4-диметил-1,2,4-триазолил), 3-(2,4-диметил-1,2,4-триазолнл), 3-(2,4-диметил1,2,4-триаэолнл), 2-метил-1 2,3-тиодиаэолил; 5-(1,4-диметил-!,2,4-триазолил), 3-(1,3-диметил-5-тетраэолил);

Н - Н или метильная группа, которые используются.в медицине. Получение целевых соединений ведут из соответствующего енолфосфата и соединения (Н$-СН -Н,)+(CFISO ), где RI указано выше, в водно-тетрагидрофурановой смеси в присутствии гидроокиси щелочВ ного металла или в ацетонитриле в присутствии дииэопропилзтиламина ° llpo» цесс ведут при (-30)-(+5) С с последующим снятием защитной группы для получения целевого соединения, Э табл, 1395142

ИзобреТение относится к новому способу получения карбапенемовых антибиотиков, имеющих 2-заместитель формулы - СН вЂ” Е, +

Сн

Ф Щ0,. где R, - присоединенный через кольцевой атом углерода катион 2(N-метилпиридиний), или 2(),б-диметилпиридиний), или 15

4-(I Э-диметилпиридиний), или N N-диметил-1,2,3-триазолий, или 2"метил-1,2,3-тиодиаэолий, или калиевая соль

4-или 5- (1-кврбоксиметил-3- 20 метил-),2,3-.триаэолия или 5(),4-диметилтетразолия); 3(l,3-диметиппиридин"4"ил), 3-(),б-диметилпиридин-2-ил)бета-метил, 3-(l,б-диметил- 25 пиридин-2-ил), 3-, $@(I,Э-диме тилимидазолил Я - g- (3(),2-диметилпиридил, 3" (3(l-метилпиридил)), Э- (4-(1метилпиридилЦ, 3- (2-(1,4- 30 диметилпиридилЦ, Э- (3-(1метилпиридил)), Э-(4-()-метилпириди)), Э- (2- (1, 4-диметиппиридил)), 3" (2-(N-метилпиридил)), 3, 5(1,4-диметил-l,2,4-триаэолил ), 3 (2,4диметил-1,2,4-триаэолил), 3-(2,4-диметил-1,2,4-триаэолил), 2=метил-1,2,3-тиодиазолил, 5-(1,4-диметил-1,2, 40

4-тиаэолил), 3-(1,3-диметил5-тетразолил);

R - водород или метильная группа.

Целью изобретения являЯется усовершенствование способа сийте эа новых производных карбапенемов, проявляющих улучшенную фармакологическую активность»

Пример 1. Получение Э- (4-(N,.

0-диметил-! 2 3-триаэолий)метилтио)У У

50 бМ; (1-(R )-оксиэтнл)-7-оксо-1-азабицикло (3, 2,0) гепт-2-ен-2- карбоксилата.

А. Получение изомера А, Метилтрифторметансульфонат (0,58 мл; 5, ) 6 ммоль), по капляи прибавляют к охлажденному льдом, перемешиваемому раствору 4(метантиоацетат)-)-метил-l 2,3-триаэола (590 мг; 3,52 ммоль) в сухом метиленхлорнде (2 мл), в атмосфере аэотв.

Через 0,5 ч баню убирают и через растворитель удаляют аспиратором.

Оставшееся масло растворяют в нескольких мп воды и раствор охлаждают на ледяной бане. Затем прибавляют хо» лодный раствор гидроокиси натрия (305 мг; 7,59 .ммоль) в нескольких мл воды и реакцию проводят при перемешивании в течение 0,75 ч. Раствор разбавляют до 25 мл водой и рН доводят до 7,5 добавлением твердого моногидрата натрийгидрофосфатв. Затеи

l4 мл этого раствора (около 1,9 ммоль триазолийтиола) прибавляют в охлажденный льдом перемешиваемый раствор енолфосфата (1 0 г; 1,72 ммоль ) в

10 мл тетрагидрофурана (ТГФ) ° Смесь оставляют перемешиваться в течение.

0,75 ч (в ходе реакции выпадает некоторое количество кристаллического соединения, преимущественно Ма НРО; ).

Суспенэию переносят в автоклав с добавкой некоторого количества ТГФ (20 мл) и воды (20 мл). Прибавляют диэтиловый эфир (30 мл) и 10Х-ный палладий на угле (1,0 r) и смесь гидрируют при давлении 2,8 атм в течение 1 ч. Органическую фазу отделяют и промывают водой (2 5 мл). Обьединенные водные фазы отфильтровывают и фильтрат концентрируют под высоким вакуумом (около 0,5 мл, 1,5 ч).

После этого желтый раствор хроматографируют (колонка среднего давления с обращенной фазой 35>90 мм, вода в качестве элюентв) и после лиофилиэации получают 395 мг. карбапенема, слегка загрязненного неорганическими соединениями. его очищают ЖХВД (колонкв

Haters Microbondapack 0-18, 10 300 мм, многократное введение, вода в качестве элюента) и получают 3)O.ìã (57X) изомера А в виде рыжевато-коричнево- . го порошка: Н-ЯМР (Р.,О): В 1,23 (ЭН, I6,4 Гц), 3,10 (2Н, д, ?-9,1 Гц)., Эв24 (IHý ке Т в7вбэl Гц) 4 03"

4,71 ()OH, м),, 8,46 (IH, с) ИК (нуйол)й 1760 см УФ (фосфатный буфер, рН 7,4, МО,05) ман= 296 (7500} . В. Получение иэомера В и иэомера С. Метилтрифторметансульфонат (1,60 мл, !4,0 ммоль) по каплям при" бавляют в охлажденный льдом раствор

4-(метантиоацетат)-2-метил-1,2,3-триазола (),20 r, 7,02 ммоль) в сухом метиленхлориде (6 мл) в атмосфере азота. Оставляют нагреваться до комнатной температуры и перемешивают

П р и м е >р 2 t5R 6Sj-б-{IR-оксиэтил)-3-(2-метил-1,2,3-тиадиаэолий-4-ил-метилтио)-7"оксо-1-аэабнцикло (39290) гепт-2-ен-2-карбоксилят.

А. Этйловый эфир 1,2,3-тиадиазол-4-карбоновой кислоты. Раствор этилового эфира oL-N-карбоксигидразонопро» пионовой кислоты (31, 2 r, О, 154 моль ) в тионилхлориде (80 мл) перемешивают при 23 С в течение 3 ч и нагревают при 70 С в течение 20 мин. Тионилхлорид выпаривают и остаток растирают в гексане {4)430 мл). Красное твердое соединение растворяют в дихлорметане (150 мл) и раствор промывают насыщенным водным раствором бикарбоната натрия. После высушйвания над сульфатом натрия раствор концентрируют до кристаллизации соединения. После вы" стаивания при 23 С в течение некоторого промежутка времени кристаллы отО фильтровывают {16,8 г, т.пл. 86 С, 69X). Фильтрат концентрируют и очищают на колонке с силикагелем с использованием дихлорметана в качестве элюента и получают 3,17 г, т.пл. 86 С9 !

ЗХ9 ИК (KBr)4M>»(: 1720 cM (сложный эфир); Н-SIMP (CDC1) )() : 1,52 (ЗН, триплет, I7,I Гц, CH CH20), 4,57 (2Н, к, I 79! Гц, СН СН О), 9,47 (IH, с, Н тиадиазола).

В. I 2,3-Тиадиазол-4-ил-метанол.

К суспенэии этилового эфира 1,2,3тиадиазол-4-ил-карбоновой кислоты (18,35 г, 0,1!б моль) в диэтиловом эфире (400 мл) по частям в течение

1 ч прибавляют литийалюмогидрид (2,47 г, 0,065 моль ). Реакционную смесь перемешивают ври 23 С в течение

7 ч и обрабатывают литийалюмогидридом (2,47 г, 0,065 мл). Перемешивание продолжают 24 ч, после чего последо- вательно прибавляют воду (7 мл), l5X-ный раствор гидроокиси натрия ,,(7.мл) и воду (2! мл). После переме" шивания в течение 15 иин эфирный ра, створ декантируют и смолистое соеди" нение экстрагируют диэтиловым эфиром (5>Г100 мл). Эфирные экстракты объединяют, сушат над сульфатом магния и концентрируют (5,4 г). Сырое .соедине-, ние очищают на колонке с силнквгелем (120 г, 4)(16 см)., эфир используют в качестве элюента и получают 1,3 r, (7X) этилбвого эфира 1,2,3-тиадиазол4-ил-карбоновой кислоты и 2,45 r (I8X) 1,2,3-тиадиаэол-4-нл-иетанола;

ИК {пленка) 1„„„, 3880 (.и (ОН);

1 и изомер С: 284 мг (24X) Н-ЯМР (П О) 0: 1,23 (ЗН, д, Н 6,4 Гц), 3,15 (2Н9 к, I 3979 9,0 Гц), 3;37 (IH, к9 65

I2,6, 6,0 Гц), 3,95-4,65 (!OH, м), 8,62 (IH, с); ИК {нуйол)) 1750 см ;

УФ (фосфатный буфер, рН 7,4, М0,05) „, =298 ни (87600) .

1395! 4

16 ч. Прибавляют дополнительно метилфторметансульфонат (040 мл; 3,56ммоль) и через 3 ч при комнатной температуре растворитель удаляют аспиратором. Ос- 5 таточное масло растирают с серным эфиром и результирующее смолистое соединение растворяют в воде ((5 мл).

Раствор охлаждают на ледяной бане и прибавляют раствор гидроокиси натрия . 1О (844 мг, 21,1 имоль ) в воде (5 мл).

После переиешивания в течение 0,75 ч этот раствор разводят до 60 мл водой и рН доводят до 8 добавлением твердого дигидрофосфата калия. После это- !5 го 40 г этого раствора (около

4,7 ммоль смеси изомерных триазолийтиолов ) прибавляют в охлаждаемый льдом, перемешиваеиый раствор енолфосфата (2,00 r 3,45 ммолв) в ТГФ 20 (60 мл). Эту смесь оставляют перемешиваться на ледяной бане в течение

0,5 ч,.после чего ее переносят в автоклав, содержащий сусиензию 1ОХ-ного палладия на угле .(2,00 r) и диэти- 26 лового эфира (60 мл). Смесь гидрируют (2,8 атм) в течение ч. Органическую фазу отделяют и промывают водой (2д10 мл). Объединенные водные фазы отфильтровывают и фильтрат кон- 30 центрируют под высоким вакуумом (около 0,5 мл, 1,5 ч). Затеи оставшийся раствор хроматографируют (обращеннофазовая колонка среднего давления, 4)((130 мм, вода в качестве элюента).(и после лиофилизации получают 595 мг смеси изомерных карбапенемов, загрязненной иебольшим количеством неорга" нических соединений. Ее затем разделяют и очищают с помощью БХВД:(ко- 40 локка Vaters Microbonlapack 0-18, 10»

»300 мм, многократное введение, вода в качестве элюента) и получают в порядке злюирования иэомер В: 153 мг (>32); ННГ-ННР (!> 0) S: >,23 (38, Д, 48

2к8,4 Гц), З,I2 28, к, II,4, 8,9 Гц), 3,39 (IH, к, 22,7, 6,0 Гц), 4,07-4,68 (IОН, м), 8,19 (IH, с); ИК (нуйол): 1755 см, УФ (фосфатный буфер, рН 7 9 4, МО 05) Яма»с =296 ни 60 (Я 6700)!

1395142

Н-ЯМР (CDC1 ): 2,31 (1Н с ОН), 5,22 (2Н, с, СН О), 8,5о (!Н, с, H тиадивзолв), С. 1,2,3-Тиадиаэол-4-ил-метанолметансульфонат.Раствор 1,2,3-тиадиаэол-5-ил-метанола (0,75 r, 6,5 ймоль} в дихлорметане (20 мл) охлаждают до

5 С в атмосфере азота и обрабатывают триэтиламином (1,018 мл; 7 ° 3 ммоль) !О и метансулъфонилхлоридом (0,565 мл;

7,3 ммоль). Через 15 мин ледяную.баню удаляют и реакционную смесь перемешивают в течение 2 ч. Раствор промавают Iн. раствором хлористоводород- 15 ной кислоты (2 2 мл) и водой, сушат над смесью сульфата и окиси магния. и концентрируют. Остаток очищают хроматографически (колонка с силикагелем, 1,5К21 см) с использованием ди- 20 этилового эфира в качестве элюента и получают 0,90 г (7IX} 1,2,3-тиадиаэол-4-ил-метвнолметансульфонвтв, HK (пленка})„„ : 1350 см ($0 ), 1172 см (ЯО ); Н-ЯМР (СРС1,)3 : 25

3,09 (ЗН, с, СН ), 5,75 (2Н, с, СН )

8,72 (2Н, с, Н тивдиазола); УФ (хлористый метилен).4„, „ 251 (Е 1990).

Вычислено, Ж: С 24,78; Н 3,11;

N 14,42; S 33,02 . 30

Найдено, X: С 24,78; Н 3,09;

N 14,66; $ 31 ° 94 и 0,13 r (19X) ди-(1,2,3-тиадивэол-4-ип-метилового)простого эфира: ИК (пленка) 9„»„: 1272 2242, 1200, 986, .805, 728 см, . Н-ЯМР (CDCl }3

5,16 (с, 4Н, СН ), 8,42 (с, 2Н, Н тивдивэола)

Д. 4"Ацетилтиометил"1,2,3-тивди- 40 аэол. К раствору 1,2,3-тиадиазол-4-ил-метансульфоната (0,90 г; 4,6 ммоль) в тетрагидрофураие (9 мл) прибавляют водный раствор (2 мл) тиолацетата натрия, полученного из:тиолуксусной 45 кислоты (0,38 мл 5,3 ммоль) и бикарбоната натрия (0,445 г; 5,3 ммоль).

Результирующую смесь перемешивают о при .23 С в течение I ч и разбавляют диэтиловым эфиром (75 мл). Органичес- 50 кйй раствор промывают водой (3 3 мл), сушат над сульфатом магния и концент рируют. Сырую смесь очищают хроматогрвфически (колонка с силикагелем, l,4è!9 см) с использованием 50Х-ного диэтилового эфира в гексане в качест55 ве элюента и получают 0,60 г (757);

ЙК (пленка) м»кс: 1675 см (С О), Н-ЯМР (CDC1>): 2,37 (ЗН, с, CH ), 4,58 (2Н, с, СН ),8,44{1Н, с, Н тиадиаэола).

Вычислено, X: С 34,47; Н 3,47;

N l6,08; S 36,80

Найдено, X: С 34,48; Н 3,83;

0 16,28; S 36 80, Е. 4-Ацетилтиометил-2-метил-I 2 °

3"тивдиаэолнйтрифторметаисульфонат и 4-ацетилтиометил-З-метил-1,2,3-тиадиазолийтрифторметансульфонат. К раствору 4-вцетилтиометил-l,2,3-тиадивзола (0,60 г; 3,44 ммоль) в смеси диэтипового эфира (4 мл) и дихлорметанв (0,4.мл) прибавляют несколько кристаллов целевых соединений и трифторметилсульфонат (0,407 мл, 3,6 ммоль) в течение 5 мии. Реакцион" ную смесь перемешивают при 23 С в атмосфере азота в течение 6 ч. Белое твердое соединение, являющееся смесью двух целевых соединений, отфильтровывают, промывают диэтиловым эфиром и получают 1,05 r (90X), ИК(КВг)

1675 см (СО);. Н-ЯМР (DMCO

d-6} : 2 43 (ЗН с СНзСО$), Зэ33 (с, СН на И-З), 4,57 (с, CH на 0-2) °

4,66 (2Н, с, СН ), 9,55 (Н íà N"2) тиадивзолия), 9,66 (Н на N3 тиадиазолия}.

Вычислено, X: С 20,27; Н 2,38;

N 9,45; $ 32,46

СТН И О $ Р

Найдено, Х: С 24 61; Н 2 57;

N 8,47; $28,21

F . 4-Меркап томе тил-2-метил- l, 2, 3-тиадиаэолийтриф торме тансульфонат и 4-меркаптометил-З-метил-l,2,3-тив" диазолийтрифторметансульфонвт.

Раствор смеси 4-ацетилтиометил-2метил-1,2,3-тиадиазолийтрифторметансульфонвта и 4-вцетилтиометил-3-метилl,2,3-тиадназолийтрнфторметансульфона та (1,05 r, 3,1 ммоль) в бн. хлористоводородной кислоте (10 мл) нагревают при 65 С в атмосфере азота в течение . !,75 ч. Растворитель выпаривают при пониженном давлении и получают 0,91 r желтого сиропообразного соединения.

Это соединение используют на следующей стадии без очистки.

G. f5R,6 -6-(IR-оксизтил.)-3-(2метил-l,2,3-тиадиаэолий-4-ил-метилтио)-7-оксо-I-аэвбицнкло (3,2,0)гепт2-ен-2-карбоксилат.

Холодный (5оС) раствор (5Н,6$)пара-иит робен вил-6" (I R"окси этил }-3-(дифе нилфошфоно ) -7-оксо-1-аз аб ицикло (3, 2,0 =гепт-2-ен-2-карбоксилата (1 7 г

1395!42

2,92 ммоль) в тетрагидрофуране (I0 мл) обрабатывают раствором серной смеси

4-меркаптометил" 2-метил- 1, 2 ° 3-тиадиазолийтрифторметансульфоната и 4-мер- 5 каптометил-3-метил-l,2,3-триадиаэолийтрифторметансульфоната (0,9 г) в смеси фосфатного буфера (рН 7,2, 0,3 М„ 15 мл) и тетрагидрофурана (5 мл).Реакционную смесь перемешива- 10 ют в течение I ч и рН поддерживают при 7,2 с помощью 2н. раствора гидроокиси натрия. Перемешивание поддерживают еще в течение 1 ч, затем прибавляют диэтиловый эфир (50 мл)и 103-ный!5 палладий на угле (! г). Результирующую смесь гидрируют при 23 С и 3j1.5 атм в течение 2 ч и фильтруют через цеолит. Органическую фазу отделяют, yasбавляют диэтиловым эфиром..(SO мл) и 20 фосфатным буфером (рН 7,2, 0,3 М, 20 мл) и гидрируют (2 r IOX-ного палладия на угле) в течение 2 ч при

3,5 атм. Водные фазы соединяют (от первого и второго гидрогенолиза), 25

:промывают диэтиловым эфиром и очищают хроматографически на Prep PaE

500-С/18 с использованием воды в качестве элюнрующего растворителя и получают 0,22 r сырого соединения.

Его повторно очищают с помощью ЖХВД, с использованием воды в качестве элю ента и получают 0,040 r (4X) целевого соединения после лиофилизации1

ИК(КВг)!меме.. 3400 (широкий нику 35

ОН), !745 (CO)g-лактама), 1580 (карбоксилат) см, Н-ЯМР (D Q): 1, 23 (ЗН, д, . I 6» 3 Гц, СН ÑÍÎÍ), 3, 04 .

3,05, 3,16 (2Н, м, Н-4),.3,38. (IН, двойной дуплет, I 2,8 Гц, I 6»0 Гц» -. 40

Н-6), 3,9-4,6 (2Н, м, Н"5, CH СКОЙ), 4,51, 4,53 (2Н, с, SCHz) 4,61 (с, 11ФСН ); УФ (вода)%„,„ 224 (Е4345), 262 (Я-4980), 296 (688S)»(Ы =18 (с0,!8, вода), Т<< 9,8 ч (измерено при концентрации IO .М в фосфатном буфере рН 7,4 при 36,8 С), Пример 3. Калиевая соль 3-(5(I"карбоксилатометил-3-метиют-l 2,3триаэолий)-метантиоД-Ы- 1-(R)-окси" . этип)-7"оксо-l-азабицикло(3»2,0 гепт Ю

2-ен-2-карбоновой кислоты;

Литийалюмогидрид (2,83 г, 70,9 ммоль). небольшими порциями прибавляют в перу.мешиваемую суспенэию I-метин-l,2,3триазол-4-карбоновой кислоты (9,00 г, 55

70,9 ммоль) в сухом ТГФ (200 мп).

Смесь оставляют перемешиваться при комнатной температуре в течение !5 ч

8 после чего осторожно прибавляют около 20 мл 20Х-ного водного раствора гидроокиси натрия порциями по 1 мл.

Результирующую грануляционную суспенэию отфильтровывают и твердый остаток промывают дополнительным количеством

ТГФ (5х 75 мл). Объединенные растворы

ТГФ сушат над сульфатом магния и растворитель удаляют. Реэультирующеежелтое масло очищают хроматографией иа колонке с силикагелем 90 35 мм (порции по 100 мл гексана, смеси этипацетатгексан 1:I и I:3 и в заключение этилацетат - метанол 9:I используют в качестве элюента). Таким образом получают 4-оксиметил-1-метилl,2,3-триазол (3,18 г, 407.) в виде бесцветного масла: Н-ЯМР (CDC1>)3

4,07 (ЗН, с), 4,73 (2Н, д), 7»52 (lH, c) ИК (чистый) 3320 см .

Метансульфонилхлорид (3,82 мл;

69»6 ммоль) по каплям:прибавляют в охлажденный льдом, перемешиваемый раствор спирта (5,67 мл1 41,3 ммоль) и триэтиламина (7,47 мл, 53,7 ммоль) в метиленхлориде (20 мл). Через

0,5 ч растворитель удаляют и оставшееся твердое соединение растворяют в ацетонитриле (30 мл). Добавляют тиояацетат калия (7,06 r 62,0 ммоль) и суспензию перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч. Прибавляют дополнительное количество тиолацетата калия (3,0 г, 26,3 ммоль) и суспензию перемешивают еще в течение 16 ч, затем суспензию, имеющую темный цвет, концентрируют и прибавляют воду (10 мл). Эту смесь экстрагируют метиленхлоридом (5х40 мл).

Объединенные экстракты сушат над сульфатом магния и удаляют растворитель. Оставшееся масло очищают хроматографически на колонке с силикагелем 90 36 мм (в качестве элюента используют гексан, а затем смесь гексан - этилацетат 1:1). При этом получают 4-(метантиолацетат.)-l-метил1»2»8-триазол (5,95 г; 84X) в виде бледно-.розового твердого соединения:

Н-ЯМР (СЭС1 )О ; 2,40 (ЭН, синглет), 4,10 (ЗН, с), 4,20 (2Н, с), 7,53 (IН, с), ИК (нуйол): !675 см

Раствор триазола (!,00 г;

5,85 ммоль) и этилбромацетата (l,48ìë.

)3,3 ммоль) в сухом ацетонитриле (IО мл) нагревают при 60 С в течение

90 ч в атмосфере азота. Pat творитель

1395142 удаляют и оставшееся масЛо растирают с диэтиловым эфиром 4 »25 мл) и получают 1-метил-3-(этилкарбоксиметил)-4-метвнтиоацетат-l,2,3-триаэолийбромид в виде коричневатого смолистого соединения, которое используют непосредственно.

Холодный раствор КОН (0,66 г, . 10

12 ммоль) в воде (5 мл) прибавляют в охлаждаемый льдом, перемешиваемый раствор триаэолийбромида в воде (20 мл). Через 20 мин его разводят до 35 мл и прибавляют такое количество твердого дигидрофосфата калия, чтобы рН раствора был равен 8,0. Этот раствор прибавляют затем в перемешиваемый» охлаждвемый льдом раствор фенолфосфата в ТГФ (35 мл). Через

0,5 ч эту смесь переносят в автоклав, содержащий диэтиловый эфир (35 мл) и 10Х-ный пвлладий на угле (1,5 r)

Проводят гидрироввние при 2,8 атм в течение 55 мин, Органическую фазу от- 25 деляют и промывают водой (245 мл).

Объединенные водные фазы отфильтровы" вают и фильтрат концентрируют под высоким вакуумом. Остаточное соединение хроматографируют на обращенно" фазовой колонке (35к120 мм) с исполь" зованием воды в качестве элюента.

Лиофилиэацией фракций, содержащих кврбапенем, получают 1,,20 г зеленого твердого соединения. Его снова хромвтографируют с помощью ЖХВД Haters

Prep. (колонкв Prep. PAK-500ICi> ), используя в качестве элюента 2 ацетонитрилв в воде. Фракции, содержа, щие кврбапенем, объединяют и лиофилизуют. Это соединение снова хроматографируют с помощью ЖХВД (колонка

10%300 мм, Haters Microbondapack

С-18) с использованием воды в каче- стве элюентв и получают после лиофи45 лиэации чистое целевое соединение (190 мг, 17X) в виде бледно-желтого твердого соединения: Н-ЯМР (П 0)3

1,24 (3H» д, Т6,4 Гц), 3,07 (2Н, д, 1"9 Гц)» 3,38 (1Н, к, l=2,7, 6,0 Гц), 4,02-4,30 (ЗН, м), 4,29 (ЗН, с), 5 28 (2Н, с), 8 52 (1Н, c) ИК (нуйол): 1750 см ; УФ (фосфатный буфер, рН 7,4)%макс =29 нм (®

Пример 4. Калиевая соль 3-14(1-карбоксилатометил-3"метил-1,2,3триаэолий)-метантио) -6 - fl-(R) "îêñèэтил)-7-оксо-!-аэабицикло (3»2,0)-гепт

2-ен-2-кврбоновой кислоты.

Смесь этилаэидоацетатв (30,0 г

0,23 моль) и пропилоной кислоты (!4,3 мл, 0,23 моль) в толуоле (75 мл) перемешивают при комнатной температуре. Реакция слабо экзотермичнв, а через 1,5 ч становится сильно экэотермической и при этом требуется охлаждение нв ледяной бане. После окончания экэотермической стадии реакцию проводят.кипячением с обратным холодильником в течение 0,5 ч. После охлаждения на ледяной бане кристаллическое соединение собирают фильтрованием и промывают небольшим количеством толуолв.

Полученное таким образом сырое соединение (33 3 r, 72X) состоит иэ одного изомера: H-ЯМР (DMCO-66 )5 l 20 (3Н, триплет, Z-7 Гц), 4,15 (2Н, к, I 7 Гц), 5,42. (2H» с), 8,67 (1Н, 3), предположительно 1- (этилкарбоксиметил)-1,2,3-триазол-4-карбоновой кисло. ты.

Раствор карбоновой кислоты (5,00г

25»1 мАоль) и триэтиламина (3,68 мл, 26,4 ммоль) в сухом хлористом метилене (50 мл) прибавляют в охлаждаемый льдом, перемешиваемый раствор этилхлорформивта (2,52 мл; 26,4 ммоль) в сухом хлористом метилене (50 мл).

Красный раствор перемешивают в тече" ние 0,5 ч, после чего его промыввют водой (10 мл), сушат нвд сульфатом магния и удаляют рвстворитель. Сухой смешанный ангидрид растворяют в ТГФ (50 мл).и медленно добавляют в охлвждаемую льдом суспензию боргидридв натрия (0,72 г; 18,9 ммоль) в ТГФ (50 мл).

После перемешивания в течение 0,5 ч прибавляют дополнительное количество боргидридв натрия (0,30 г; 7,9 ммоль) и реакцию проводят в ледяной бане в течение l ч. Затем добавляют воду (5 мл) и через 10 мин прибавляют

l0X-ный водный раствор НС1 (3 мл).

После дегазирования при перемешивании прибавляют твердый карбонат калия-,(2 г). Затеи органическую фазу удаляют и оставшуюся белую пасту дополнительно экстрагируют ТГФ. Объединенные органические фазы сушат над сульфатом магния и растворитель удаляют. Проводят очистку хроматографией на силикагеле, элюируют гексаном смесью этилацетат - гексан и в кон" це этилацетатом и получают 1-(этилкарбоксиметил)-4-оксиметил-l,2,3-триазол (2,04 r, 44X) в виде белого

1395! 42

12!

I кристаллического соединения: ОН=ЛИР (СОС1 )8 : 1,28 (ЗН, т,.I+7 Гц), i,23 (2Н, к,.I ? Гц), 4,75 (2Н, с), 4,85 (2Н, с)э 7 « 73 (IН, с).

Дииэопропилаэоднкарбоксилат (4,11 мл 20,8 ммоль) по капляи прибавляют в охлаждаемый льдом раствор трифенилфосфина (5,47 r 20,8 ммоль ) в сухом ТГФ (100 мл) в атмосфере вэо-!О тв. Через 0,5 ч в эту смесь прибавляют охлаждаемый льдом раствор спирта (1,93 г; 10,4 ммоль) и тиолуксусной кислоты (1,49 мл; 20,8 ммоль) в сухом ТГФ (50 ил) в атмосфере азота.

Эту смесь выдерживают в течение 2 ч на ледяной бане и затем дополнительно

12 ч при комнатной температуре, после чего растворитель удаляют. Реакционную смесь хроматографируют нв си. 20 ликагеле (40 r, элюируют порциями по

100 мл гексвна, 5, 10 15,...,50X-ных смесей этилвцетата и гексаив). Фракции, содержащие тиолацетат объединяют и снова хроматографируют на силикв- 25 геле (60 г, элюируют порциями по 200ил гексана, 5, 10, 15 и 20Х-ных.смесей этилацетата и гексвна и 22,5, 25,27, 5...,35X-ных смесей этилвцетата и гексана). Таким образом получают

If24 r (49X) .I"(ýòèëêàðáîêcHìåòèë)-4метантиолацетата-1,2,3-триазола в виде кристаллического твердого соединения: Н-ЯМР о: 1,28 (ЗН, т, Т *7 Гц), 2,37 (ЗН, с), 3,87 (2Н, с), 3,90 (2Н, к, I ? Гц), 5,12 (2Н, с), 7,63 (1Н с), ИК (нуйол): 1735, !780 см, и дополнительно 1,40 r соединения, загрязненного трифеннлфосфиноксидом.

4 40

Метилтрифторметансульфонат (0 5! ип,, 4,53 ммоль) по каплям прибавляют в охлаждаемый льдом, перемешиваемый раствор триазола (1,00 rt 4,12 ммоль) в сухом метиленхлориде (5 мл). Через

45 рвстворитель удалят иод вакуумом. по лучают белое твердое соединение, которое суапендируют в воде (15 мл) и смесь перемешивают при охлаждении на ледяной бане. Прибавляют раствор

NOH (0,69 r; 12,4 ммоль) в воде (5 мл) и проводят реакцию при перемешивании в течение 1 ч. Затем смесь разбавляют до 30 мл водой-и прибавляют твердый дигидрофосфвт калия, дово->5 дя рН до 3,0. Часть этого раствора (около 22 мл; 3,0 ммоль тиолкарбокси-: лвта) прибавляют в охлаждаемый льдом, переиешиваемый раствор енолфосфатв (1;60 r, 2,76 ммоль) в ТГФ (ЗО мл) °

Через 0,5 ч реакцию заканчивают и

ТГФ удаляют под высоким вакуумом.

Желтый раствор затем хроматогрвфируют на обращенно-фазовой колонке (35»

«120 им) с использованием воды в ка" честве элюента (300 мл), а затеи порций по 100 мл 5,10,15,...,303"ных смесей ацетонитрил — вода. Лиофнлизацией соответствующих фракций получа.ют пара-нитробензиловый сложный эфир в виде желтого твердого соединения. (930 мг). его переносят в автоклав, содержащий диэтнловый эфир (25 ил), ТГФ (25 мл), фосфатный буфер (25 ил) ° полученный растворением дигидрофосфата калия (1,36 r, 0,01 моль) в во» де (100 мл) и доведенный до рН 7,4 . добавлением 45Х-ного водного раствора, КОН, и !03-ный пвлладий на угле (900 мг). Проводят гидрирование при 2,8 ати в.течение 1 ч, после чего органическую фазу отделяют и промывают водой (2«5 ил)..Объединенные водные фазы отфильтровывают и. концеи трируют под высоким ввкуумои. Оставшийся раствор хроматографируют на обращенно-фазовой колонке (35з120 мм) с использованием воды в качестве элюента. Фра!сции, содержащие карбапенеи, объединяют, лиофилизуют и получают

1,21 r бледно-зеленого твердого соединения. Его оиищвют с помощью ЖХВД (колонка !О%300 мм, Water Microbonhapack С-18, вода в качестве элюентв) и получают чистый целевой продукт, 480.мг (41X) Н-ЯМР (ВоО)8 : 1,23 (ЗН, д, I6,4 Гц), 3,1! (2Н, д, I

9 Гц), 3,37 (1Н, к, ТЗ,O, 6,I Гц)«

4,02 (7Н, и), 5, !8 (2Н, с ), 8, 53 (1Ню с); ИК (нуйол) 1750 cM, УФ (фосфвт" ный буфер, рН ?,4)Я,„„„,. 205 ни .(С 7810)

Пример 5, 3-(5-(1,4-.Диметил1,2,4-триаэолий)метантио)-Q-,(I(R)", оксиэтил -7-оксо-1-азабицикло 3, 2,03гепт-2-ен-2-карбоксилвт.

А. -Метил-5-метантиолаце тат" 1,2, 4-триазол; . Метансульфонилхлорид (0,46 мл

6,0 ммоль) по каплям прибавлйют к охлаждаемому льдом, переиешнваемоиу раствору I-метил-5-оксиметил-l,2,4 триазола (565 мг; 5,0 имоль) и триэтиламина (0,91 мл; 6,5 ммоль ) в метиленхлориде (5 мл). Через 20.мин. прибавляют дополнительно триэтипамин

1395142

14

l3 (1,05 мл, 7,5 ммоль), а эатем тиолуксусную кислоту (0,53 мл, 7,5 ммоль) и перемешивают в течение 45 мин. Затем реакционную смесь разбавляют метиленхлоридом и промывают водой. Водную фазу экстрагируют метиленхлоридом {Зя5 мп), объединенные органичес" кие фазы сушат иад сульфатом магния и растворитель удаляют. Колоночной 10 хроматографией иа силикагеле получают чистый 1-метил-5-метаитиолаце1 ат-.1,2, .

4-триаэол (5УО мг) в .виде желтого масла. Кроме того, загрязненную фракцию (200 мг) снова хроматографируют (npe- 1$ паративная ТСХ, силикагель) и получа" ют еще 100 мг чистого соединения (общий выход 85X): Н-ЯМР (СЭС1. }8

2,38 (ЗН, с), 3,90 (ЗН, с), 4,25 (ЗН, с)э Ую80 (1Ну с)., 20

В. 3-!5 (1,4-димештл-l,2,4-триазолий)-метантио1-6 -(1-(R)-.оксиэтил)-7оксо-1-азабицикло p»0)I eIIv-2-ен-кар» боксилат.

Метилтрнфторметансульфонат(I 20 мл 25

l0,7 ммоль) по каплям прибавляют к охлаждаемому льдом раствору i-метил-5-. метантиолацетат-l,2, 4-триазола (730 мг,"

4,27 ммоль) в метиленхлориде (7 мл).

Реакционную смесь медленно нагревают 30 до комнатной температуры B течение

З.ч, после чего ее концентрируют. Ос" таточное масло растирают с диэтиловым эфчром и получают сырой 1,4-диметил5-метантиолацетат-1,2,4-.триазолийтрифторметансульфонат (1f46 г), ко торый используют непосредственно.

Раствор гидроокиси натрия (512 мг;

12,8 ммоль) в воде (5 мл) прибавляют 40 в охлаждаемый льдом раствор триазоли- евой сопи (! 45 г;.4,35 ммоль) в воде (5 мл). Через 45 мин смесь разводят до 25 мл водой н рН доводят до

7,6 твердым дигидрофосфатом калия. За-4 тем этот раствор прибавляют к охлаждаемому льдом, перемешиваемому раствору енолфосфата (2,00 г 3,45 ммоль) в ТГФ (25 мл). Через 30 мин реакционную смесь переносят в автоклав, содержащий диэтнловый эфир (40 мл) и

l0X-ный палладий на угле (2,0 r).

Смесь гидрируют при 3,!5 атм в течение 1,25 ч. Затем реакционную смесь разбавляют диэтиловым эфиром (25 мл) и отфильтровывают. Органическую фазу отделяют и промывают водой (2х5 мл) .

Объединенные водные фазы промывают пиэтнловым эфиром (3>25 мл) и концентрируют под вакуумом. Колоночной хроматографией (обращенная фаза, 45и

430 мм, вода в качестве эгпоента) и последующей лиофилиэацией фракций, содержащих карбапенем, получают 650мг сырого соединения. его снова хроматографируют и получают чистый целевой продукт, 450 мг (397.): Н-ЯМР (D 0)о;

l,24 (ЗН, д, 1 6,4 Гц), 3,19 2Н, к, I2,6, 9,2 Гц), 3,45 (IН, к, I

2,8, 6,0 Гц), 3,91 (ЗН, с), 4,06 (3H, с), 4,08-4,36 (2Н, м), 4,54 (2Н, д, Т2,8 Гц), 8,71 (IН, с ), ИК (нуйол): 1755 см, УФ (фосфатный буфер, рН 7,4) макс 294 нм (68202)p Тц (фосфатный буфер, рН 7,4, М 0,067, Т37 С) = 9,1 ч.

l1 р и м е р 6. )I R,5R,6S)3-((1,3диметил-5-тетразолий)-метилтио)-6-.(lоксиэтил)-7-оксо-!-азабицикло 3,2,0)r гепт-2-ен-2-карбоксилат.

А. 5"Êàðáýòîêñè-2-метилтетразол и

5-карбэтокси-1-метилтетраэол.

Ia. Метилированне диазометаном.

Раствор 5-карбэтокситетраэола (9, 17 г!

0,064 ммоль) в 80 мл диэтилового эфира (использование смеси этанола. и дизтилового эфира дает то же самое соотношение иэомеров) охлаждают до 0 С и о каплям прибавляют раствор ди" азометана (3 г, 0,071 ммоль) в диэтиловом эфире (200 мл) в течение 15 мин.

Светло-желтый раствор перемешивают в течение 30 мин и избыток диазометана разрушают прибавлением уксусной кислоты (1 мл). Выпариванием растворителя к перегонкой остатка получа+ ют прозрачное масло: т.кип. 95100 С/0,5 мм рт.ст., 9,64 r (967).

Н-ЯМР указывает на смесь 1-метилового и 2-метилового изомеров в соотношении б:4. Разделение двух изомеров не достигается ни перегонкой, ни ЖХВД:

ИК (пленка)1 „« . !740 см (СО слож ного эфира) Н-ЯМР (CDCl<) 5 t 53 (3H, два перекрывающихся триплета, I 7,.0, СН СН ), 4,46 и 4,53 (ЗН, 2$, CH> !-метил и 2-метилтвтраэола, соот ношение 6:4, 2-метиловый изомер лежит в более низкой области и является не основным продуктом), 4,5 ппм (2H два перекрывающихся квартета, СН СН )

1Ь. 5-Карбэтокси-2-метилтетразол

Смесь 5-карбэтокси-2-метилтетраэола и 5-карбэтокси-1-метилтетраэола (0,252 г; 1,61 ммоль, соотношение иэо» меров l:1) в йодистом метнле (0,5 мл) ) 5

1395!42

I герметиэируют в стеклянной пробирке и нагревают при !00 С в течение )5 ч и при 130 С в течение 6 ч. Перегонкой реакционной смеси получают целевое соединение в виде бледно-желтого масла: 0,139 г (55X), т.кип. 95-100 С/

/. 0,5им рт.ст,(температура воздушной бани); ИК (пленка)1„„, : )740 си (C сложного эфира), Н-ЯМР (СЭС1 ) Щ

3: 1,46 (ЗН, т, Т 7,0, СН СН ), 4,53 (ЗН, с, СН -2), 4,5 (2Н, к, I 7,0 °

СН СН ).

2. Метилирование диметилсульфатом.

" Раствор 5-карбэтокситетразола (1,42 г 15

0,01 моль) в сухом ацетоне (20 ил) обрабатывают безводным карбонатом калия (1,36 r, 0,01 моль) и дииетилсульфатом (l 26 г 0 0) моль ). Смесь кипятят с обратным холоднльником в течение 12 ч. Карбонат отфильтровывают и рвстворитель выпаривают нри пониженном давлении. Остаток разбавляют дихлорметаном (30 ил), промывают насыщенныи раствором бикарбоната.нат- 25 рия (10 мл), рассолом (10 мл) и сушат над безводным сульфатом натрия. Выпариванием растворителя и перегонкой под вакуумом получают прозрачное масло! 1,45 г (937), т.кип, 85-110 С/ 30

/0,5 ми рт.ст. Н-ЯМР показывает при"

4 сутствие двух иэомеров в соотношении

I I

Раствор 5-ацетилиеркаптометил-2метилтетраэола (0,400 г; 2,32 ммоль) В. 5-0ксиметил-2-метилтетразол.

1, Восстановление смеси сложных эфйров. Смесь 5-карбэтокси-l-метилтет., раэолв и 5-карбэтокси-2-.метилтетраэо« ла в соотношении 6:4 (7 ° 60 г

0,049 моль) в сухом ТГФ (50 мл) cfog» 40 лаждают до О С и обрабатывают литийалюмогидридом,l,06 r, 0,049 ммоль), который прибавляют небольшими порцияин в течение 15 мин. Смесь выдерживают при 10 С еще в течение 30 мин и 45 о .затем перемешивают при 20 С в течеО ние 4 ч, Смесь охлаждают до О С и из быток гидрида осторожно разрушают . прибавлением бн. НС1 (рН равен 7 после окончания выделения газа). Рвст« воритель концентрируют под вакууиДи и оставшееся масло разбавляют дихлорметаном (200 мл), промывают раствором соли (10 мл) и сушат над сульфатом натрия. Концентрированием растворителя и перегонкой остатка под вакуумом получают ),83 r (ЗЗХ) прозрачного масла. Н-ЯМР анализ этого соедиие" ния показывает, что продукт представляет собой 5" оксииетил-2-метилтетрвэол °

2. Восстановление 5-кврб этокси-2метилтетраэ ола. К рас твору 5-карбэтокси-2-метилтетраэола (О, 139 г)

0,89 имоль, получен иэомериэацией смеси сложных эфиров йодистым метилом) в сухом тетрагидрофуране (1 мл) при 10 С прибавляют твердый литийборгидрид (0,019 r) 0,87 ммоль). Смесь медленно нагревают до комнатной тем" первтуры и перемешивают s течение

4 ч. Избыток боргидрида разрушают осторожным прибавлением 6н. НС1 при

0 С (рН 7). Растворнтель выпаривают, остаток растворяют в дихлорметвне (25 ил) и сушат над безводным суль" фатом натрия. Выпариванием pecTsopHтеля получают целевое соединение в виде прозрачного .маса: 0,092 г (9IZ)> т.кип. 90-)20 С/0,5 ии рт.ст., с разложением, HK (пленка) 1„ „ .. 3350 си (широкий пик, 0H), H-ЯМР : 4,4 (2Н, с, СН -2), 4 93 (2Н, с, СН -5) °

С. 5-Ацетилиеркаптометил-2"метилте тра эол.

К раствору 5 оксииетил-2-метилтет" раэола (1,83 г, 11,7 ммоль) в сухом дихлориетане (25 ил) при 0 С прибавляют метансульфонилхлорид (1,47 rj

12,9 имоль-), а затем триэтиламин (1,30 г, 12,9 ммоль) по каплям в течение 5 мин. Смесь перемешивают прн

О С в течение ч, а затеи обрабатывают раствором тиоацетвтв калия (1,60 г, 14,0 ммоль) в сухом N,N-диметилфориамиде (10 мл). Результирующий гель перемешивают при 0 С в течение 3 ч.

Реакционную смесь разбавляют дихлор" метаном (200 мл),промывают раствором соли (20 мл) и сушат нвд безводнья сульфатом натрия. Выпариванием растворителя под вакуумом и хроматогрвфироввнием результирующего масла на си" ликагеле (А )5 см, элюнрование дихлорметаном и смесью дихлориетан— ацетон 5X) получают целевое соеди" некие в виде проэрачного масла: 1,33 r (653), ИК (пленка)1 „, . ) 696 см, (С=О тиоэфира), Н-ЯМР (С?)С1. ) д :

2,43 (ЗН, с, SaC), 4,36 (3H, с, 2СН ), 4,38 ппм (2H ° с, 5-СН ).

D. 5-Меркаптометип-),З-диметилтетрвэолийтрифторметансульфат.

139514.2

17 в сухом дихлорметане (3 мл) обрабатывают метилтрифлатом (О, I 6 r, 4,64 ммоль) и перемешивают при 22 С в течение

16 ч. Выпариванием растворителя под вакуумом получают красное масло. Эту соль растворяют в холодной воде (5 мл)

1 из которой удален кислород, и обрабатывают 4 М раствором гидроокиси натрия (0,8 мл; 3,2 ммоль). Смесь пере- 10 мешивают при 0 С в течение 40 мин, разбавляют водой (7 мл) и рН доводят до 7,8 насыщенным раствором КН РО .

Прозрачный результирующий раствор хранят в атмосфере азота и сразу ис- 15 пользуют для следующей стадии.

Е. jl R 5R,6813- j(I,Ç-диметил-5тетразолий)-метилтио.! "6-(1-оксиэтил)7-оксо-1-а заб ицикло (3, 2, OJ гепт-2-ен2-карбоксилат. 20

Раствор енолфосфата (0,915 r, 1, 8 ммоль) в ТГФ (8 мл) охлаждают до О С и по каплям обрабатывают раст-.

9 вором 5-меркаптометил- l, 3-диметилтет" 25 рааолнйфторматаноульфоната (2,32ммоль) . в течение 20 мин, рН реакционной смеси равен 6,5 в ходе прибавления. Еще через 20 мин рН раствора доводят до

7,0 насыщенным раствором бикарбоната натрия. Смесь переносят в сосуд для .гидрирования, разбавляют ТГФ (!О мл), днэтиловым эфиром (20 мл) и льдом (20 г). Карбапеном гидрируют над

1ОХ«ным палладием на активированном угле при 3,15 атм и .небольшом повышен нии температуры до 22 С в течение

90 мин. Катализатор отфильтровывают, проводят промывку холодной водой (5 Мл) И Диэтиловым эфиром (20 МЛ) ° 40

Водную фазу промывают эфиром (20 мл) и выдерживают под вакуумом 20 мин для удаления следов органического растворителя. Хроматографией на Pre

РАК 500-С/18 с использованием воды в качестве элюента получают;целевое соединение в виде белого порошка (по;сле лиофилиэации); 0,0266 г (49 ), (вц р- +13 (c=l,04, вода); УФ (вода, рН 7,4) Анака 294 нм (Я=7500); ИК{КВг)

1755 (С=тОР -лактама),1600 см широкий пик, СО карбоксилата); Н-ЯИР (Л, 0)8 1, 24 (ЗН, д, I =6,4 Гц, СН СИОН), 3,0-3,3 (2Н, м, Н-4), 3,42 (1Й, двойной дуплет, ?5,8, I 2,9, Н6), 4-4,2 (2Н, м, Н5 и СН СНОН), 4,34 и 4,57 (2 > 3Н, 28, СНэ-I и 3 тетраэола), 4,49 и 4,51 (2Н, 2с, СН Б) . Продукт имеет время полужизни 10,5 ч. (cd!0 "И н фр. сфатном буфере с рН 7,4).

Пример 7. Получение 3-(N-метилпиридин"2-ил-метантио)-6c(-(!-{R)оксиэтил1-7-оксо-I-аэабицикло (3,2,0) гепт-2-ен-2-карбоксплата.способом

"в одной колбе".

А. Получение енолфосфата II. В охлаждаемый льдом раствор соответствующего 3-кетопроиэводного (3 г, 8,62 ммоль) в ацетонитриле (30 мл) прибавляют этилдииэопропиламин (9 ммоль, 1,04 экв., 1,57 мл) в течение 2 мин и хлордифенилфосфат (9 ммоль, I 04 экв., 1,87 мл) в течение 2 мин. Реакционную смесь перемешивают 45 мин и ТХС-анализ показывает (этилацетат, силикагель) исчезновение кетона"l. Раствор разбавляют этилацетатом (60 мл), промывартт холодной водой (2450 мл) и раствором соли, сушат над сульфатом натрия, концентрируют (температура бани ниже.

20 С) и получают пенистое соединение, о которое используют непосредственно.

В. Получение N-метилпиридин-2-илметантиола. Через охлажденный льдом раствор тиоацетата соответствующего тиола (3,31 г1 1О ммоль) в воде пропускают азот в течение 5 мин и по каплям прибавляют (примерно в течение

5 мин) холодный раствор гидроокиси натрия (1,75 экв., 17,5 ммоль, 0,7 г/ в воде(8 мл). Смесь желтеет. Через

75 мин в атмосфере азота рН доводят до 7,4 насыщенным водным раствором

КН РО . Реакционную смесь разбавляют водой (15 мл). Этот водный раст" вор тиола 4 (50 мл, 0,2 ммоль/мл) используют как таковой.

С. Присоединение. В охлаждаемый льдом раствор соединения II (сырой, получен в А, 8,62 ммоль) в ТГФ (50мл). по каплям прибавляют водный раствор тиола, полученный в В (5 мл раство" ра каждые 5 мин). При проведении реакции рН реакционной смеси поддерживают около 6,5-7,5 (предпочтительно около 7) прибавлением охлажденного

2н. раствора гидроокиси натрия. После окончания реакции проводят ТСХ: а - силикагель, этилацетат; Ь вЂ” обращенная фаза Analtech RPSF ацетонитрил - буфер с рН 7 (4:6).

В конце используют 1,15 экв. тиола (5 мл раствора). Реакция sasepmaется через I ч при О С и смесь ис13951 47

70 пользуют саму по себе для гидрирования после того, как рН доводят до 7.

D Гидрирование. Реакционную смесь, содержащую целевой продукт I, защищенный по карбоксильной группе паранитробенэолом (получено в С) переносят в колбу Парра с ТГФ (10 мл ), фосфатным буфером (рН 7,0, М) (10 мл), эфиром (75 мл) и Pd-С IOX-ным (5 г), гидрнруют при 3,15, атм и 3-!О С в течение 2 ч. Затем катализатор отфильтровывают, промывают водой (3 10 мл) и рН доводят до 6,2, осторожно прибавляя холодный 2н. раствор NBOH.

Прибавляют эфир, водную фазу отделяют и снова промывают эфиром. Водную фазу очищают от органического растворителя под вакуумом и затем очищают на колонке Bondapak С-18 (100 r, 4,5к!3 см) с помощью холодной дистиллированной воды. Светло-желтые фрак,ции, содержащие продукт (контроль с помощью УФ и ТСХ), лиофилизуют 1,46 r (50%, выход по бициклическому кетону-6) в виде желтого порошка.

Пример 10. Получение (5Н,6$ )

-3- (((1,3-диметилпиридиний-4-ил)метил) -тио -6- (1- (R ) -oxcesx ) -7-оксо1-вэвбицикло (3 2 О гепт-2-ен-2-карб I 1 3 30 оксилата (10 А) и (4R,5R,6$)-3- (((1,3диметилпиридиний-4-ил)метил)-тио -6(I-(R)-оксоэтил)-4-метил-7-оксо-I-аэабицикло-(3,2,03-гепт-2-ен-2-карбокснлата (!О В)-.

А. Получение 4-оксиметил-3-метилпиридина. Процесс проводят по схеме получения оксиметилпиридинов по BocKe1heide С этой целью раствор сввжеперегнанного 3,4-лутидина (46,0 г; 40

0,43 моль) в 120 мл ледяной уксусной кислоты охлаждают до 0 С и добавляют к нему по каплям 64 мл 30%-ной Н О .

Полученный раствор нагревают в течение 3 ч при 75 С (температура масляной бани), после чего добавляют к не45 му еще 20 мл 30%-ной H О и продолжают нагрев в течение 18 ч. Затем к реакционной смеси снова добавляют

20 мл 30%-ной Н 0 и выдерживают ее нрн 75 С в течение еще 3 ч. После этого раствор упаривают в вакууме, создаваемом водоструйным насосом, до объема около 100 мл, добавляют к нему 50 мл Н О и смесь упарйвают до половины объема, после чего охлаждао ют ее до 0-5 С, подщелачиввют с помощью охлажденного 40%-ного водного раствора NsOH po pH 10 и проводят зкстракццю (5 раз ) СН С1, . Экстракт высушивают (Na. СО +Ив $0 ) и концентрируют с помощью вращающегося испарителя, получая в результате раствор желтого цвета. При добавлении к этому раствору гексана выпадает твердый осадок, который отфильтровывают высушивают в вакууме. В результате получают 48, 0 г (выход 83% ) 3, 4-лутиднн-Nоксида я виде беловатого твердого веще с тн а .

Полученный 11оксид порциями добавляют к 60 мл уксусного ангицрида и образующийся в результате оранжевый раствор нагревают на водяной бане в течение ч при 90 С. Избыток уксусо ного ангидрида отгоняют при пониженном давлении и собирают образующийся продукт (39,0 г), кипящий при 90120 С (О,! торр). После хроматографирования этого маслянистого продукта на силикагеле с использованием в качестве элюента смеси этилацетата и

I петролейного эфира в соотношении 2:3 получают чистый 4-ацетоксиметил-3-метилпиридин (!9,0 r; выход 30%) в ниде

-t маслянистой жидкости, ИК: 1745 см

Полученный ацетат растворяют затем в 100 мл 10%-ного водного раствора

НС1 и кипятят раствор в течение ч с обратным холодильником. Полученный в результате раствор охлаждают до О С, подщелачивают твердым К СО и трижды подвергают экстракции СН С1 порциями по 100 мл. Органическую фазу промывают рассолом, высушивают (Иа $0 .) и упаривают, получая в результате II Or беловатого твердого продукта с т.пл. о

70-72 С. Этот твердый продукт растворяют с холодным эфиром, получая 9,5 r (выход 67%) чистого 4-оксиметил-3метилпиридина в виде твердого белого материала с т.пл. 77-80 С. Н-ЯМР о (CDC1>)P: 8,27, 7,41 (АВц, ?=5 Гц, 2Н), 8,18 (с, IH), 5,63 (Br, с, -0Н), 4,67 (с, СН ), 2,20 (с, СН ), ИК (нуйол): 3160 см

В. Получение 4-(ацетилтиометил)3-метилпиридина. К охлаждаемому льдом, механически перемешиваемому раствору (17,04 г; 0,065 моль) трнфенилфосфина в 250 мл сухого ТГФ добавляют по каплям 12,8 мл (0,065 моль) диизопропилазодикарбоксилата и образующуюся суспензию перемешивают при 0 С в течение 1 ч. К этой смеси добавляют по каплям раствор 4,0 г (0,0325 моль)

4-оксиметил-3 — метилпиридина в l00 мл

1395142 сухого ТГФ, а эатем 4,64 мл (0,065 моль) . свежеперегнанной тиоуксусной кислоты и перемешивают смесь в течение 1 ч при 0 С, а затем в течение 1 ч при комнатной температуре, получая в результате раствор оранжевого цвета.

Этот раствор концентрируют во вращающемся испарителе, а затем разбавляют петролейным эфиром. Образующуюся смесь фильтруют и фильтрат упаривают, получая в результате маслянистую жидкость. После хроматографии этой маслянистой жидкости на силикагеле, используя в качестве элюента сначала гексан, а затем смесь. 10%"ного этил ацетата и 50%-ного гексана, получают

7,0.r маслянистой жидкости, которую перегоняют в трубке с шаровым расширением. В результате получают 6,0 r 20 (выход IOOX) чистого продукта в виде желтой маслянистой жидкости с т.кип. (температура воздушной бани) 95-100 С (при 0,1 .торр). Н-ЯМР (CDC1>) Б:

8,40, 7,20 (ABg, I=5 Гц, 2Н), 8,37 25 (с, !Н), 4,08 (с, СН ), 2,35 (с, СН ).

2,32 (с, СН ), ИК (чистый): 1695 см .

С. получение трифторсульфоната 4(ацетилтиометил)-1,3-диметилпириди" нина. К охлаждаемому льдом раствору

2,95 г (0,016 моль) тиоацетата в

10 мл хлористого метилена добавляют по каплям 4,60 мл (0,04 моль) метилтрифторметансульфоната и смесь пере"

4. мешивают при 0 .С в атмосфере азота в течение i ч. После этого реакционную 35 смесь. упаривают досуха и остаток растирают с эфиром. Образующийся твердый ,продукт отфильтровывают и высушивают в вакууме, получая в результате 4,0 г (выход 72X) белого твердого вещества, 40

Н-ЯМР {CDC1)) 8: 8,72 (с, lН), 8,58, 7,87 (ABq, 1=6 Гц, 2Н), 4,39 (с, . N-CHp), 4,17 (с, CH ), 2,53 (4, СН ), 2,36 {с, CH ), !1К(чистый): 1700 см

Получение (5R,6SQ-З- (((1$3-ди- 45 метилпиридиний"4"ил)-метил)-тио 6$ф(R)-оксоэтил)-7-оксо-1"аэабицикло (3,2,0(гепт-2-ен-2-карбоксилата.

К охлажденному льдом и продутому азотом раствору 0,324 г (0,008 моль)

ИаОН в 10 мл воды добавляют 1,40 r (0,004 моль) тиоацетата и перемешивают смесь при 0 С в атмосфере азота в течение 1 ч. После этого рН раствора устанавливают равным 7.,2-7,3 с по5S мощью lOX-ного водного раствора однозамещенного фосфата калия и по капн лям добавляют его к охлаждаемому льдом раствору 1, 45 г (О, 002 5 моль ) енолфосфата в 20 мл ТГФ. Смесь перео мешивают в течение 1 ч при О С и переносят в автоклав, добавляют к ней

20 мл эфира, 25 мл 0,1 М фосфатного буфера (рН 7,4) и 1,4 г 10%-ного палладия на древесном угле, после чего подвергают гидрированию в течение

I ч при-давлении 45 фунтов на кв. дюйм. Затем реакционную смесь фильтруют через слой целлита, который дополнительно промывают эфиром и фосфатным буфером с рН 7,4. Водную фазу отделяют и отгоняют растворитель в вакууме. Водный раствор подвергают обратнофазной хроматографии (С-18 Bonda Pat). Элюирование осуществляют сначала водой, а затем lOX-ным водным раствором ацетонитри а. После лиофилиэации соответствующи:; фракций получают 0,9 r твердого продук -э оранжевого цвета. Этот продукт подвергают повторной хроматографии, используя в качестве элюента воду, а затем

2%-ный водный раствор ацетонитрила.

После лиофилиэации получают О, 25 r (выход 57%) чистого конечного продукта (10 А) в виде твердого вещества желтого цвета. Н-ЯМР (D О)о и 8,55 (с 1Н), 8,53, 7,96 (ABq, I=6,8 Гц, 2H), 4,30-3,99 (м, 2Н), 4,27 (с, 5H), 3,35 (дд, I-2,8 Гц, I,-6,0 Гц, lH), 3,05 (д, I=8,8 Гц, 2Н), 2,50 {с, 3H)

1,23 (д, I 6,3 Гц, ЗН), ИК (КВг):

1755, 1590 см, УФ (фосфатный буфер, рН 7) 295 нм (F7180). е. получение (4$,5$,6$)-3-(((1,3диметилпиридиний-4-ил)-метился-тио -6((1-(R)-оксиэтил!"4-метил-7"оксо-1азабицикло (3,2,0) гепт-2-ен-2-карбокси" лата.

Охлаждаемый льдом раствор 0,906 г (0,0025 моль) в 10 мл ацетонитрила последовательно обрабатывают дифенилхлорфосфатом (0,544 мл, 0,00263 моль), 0,457 мл (0,00263 моль) диизопропил" этиламина и 0,3 мг 4-диметиламинопиридина. Через 50 мин реакционную смесь разбавляют холодным этилацетатом, а затем промывают холодной водой и рас" солом. Органическую фазу высушивают (Ба $0 ) н упаривают при комнатной температуре, получая в, результате енолфосфат в виде грязно-белой пены.

Эту пену растворяют в 20 мл ТГФ, охлаждают до -30 С в атмосфере азота и о обэабатывают водным раствором тиола1395!42 та, полученного описанным способом иэ 0,3 г NaOH (7,5 моль) и 1,3 r (3,76 ммоль) тиоацетата в 10 мл воды.

Реакционную смесь перемешивают при

-30 С в течение 30 мин, а затеи при

0 С в течение 75 мин, после чего переносят в автоклав, содержащий 20 мл„. э яра, 30 мл 0,1 И фосфатного буфера (рН 7,4) и 1,5 r 10%-ного палладия 10 на древесном угле. После гидриронания при давлении водорода 45 фунтов на кв. дюйм в течение 1 ч смесь фильтруют через целлит, водную фазу отделяют-и упаривают н вакууме. Получен-!5 ный раствор подвергают обратнофазной хроматографии (С-18 Bonda Pak), ис" пользуя в качестве элюеита воду. После лиофилиэации соответствующих фракций получают 1,2 r твердого вещества 20 желтого цвета. Это вещество подвергают повторной хроматографии, используя в качестве нлюента сначала воду, а затем 4%-ный водный раствор ацетонит.— рила. После лиофилизации получают 25 чистый целевой продукт (10 B) (0,250г, выход 28%) в виде твердого вещества желтого цвета. Н-ЯИР (0.,0) : 8,53 (с, 1Н), 8,49, 7,81 (ABq, I=6,2 Гц, 2Н), 4,38-3,98 (м, 4Н), 4,2? (с, ЗН), 30

3 49 3 18 (м, 2Н), 2 51 (с, ЗН), 1,25 .(д, I 6,7 Гц, ЗН), 1,16 (д, I=7,6 Гц, ЗН) ИК (KBr): 1750, 1595 см ; УФ (фосфатный буфер, рН 7) 292 им (Е7930).

Пример 11. Получение (5В,6$)3- ((1,6- диметилпиридиний-2«ил)-ме35 тилтио) -6-(IR îêñèýòèë)-4В-метил-7-оксо- I "азабицикло (3, 2, 0) гепт-2-ен-карбоксилата.

А. Трифторметансульфонат (l,á-ди- 40 метилпиридиний-2-ил)-метилтиола.

Продутый азотом раствор 1,0 r (5,52 ммоль) (6-метилпиридин-2-ил)метилтиоацетата в сухом эфире (3 мл) обрабатывают 0,74 мл (6,5 ммоль) ме- 45 тилтрифлата и перемешивают смесь при

23 С в течение 4 ч. Эфир отделяют путем декантации, а белый осадок дважды промывают 2 мл эфира и растворяют в

15 мл 6н. раствора (90,0 ммоль) соляной кислоты. Полученный раствор нагре-5Р о вают в течение 4 ч при 70 С в атмосфере азота и затем упаривают при пониженном давлении до сиропообразной консистенции. Полученный сироп имеет желтый цнет. Остатки соляной кислоты 55 удаляют путем совместной перегонки продукта с водой (2xlo мл). Очистку сырого продукта осуществляют путем обратнофазпой хроматографии на колонке размерами 2,2) 13,0 см (Prep Pak

С-18), используя н качестве эюжента воду. Соответствующие фазы собирают и лиофилиэуют. В результате получают

1, 3 r белого порошкообразного продукта. Выход 85,4%. HK (KBr ) „, : 2565 ($Н), 1626 (пиридиний), 1585 (пиридиний) см, УФ (Н 0)Я „ „,: 278 (Е7355).

Вычислено, %: С 35,64; Н 3,99;

N 4,62; $ 21,14

Найдено, %: С 35,49; Н 4 05;

N 4,56; $20,99.

В. $5R, 6$)3- ((1, 6-диметилпиридиний-2-ил)-метилтио)-6-(IR-оксаэтил)4R-метил-7-оксо-1-азабицикло (3, 2, 0) гепт-2-ен-2-карбо ксила т.

- К продутому азотом и охлажденному. до 5 С раствору 1 11 г (3,06 ммоль, R/$:86/14) (5Б,6$) паранитробенэил

3,7-диоксо-6-(IR- оксиэтил)-4R$-метил,1-азабицикло (3,2,0J гептан-2-R-карбоксилата и 90 мл сухого ацетонитрила добавляют одновременно 0,68 мл (3,3 ммоль) дифенилхлорфосфата и

0,57 мл (3,3 имоль) диизопропилэтиламина н течение 10 мин. Холодную смесь (5 С) перемешивают в течение

1 ч, охлаждают до -30 С и одновре- менно добавляют к ней н.течение

15 мин раствор 1,03 r (3,4 ммоль) трифторметансульфоната (I,б-диметилпиридиний-2-ил)-метилтиола н 2 мл сухого ацетонитрипа и 0,59 мл (3,4 ммоль) диизопропилэтиламина.

Образующуюся смесь перемешивают в тео чение 30 мин при -30 С, подогревают о до 0 С, перемешивают при этой температуре н течение 1 ч и разбавляют

35 мл холодной воды. Образующуюся в результате эмульсию выливают в верх» нюю часть колонки для обратнофаэной хроматографии (Prep Pak С-18, 2,5 «

«18 см) и осуществляют элюирование смесью 25-50%-ного ацетонитрила в воде. В результате лиофилиэации соответстнукщих фракций получают клейкий твердый материал желтого цвета (1,69 г), который растворяют в 40 мл содержащего воду тетрагидрофурана.

К полученному раствору добавляют

70 мп эфира, 50 мл 0,2 М буферного раствора одноэамещенного фосфата калия и гидроокиси натрия с рН 7,0 и

10%-ный палладий на древесном угле (1,69 r) и подвергают смесь гидрированию в течение 2 ч при 23 С и данле1395142

26 нии 42 фунтон на кв. дюйм, после чего фильтруют через слой целлита. Фазы разделяют. Водную фазу дважды про.мывают эфиром, порциями по 20 мл, и упаринают в высоком вакууме при температуре ниже 23 С до объема 15 мл.

Остаток подвергают обратнофазной хроматографии на колонке (Prep Pak

С-18). Элюиронание осуществляют 10

A -ным водным раствором ацетонитрила. После лиофилизации соответствующих фракций получают 0,23 r. целевого соединения н смеси с К, Na-дифенилфосфатом (24 мол. .). После повторной 15 обратнофазной хроматографии на колонке (2,5 I4 см, Prep Pak С-18) с использованием в качестве элюента

400 мл воды и 200 мп 10 -ного водного раствора ацетонитрила и последу" 20 ющей лиофилизации соответствующих фракций получают 0,17 r (выход 15,3Х) порошкообразного продукта желтого . цвета. ИК (КВг) мо с: 1750 (С=ОPлактама), 1625 (пиридиний), 1600 25 (С О карбоксилата) см, Н-ЯМР (D )

О: 1,12 (д 77,2 Гц, СН» на С-4), 1,24 (д, Х6,4 Гц, СН СНОН), 2,80 (с, СН на С"6 пиридинин) 4,41 (центр AB-квартета), СН $ (7,5-о 4 Н 30 на пиридинии); УФ (0,05 М буфер с рН . .. 7,0) s„„ 278 (Е 11504); (е1. -256,4 (с, 0,2, Н О); Г, . *20,8 ч (определяется при 37 С в буферном растворе с рН 7,4 при концентрации 10 М).

Пример 12. Получение j5R 6$)

3- ((1, б-диметилпиридиний-2-ил ) -метилтио) -6-(1В-оксиэтил)-7-оксо-l "аэабицикло (3, 2,0) гепт-2-ен-2-карбоксилата. 40

А. Трифторметансульфонат и дифенил-" сфат 153,6$)-паранитробензил-3(I,б-диметилпиридиний-2-ил) -метилтио)4

6-(IН-оксиэтил)-7-оксо-1-азабицикло (3,2,0)гепт-2-ен-2-карбоксилата. 45

К продутому азотом холодному (5 С) раствору 2 14 r (6,14 ммоль) (5R,6$) паранитробензил-6-(I R-оксиэтил)-3, 7диоксо-1-азабицикло (3, 2, 0) гептан-2Rкарбоксилата в 18 мл сухого ацетонитрила добавляют 1,37 мп (6,6 ммоль) дифенилхлорфосфата, 1,15 мл (6,6 ммоль) диизопропилэтиламина с такой скоростью, чтобы температура смеси была равна 5 С (.время добавления 7-10 мин) р5 и 6 мг (0,05 ммоль) 4-диметиламинопириидина. Смесь перемешивают в течение ъ

1,5 ч при 5 С и используют ее как таконую {н дальнейшем эта смесь - раствор А). Раствор 1,23 r {6,8 ммоль) (6-метил-пиридин-2-ил)-метилтиоацетата в IO мл сухого эфира обрабатывают

0,85 мл (7,5 ммоль) метилтрифлата и перемешивают смесь н течение 1,5 ч о при 23 С. Эфир отделяют путем декантации, а белый порошок дважды промывают. эфиром, порциями по 10 мл, и растворяют н воде (20 мп). Полученный водный раствор охлаждают в воде (20 мп), Полученный воцный раствор охлаждают до 0 С в атмосфере, не содержащей кислорода, и обрабатывают 3,4 мл 4н. раствора (3,6 ммоль)1 гидроокиси нат рия. Смесь перемешивают в течение е

1 ч при 2 С, после чего рН ее доводят до 7,6, добавляя к ней одноэамещениый фосфат калия (в дальнейшем эта смесь — раствор В). Холодный (5 С) раствор А обрабатывают н течение

30 мин раствором В, поддерживая рН реакционной смеси в пределах 7,257,35 эа счет добавления к ней по каплям 4н. раствора гидроокиси натрия.

Смесь перемешивают в течение 30 мин и ныливают в колонку обратнофаэной хроматографии размерами 4,GI8 см (Prep Pak С-18). Эйоирование осуществляют 25-50 -ным водным раствором ацетонитрила. После лиофилизации соответствующих фракций получают целе вое соединение в виде желтого поропг ка (2,82 г, 5IX (PhO)z РО, 49

Ср $0,) ° Выход 80 . ИК{КВг)1 „ „ :

3700-3000 (ОН), 1772 (С=О Р-лактама), 1700 (С=О эфира), 1625 (пиридиний), 1590 (пиридиний) см, Н-ЯИР (DMCO> а=б) Ь 1,15 (д, Х=6,2 Гц, СН,СНОН), 2,84 (с, СН С-6 пиридийия), 4,16 (с, СН Hà N пиридиния), 4,79 (с, SCHWA)

6,6-7,5 j(PhO) PO,), 7,5-8,7 .(Н на пи- . ридинии и Н íà PN3-эфире).

В. (5R,6$j -3- ((1,6-диметилпиридиний-2-ил)метилтио)-6-(1-оксиэтил)-7оксо-1-азабицикло (3,2,0 гепт-3-ен3-карбоксилат.

К раствору 0,87 г (1,27 ммоль) смеси трифторметансульфойата и дифенилфосфата )5Rg6$)-паранитробенэил3- ((I,б-диметилпиридиний-,2-ил)-метилтио)-6-(18-оксиэтил)-7-оксо-1-asa"" бицикло (3,2,0) гепч2-ен-2-карбокси- лата в соотношении 49:51 и 50 мл содержащего небольшое количество воды тетрагидрофурана добавляют 50 мл эфира, 40 мл 0,1 М буферного раствора

1395142

2S! однозамещенного калия и гидроокиси натрия с рН 7,0 и 0,87 г IOX-ного палладия на древесном угле, подвергают смесь гидрированию в течение 2 ч

5 при давлении водорода 36 фунтов на кв. дюйм и температуре 23 С, после чего фильтруют ее через слой целлита.

Фазы разделяют, водную фазу дважды промывают эфиром, порциями по 15 мл, I0

17паривают в высоком вакууме до обьема

30 мл и выливают в верхнюю часть колонки для обратнофаэной хроматографии (Prel) Pak С-18, 2)2Х)3 см). Элюирование осуществляют водой. Соответствующие фракции объединяют и лиофилиэуют, получая в результате

0,179 r (выход 40X) желтого порошка. HK(KBr) h„„, : )755 (СОР -лактама), 1628 (пиридиний), 1590 (СиеО 20 карбоксилата) см ; Н-ЯМР (D O) 8 :

l,25 (д, I 6,4 Гц, СН -СНОН), 2,82 (с, СНЭ в С-6 пиридиния), 3,12 (дд, I 9,2 Гц, I 2,9 Гц, Н-4), 3,39 (дд, Т"6)0 Гц, I 2,8 Гц, Н-б), 3,7-4)4 25 (СИ СИОН Н-5, CH>N пиридиния), 4,48 (с, СН $)) 7,6-8,4 (Н пиридиния), Ут (Н 0),ое „: 279 (E 9628) с ппечом при 296 ») 55 (с, 0,63, Н40), стс =)ll2,5 ч (иемереи при 37 С е бу- 30 ферном растворе с рН 7,4 для кон. центрации 10 М) .

Пример 13. Получение 3-(2(l 3-диметилимидазолий-метантио)60(.- fl-(Н)-оксиэтиа-4Р-метил-7-оксо-I"açàáèöèêëot3)2)0 )гепт-2-ен-235 карбоксилата.

3"(2-(),Э-Диметилимидаэолий-метантио)-боб-) )-(R)-оксиэтилЯ -4p-метил-7-оксо-1 "аэабицикло )3,2,0) гепт- 40 2-ен-2-карбоксилат получают в виде желтого порошка с выходом 32Ж из соединения ТХ таким же способом, как это описано в примере 27. HK(KBr)

3400, 1758 и 1600, см ) УФ;(Н ф}1 45

7(„, c 294 нм (Е 7!94) ЯМР (0 0)3 .:

1,!О (ЭН, д, Тб)3 Гц}) 1,25 (ЭН, д) I 6„3 Гц)) 3)30 (IH м), 3)42 (IH, 26,0 Гп и 2,2 Ful, 3,85 (6Н, : с), 4,2-4,6 (4Н, м) и 7,40 (2Н, с). .

Пример 14. Получение 13(2,4-диметил«1,2,4-триазолий)-метан тио)-6 - fl-(Н)оксиэтил)-4I)I-метил-У" оксо-I-азабицикло (3)2,0)лепт-2-еи-2«арбоксилата. (3-12 4-Диметил"1,2,4-триазолий! метентио3-6»" (т(Н)-оисиетип3-4(9-метил-7-оксо-1- азабицикло ) 3, 2,0) кепи»

2-еи-2-карбоксилат получают в виде.желтого порошка с выходом 9Х иэ соединения II таким же способом, как это описано в примере 27. HK(KBr)2t

3420 )756 и 1605 см ; УФ (H<0} мене

29) нм (Я 7850); ЯМР (Dgo)8: 1,15 (ЗН, д, I 6 3 Гц), 1,22 (ЭН, д, I

- 6,3 Гц), 3 35 ()Н, м), 3,48 (IН, q, 7=6,0 и 1,8 Гц), 3,90 (ЭИ) с), 4,05 (3H) с}, 4,2-4,4: (4Н, м) и 8,80 (IН, с).

Пример 15. Получение 3- (Э(I,2-диметилпиридтио}-6 - ()-(Н}оксиэтила-метил-7-оксо-)-аэабицикло(3)

2,0j гепт-2- ена °

3- (Э- (1, 2-Диметилпиридиний} метан тил -бе .— (I (R)-o5):cHsvmil-413-метил-7оксо-! -.аэабицикло (3) 2 ) 0).гепт-2-ен-2карбоксилат„

Укаэанное соединение получают s виде желтого порошка с выходом 14Х из соединения II таким же способом, как описано в примере 27. HK(KBr} g :

3410, 1750 и 1600 см, УФ (Н О)( махс 296 нм (Я 8500), ЯМР (Вт ОЯ е

l,25 (ЭН, д, I 6,5 Гц), 1,30 (ЭН, д, I6)5 Гц), 2,95 (3H, с), 3,40 ()Н, и), 3,50 (IН, д, 7=6,2 и I 8 Гц), 4 ° 2 44 (4Н, и}, 435 (ЭН, с), 782 (!Н„ т, I=8,5 и 6,3 Гц}, 8,40 (!Н, д, I

8,5 Гц), 8,72 (!Н, д, I 6 3 Гц).

Пример 16, Получение 3-)3-(1метилпиридиний ) метантио) -6()(- f)- (R)оксиэтил -4/3-метил-7-оксо-1-азабицикло (Э)2,0)-гепт-2-ен-харбоксилата.

3-(3-11-Метилпиридиний}метантио)6 - ))-(R)-оксиэтил)-4Р-метил-7-оксо1-азабицикло(3)2)0) гепт-2«ен-2-карбоксилат.

Указанное соединение получают s виде желтого порошка с выходом 27Х из соединения II таким же способом, как это описано в примере 27.HK(KBr)

3420, 1750 и 16!О см ; УФ (Н O)

%()4,3„ . 295 нм (g 8750); ЯМР (080)(3

I )0 (ЭН, д,. I 6)9 Гц), 1,25 (ЭН, д, I6,9 Гц), 1,27 (IН, м), 7,43 (IH, Х"6,2 и 1,8 Гц), 4,1-.4,35 (4Н, м), 4,39 (ЭН, с), 8,0 (IН, т, I8,5 и

6,2 Гц)) 8,45 (IH д, I 8 5 Гц ) 8 ° 70

)Н) д) I6 2 Гц} и 8 82 (IH) ° с

Вычислено, Х: С 51,90; И 6,36;

Б 7,12

С;7 Hio Nt0< $ 2) 5HzO

Найдено, X: С 51)92; Н 5,7);

N 6,88.

Пример )7. Получение 3-(4(1-метилпиридиннйметантпо}) - -I- (R}1395 1 42

40 карбоксилат, защищенный по карбоксильной группе.

K раствору 1,0 r (2 ммоль) соединения I в 10 мп СН C1 добавляют

450 .мг (3,3 ммоль) .метилтрифторметан сульфоната и перемешивают смесь при

23 С в течение 90 мин. После отгонки

СН С1 в вакууме получают четвертичное основание пиридина в виде пены, которое непосредственно, беэ дополнительной очистки, подвергают гидрированию. Сырую соль пиридина растворяют в смеси ТГФ, эфира и буферного раствора с рН 7 в соотношении l:1:I (no 100 мл каждого из компонентов), оксиэтил-4Р-метил-7-оксо-1-азабицикло (3,2,0)гепт-2-ен-2-карбоксилата., 3- (4-(1-Метилпиридинийметантио)16-eL- 11-(R)-оксиэтил)-4р-метил-7-оксо-1-азабицикло (3,2,0) гепт-2-ен-2карбоксилат114).

Укаэанное соединение получают в виде желтого порошка с выходом 15Х из соединения II так, как это описа- 10 но в примере 27. ИК(КВг)f : 3410, 1750 и 1650 см» 1 УФ (H O) маке

293 нм (Ф: 7295); ЯМР (Э 0)е : l,!5 (ЗН, д, Т*6,5 Гц), 1,20 (ÇH, д, I

6,5 Гц), 3,20 (IН, м), 3,45 (IH, Ч, 15

I 6,0 и 2юО ?ц) э 4,1 I (IH, q, I 8,0 и 2,0 Гц), 4,20 (IH, м) и 4,35 (ЗН, с), 7.,95 (2Н, д, I 5 2 Гц) и 8,72 (2Н, д, Т 52 Гц).

Пример 18. Получение 3-12- 20 (1,4-диметилпиридиний)метантио -Ы(1-(R)-оксиэтил)-4(3-метил-7-оксо-I аз аб ицикло (3, 2, 0) гепт-2- е н-2-карбоксилата.

3-(2-(1,4-Диметилпиридиний) метан- 25 тиос-бк; 11-(R)-оксиэтил -4p-метил-7оксо-I-азабицикло (3,2,0) -гент-2-ен 2карбоксилат !3) °

Указанное соединение получают в виде желтого порошка с выходом 17Х 30 иэ соединения II таким же образом, как это описано в примере 27. ИК :

3400, 1755 и !600 см, УФ (К О)%мак»

300 нм (Е 7600); ЯМР (D

6,7, Гц), 2,60 (ЗН с), 3,4-3,5 (2Н, 35 м), 4,2-4,4 (4Н, M), 4,52 (ЗН, с), 7,82 (IH т, I 6 5 и 4,2 Гц), 8,32 . (IН, д, I-6 5 Гц) и 8 60 (IН, д, Т *

-4,2 Гц). . Н. 3- (2-(N-Метилпиридиний)метантио1-бе!; 11-(R}-оксиэтил)-4р-метил-7оксо-1-азабицикло (3,2,0) гепт-2-еи-2добавляют к раствору 600 мг IOX-ного палладия на древесном угле и подвергают гидрированию при давлении 35 фунтов на кв. дюйм на встряхиваюшем аппарате в течение 45 мин. Смесь фильтруют через слой ацетата и промывают катализатор водой (дважды, порциями по 10 мл) ° Объединенные фильтраи промывные воды подвергают экстракции эфиром (дважды, порциями по

100 мп). После лиофилиэации получают желтый порошок, который подвергают очистке на колснке (С-IS Bond Pak) для обратнофазной хроматографии. Элвирование осуществляют 5Х-ным водным раствором CH>CN при давлении 8 фунтов на кв. дюйм, 15 мл из каждой фракции подвергают высокопроизводительной жидкостной хроматографии. Отбирают фракции с максимумом поглощения в ультрафиолетовой области при 300 нм и подвергают их лиофилизации, в результате чего получают 58 мг (выход

IIX) целевого соединения в виде бледно-желтого порошка. ИК(КВг)1! : 3400, 1750 и 1590 см; УФ (Н О)%маке

292 нм (f 7081); ЯМР (0,0) е: 1,13 (3H, д, I 6,5 Гц), 1,23 (ЗН, д, I

6,5 Гц), 3 18 (IН, м), 3 45 (IН, q, I=6,0 и 2,1 Гц), 4,0-4,4 (4Н, м), 4,65 (ЗН, с), 7,79 (2Н, м), 8,30 (IH м), 8,60 (1Н, м).

О. п"Нитробензил-3- пиридин-2-илметантио1-бк-(I-(Н)-оксиэтил)-4р-метил"7-оксо-1-аэабицикло (3,2,0)гепт-2ен-2-карбоксилат. о

К охлажденному до -15 С раствору (1,2 r, 2 ммоль) фосфоната-!О в !О мл

CH>CN добавляют в атмосфере азота

390 мг (3 ммоль) дииэопропилэтилами" на и затем 370 мг (3 ммоль) 2-меркаптометилпиридина. Смесь перемешивают в течение 60 мин при - 15 С и saтем еще 60 мин при 0 С после чего разбавляют EtOAc, промывают ледяной водой, рассолом и высушивают (MgSO ).

После отгонки растворителя в вакууме получают желтую маслянистую жидкость, которую подвергают очистке с помощью хроматографии на колонке, заполнен ной $ 0 . Элюирование осуществляют

20Х-ным раствором EtOAc. в СН С1 . В результате получают 375 мг (выход 40X) соединения в виде белой аморфной пены. ИК(КВг) f : 3400, 1775 и !710 см 1

ЯМР: {IH, q, Т 6,2 н 2,0 Гц), 3,40 (!Н, м), 4 0 (!Н, д, I 7 7 Гц), 4,12 (IН, д, Т 7,6 Гц), 4,18 (IН, q, Т

3!

6,7 и 2,0 Гц), 4,25 (IН, м), 5,25 ()Н, д, I=)1,3 Гц), 7,!5-8,2 (4Н,м).. и-Нитробензил-3-дифеноксифосфинил-6 - ()-(Н)-оксиэтил) -4!)-метил-75 оксо- l-азабицикло (3, 2,0) гепт-2-ен-2карбоксилат.

К охлажденному до 0 С раствору (20,0 г; 55,2 ммоль) 3-кетосоединения в !50 мл CH>CN добавляют 7,)8 r 10 (55 ммоль) динэопропилэтиламнна, а затем 14,85 r (55 ммоль) дифенилхлорфосфоната в 20,мл CH CN н течение

5 мнн. Полученный раствор перемешивают в течение 60 мин при О С, затем 15 раэбанляют 600 мл ЕСГАс, промывают .охлажденным льдом 10% -ным раствором

Н)Р04 и рассолом. После высушивания (MgS04) и отгонки растворителя получают сырую маслянистую жидкость, ко- 20 торую подвергают очистке на колонке

0 до твердого продукта.,Т.пл. 54-55 С, ИК(КВг): 2080 и 1695 см

Пример 19. Получение 3-(2-(Nметилпиридиний)метантио)-6Ы ;(1- (R)-ок- 25 сиэтил )-4P-метил-7-окс 1-аэабицикло (3,2,0) гепт-2-ен-2-карбоксилата.

Раствор 512 мг (12,8 ммоль) гидроокиси натрия в 5 мл воды добавляют к охлажденному льдом раствору 1,45 г 30 (4,35 ммоль) соли триазолия в 5 мл воды. Через 45 мин его ;азбавляют водой до 25 мл и с помощью однозамещенного фосфата калия устанавливают его рН равным 7,6. Полученный таким образом раствор добавляют к охлажденному льдом, перемешиваемому раствору

2,00 г (3,45 ммоль) енолфосфата в

25 мл ТГФ. Через 30 мин реакционную смесь переносят в автоклав, содержа- 40 щнй 40 мл эфира и 2,0 r IOX-ного палладия на древесном угле, и подвергают смесь гидрированию в течение

1,25 ч при давлении 45 фунтов на кв. дюйм. После этого реакционную смесь разбавляют 25 мл эфира и фильтруют.

Органическую фазу отделяют и дважды промывают водой порциями по 25 мл, Объединенные водные фазы трижды про м)вают эфиром, порциями по 25 мл, и упарннают в вакууме. После колоночной обратнофазной хроматографии (колонка размерами 45к)30 мм) с использо-.. ванием воды.н качестве элюента и по-, следующей лиофилиэации карбапенемсодержащих фракций получают 650 мг сы- . 55 рого продукта, который подвергают повторной хроматографии. В результате получают 450 мг (выход 397.) чистого

32 целевого продукта. Н-ЯМР (n O) У

1,24 (ЗН, д, I=b,4 Гц), 3,! 9 (2Н, с, I=2,6 и 9,2 Гц), 3,45 (IH, q, I=2,8 и 6,0 Гц), 3,9) (ЗН, с), 4,06 (ÇH, с), 4,08-4,36 (2Н, м), 4,54 (2Н, д, I 2 8 Гц), 8 71 ()Н, с), ИК (нуйол))

)755 см, УФ (фосфатный буферный раствор с рН 7,4)ф „,: 294 нм (Е

=8,202); Т, =9,1 ч (фосфатный буферный раствор с рН 7,4, М=0,067, Т 37 С) Зэ!1 (2Нэ дв 1=9 Гц)ю Зю37 (IH, q, I=6,1 Гц), 4 02 (7Н, м), 5,18 (2Н, с), 853 (IН, с), ИК (нуйол): 1 750 см, УФ (фосфатный буферный растнор с рН 7,4)%„„„ : 205 нм (Я7810) .

Пример 20. З-(5-(1,4-Диметил1,2,4-триазолий) метантиол) boL- l-(B)оксиэтил-7-оксо-1-азабицикло (3,2,0) гепт-2-ен-2-карбоксилат.

А. )-Метил-5-метантиолацетат- I 2, 4-триаэол.

Q,46 мл (6,0 ммоль) метансульфонилхлорида добавляют по каплям к охлаждаемому льдом, перемешиваемому раствору 565 мг (5,0 ммоль) 1-метил5-оксиметил-l,2,4-триаэола и 0,91 мл (6,5 ммоль) триэтиламина в. 5 мл хлористого метилена. Через 20 мин добавляют еще 1,05 ил (7,5 ммоль) триэтиламина и затеи 0,53 мп,". (7,5 ммоль) уксусной кислоты и смесь перемешивают в течение 45 мнн. После этого реакционную смесь разбавляют хлорнсчъ м метиленом и промывают но" дой. Водную фазу подвергают экстракцни хлористым метиленом (трижды, пор циями по 5 мл). Объединенные органические вытяжки высушивают (MgS04) и отгоняют иэ ННх растноритель. После колоночной хроматографии на силикагеле получают чистый 1-метил-5-метантиолацетат-1,2,4-триаэол (570 мл) в ниде желтой маслянистой жидкости. Содержащую примеси фракцию (200 мг) подвергают повторной хроматографии (препаративная тонкослойная хроматография на силикагеле), в результате чего получают дополнительно 100 мг чистого целевого продукта. Общий выход 85%. Н-ЯМР (СБС1. )о : 2 ° 38 {ÇH, с), 3,90 (ÇH, с ), 4,25 (ЗН, с), 7,80 ()Й, c).

В. 3-(5-(lь4-Диметил-l,2,4-триазолий) метантнл)-бм-))-(R)-окснэтил)7-оксо-1-азабицикло ) 3,2,0) гепт-2-еп2-карбоксилат-.

l 395! 4"

l,20 ил (10 ° 7 имоль1 трифториетан сульфоиата добавляют по капляи к охлажденному льдом раствору 730 мг (4,27 ииоль) 1-метил-5-иетантиолацетат-!,2,2-триазола в 7 иа хлористого метилена. Реакционную смесь медленно {в течение 3 ч) нагревают до комнатной температуры, после чего концентрируют, Остаток в виде масля- 10 нистой жидкости растирают с эфиром, s результате чего получают 1,46 г сирого l,4-дииетил-5-метвнтиолацетатl,2,4-триазолий трифториетансульфоиата, который используют без дополнительной очистки.

tt.p и м е р 21. Получение 3-12-(11иетилпиридиний) метантио (-бф1.- 11- (В)оксиэтил -4p-метил-7"оксо-1- аз абицик- 20 ао 3,2,0 гепт-2-еие-2-карбоксилата.

А. и-Нитробензил" 3-дифеноксифосфинил-bC- fl (В}-оксиэтил)-4 -метил7"оксо-1-аэабицикло (3,2,0) гепт-2-ен2"карбоксилат (II) . 25

К охлаждениоиу (О С) раствору

20,0 г (Я,2 ииоль) 3-кетопромежуточного соединения N !50 ми ацетонитрила добавляют 7,!8 г (55 моль) ди иэопропилэтиламииа, затеи 14,85 г 30 (55 имоль) диизопропилэтиламина, затеи 14,85 г (55 имоль) дифеиилхлорфосфоната в 20 мл ацетоиитрила в течение 5 иии. Полученный раствор перемешивают 60 мин при 0 С, затем раэ- 35 бавляют 600,ил этилацетата, промывают ледяным IOX-ным раствором фосфорной кислоты и рассолом, Выпаривание высушенного (сульфат магния} растворителя дает сырое масло, которое очи" 40 щают на колонке с силикагелеи, отьывка из адсорбента в колонке !ОХ-ныи этилацетатои в метиленхлориде дает 3,7 г (!1,5X) фосфоната-10 в форме белого вещества. ИК (CHC1> ) : 3400, 45

1790 и 1720 см .

ЯМР (дейтерированный хлороформ) е: 1,20 (ЗН, дуплет, Х7 Ha), 1,38 (ЗН; дуплет, Т=7,3 Hz), 3,35 (1Н, 1, 76,7 и- 2,0 Hz), 3,50 (IH, мультиплет), 4,2-4,25 (2Н, 1чультиплеФ), 5,20 (1Н, дуплет, J 10,5 Hz), 5,37 (1H, дуплет, JI0,5 Hz) 7,1-7,4 (10Й, иультиплет), 7,56 (IH, дуплет, J 9,0 Hz) и 8,10 (IН, .дуплет, 7

9,0 Hz).

Ядерные эффекты Оверхауэера применяют для определения конфигурации 4иетнла у соединения 10. В случае облучения Н для 4-метила не наблюдают увеличения сигнала, что указывает на трансзависимость Н и 4-метила.

В. и-Нитробензил- 3 (лириднн-2-илметантио1-6 t I-(R)-orccvsrwig-4(3-метил-7-оксо-1-аэабицикло (3,2,0) гепт2-ен-2-карбокснлат ..

К охлажденному (-15 С) раствору

1,2 г (2 ммоль) фосфоната-10 в 10 мл ацетонитрила добавляют 390 иг (3 ммоль) дииэопропилэтиламина, затем

370 мг (3 миоло) 2-меркаптометилпнриднна в атмосфере азота. Реакционную смесь перемешивают 60 мнн при о

-15 С затеи дополнительно 60 м н при о У

0 С. Реакционную смесь разбавляют этнлацетатом, промывают ледяной водой, рассолом и высушивают (сульфат магния). Выпаривание растворителя в вакуум дает желтое масло, которое очищают на колонке с снликагелем, отмывка из адсорбента в колонке 20%-ным этилацетатом в метиленхлориде дает

375 мг (40%-ный выход) соединения II в виде белой аморфной губчатой иассы.

ИК(КВг)3 :"3400, 1775 и 1710 см ;

ЯИР (дейтерированный хлороформ)о

2,14 (ЭН, дуплет, 76,7 Hz} 2,19 (3H, дуплет, J 6,7 Hz), 3,14 (IН, квартет, J (,2 и 2,0 Hz) 3,40 (IH, мультнплет), 4,0 (IН, дуплет, J

=7,6 Hz) 4,12 (IH, дуплет, J 7,6 Hzf

4,18 (! Н, квартет, Х6,7 и 2,0 Hz)

4,25 (I H мультиплет), 5,25 (I H дуплет, J I I,Ç Hz), 5,40 (IÍ, дуплет, 111,3 Hz), 7,15-8,2 (4H, мультиплет.).

С. 3- (2-(Б-метилпиридиннй)метантио1-6ю - (1-(R)-оксиэтил -4 -метил-7оксо-1-азабицикло (3,2,0) -2-ен-2-карбоксилат.

К раствору 1,0 г (2 ммоль) соединения, полученного по В, в 10 мл метиленхлорида добавляют 450 мл (3,5 ммоль) метилтрифторметансульо фоната и перемешивают при 23 С 90мин.

Выпаривание метиленхпорида s вакууме дает счетверенный пиридин в виде губ" ки, которую точас же гидрируют без предварительной очистки. Сырую соль пириднния растворяют в смеси ТГФпростой эфир - буферный раствор с рН 7 в соотношении 1: 1: l (по 100 ил каждого),.затем добавляют 600 мг

l0X-ного палладия на активированном а угле. Смесь гидрируют при 2,46 кг/си

1395142

36 он

Сн--« 3

S- Са2- R11

С00 о тли динение

55 ОН

СН --. .СН

3 Ф

1 (35 фунтов на кв. дюйм) в аппарате для перемешивания встряхиванием

45 мин. Смесь фильтруют через слой целлита и катализатор промывают водой (2х10). Объединенные фильтрат и . 5 промывные жидкости экстрагнруют эфиром (2>100 мп) и лиофилнэируют, что дает желтый порошок, который очищают на колонке с обратимой фазой С«18 1О

Bond Pak (l0 r) и отыавают из адсорбента 5Х-ным ацетонитрилом в воде под давлением 0,56 кг/см (8 фунтов на кв. дюйм). Каждую фракцию (15 мп) оценивают на чистоту методом жидкос1 15 ной хроматографии, проводимой под -вы" соким давлением, причем фракцию, имеющую ультра !иолетовую абсорбцию при

% „ „, 300 нм, собирают и лиофилизируют, что дает 58 мг (1!Х-ный выход) 20 указанного в заголовке соединения в виде светло-желтого порошка. ИК(КВг)

3400, 750 и 1590 см э h,ка кс (НзО»

92 нм (c708l ); ЯМР (окись дейтерня) о: 1,13 (3H, дуплет, Т6,5 Hz), ° 1,23 25 (ЗН, дуплет, I 6,5 Hz), 3,18 (1Н, мультиплет), 3,45 (IН, квартет I 6,0 и 2,1 Нг), 4,0-4,4 (4Н, мультиплет), 4,65 (3H, синглет), 7,79 (2Н, мультиплет), 8,30 (IH мультиплет) и 8,60 3 (lH мультиплет).

Данные по биологической активности приведены в табл. 1-3.

В табл. I приведена активность

in vitro, пробы кврбапенемов (обозначенных номером соответствующего при35 мера) после растворения в воде и pasведения питательным бульоном (инкубацию осуществляли при 37оС в течение ночи при разведении в пробирке для 40 сравнения использовали N-формамидоилтиенамицин - ИК.0787).

В табл. 2 представлены данные по терапевтической активности in vivo некоторых предлагаемых соединений 45 и Б-формамидоил-тиенамицина (МК.0787), вводившихся внутримышечно мышам, искус- ственнб зараженным различными микроорганизмами.

В табл. 2 для каждого соединения указана доза (И)эо, мкг/кг), обеспечивающая защиту 50Х зараженных мишей.

Пример 5 . ИК,0787

S. aureus 0,2 0,07 . Е..coli 4 2,2

К. pneumoniae 3 2,3

P. mirabilis 1О 9

R. aeruginosa А9843А 1,6 0,5

Концентрация исследуемых соедине ний в крови мышей после внутримышеч ного введения.

В табл. 3 приведены концентрации некоторых предлагаемых соединений в крови мышей и период их пулараспада после внутримышечного введения в количестве 20 мг/кг (соединения растворялись в 0,1 М фосфатном буферном растворе с рН 7, причем каждое иэ соединений испытывалось на 4 мышах),.

Формула изобретения

Способ получения карбапенемов общей формулы где R, «лрисоединенный через кольцевой атом углерода катион 2(N-метилпиридиний), или 2(1, 6-диметилпнридиний ),или

4-(1,3-диметилпиридинйй), или N,N-днметил-1,2,3-трй" аэолий, или 2-метил-l,2,3тиодивэолий, или калиевая соль 4- или 5-(I-карбоксиметил-3-метил- 1,2,3-триаэолия) илн 5-(1,4-диметилтетрвэо»; лня ); 3-(1,3- диметилпнриди н-4-ил ), 3- (1, 6-диметилпиридин-2-ил)-бета-метил, 3(I,6-диметилпирнднн-2-ил)

3- (2- (1, 3-днметилимидвзолил g

3- (3- (I, 2-диметилпиридил g, 3- (3- (1-, ме тилпирндил ), 3Г4- (l-метилпиридил Q, 3- (2(1.,4-диметнлпиридил)), 3- (2(N-метнлпириднл)), 3,5-(1,4диметил- l, 2,4-триаэолил), 3- (2, 4-диметил- l, 2, 4- тривз олил), 3-(2,4-диметнл-1,2,4триазолил ), 2-метил-!,2,3тиодивэолнл, 5-(1,4-диметил

l,2,4-тривзолнл), З-(1,3-диметил-5-тетрвэолил);

Н - водород или метильная группа, чающийся тем,чтосое- общей формулы

Н, о-Р— (oph)ó соо-©-мо, 1 395t 42

38 где В указано выше, подвергают взаимодействию в воднотетрагидрофураиовой смеси в присутствии гидроокиси щелочиь1 о металла или в ацетонитриле 21.присутствии .дкизопроТ ° Ьл«ее I

«««««««««»

Нмкреергаааеи

8 ° pneul5onlae

В.pyo&enee

Л-9585 О,О02 О,ОО2 О,ОО4 О,О04 O,ÎÎ4 О,ОО2 О,ООг О,ООI О,О03 О,ОО2 O.ОО2 Î.ОО2

А"9604 0 002 0,00! 0>004 Os004 0>004 Oi002 0,002 0,001 0+001 0 002 0,002 0 004

В.Юасса11а Л206&8 O,S 0,$ 0,25 0>5 0,13 0,5 0 5 О,! Э 0,25 0,5

0 23 0,5

А"9537 Ое016 b,008

А-9537 0,016 Оу03

0,004 Oу03 0,008 0,004 Oеоо& 0,004 0 008 0,004 0,002 0,008

b-auteue

0,016 0106 0,03 . Ot016 0,03 ONION 0106 Ое016 0,016 0,016

8 э амгеиа

+502 вегаса

А-9606 0,036 0,016 0,008 0,03. 0,016 0,008 О,ОЭ 0,008 0,00& 0,016 0,008 0,03

& аегеоа (Рае«гее) .А!5097 4 4 В 4 2 4

А!5319 OJO3 0 016 0,016 0,06 0,004 0,016 0 016 0,00& 0>016 0,016 0,016 Oi016

Е. Coll

А20343-3 Оу016 0,016 0,016 0,06 0,004 О,OЭ 0,03 0,004 0,008 0,03 0,016 О,ON

K.ðàeuàonIeà

Л«9664 0,06 0,03 Ое03 Osl3 О,ОIЬ 0,06 0,03 0,016 0,06 0,03 0,03 ОеОЭ

h20468 0306 О,ОЭ 0,06 Оу25 0,0!б 0,)3 Oylb Oy03 0,13 О 13 0,1Э 0,06

Л-9659, bil3 О ОЭ О Об 0 25 О 036 0,06 О 13 О 03 0,13 Oi06 0,13

А 9656 О, 13 0,06 О, 33 0,25 Oi016 0,06 0 06 0,03 О, 13 О, 13 0,06 0 03

У.а1гаЫ11 °

A 9900 Ое 33 0,06 0103 01025 01036 0,06 0>33 Os036 Os!3 О,ОЭ О,ОЭ 0103

t.ее18аг!а

A2IS59 0,0!6 0,016 0,016 0106

О.оов о,о3

O0l6 O I3

0,0!б 0,016

003 0 008 0 016 0 03

Н,leorianii Л151$3 О, 33 0,016 О, ОЬ О, 13

O 13 O O3 0,33 0,06

0,06 0,06

А22424 О, 25 О, 1Э О, 33 0,23 0,06 О, l3 О, 13 0,06 О, 13 О» 13 0> 33 0,3Э

РюГЕЙФ&еГ1

8.вагаееаа лгоо39 о,о36 0,03 о,об о, 13 О,оое о.оэ о,об, о,о36 о,об о,об

0,03 0,03

0,2$ l 2

P.aetu81noea h«9843h 2

0,5

I 1Ь

3 1

2 4

I . 0s25. Ое23 0,23 0,13

0913 0,13 2

f eeetu8inoia Аг! 213 0,5 О> 13

33.1аПиаааае А-9833 2!

32 ° 32

2 4

А21318 2 2 4 32 32 16

Л22862 0,25 0,06 0,03 0,03 О,ЩЬ О,об

8. 1аг luenaea о

ВЛГа&Ше

beИга81Иа . Л22969 Оу5 OyS Оу 25 Оу25 Оу25 Ot 13

&.аоге0а, (meth. «tee) !

В. Со 11

33е pneu3yoniaa

33,сЭбасае

Е.с1оасае

Ъ пнлэтиламина с соединением (КЯ-СН -3Д

fCFeSOeJ, где R, определено выше, при температуре от -30 до +5 С с последующим снятием защитной груптел дпя получения целевого соединения, 1395142

Продолжение табл. 1

Ннлроорганнвм

Р г, ° Р РУ

14 НК, 16 17 HK. 8 19 20 МК.

0,002 0»016 0»00!

О»002 О»06 О 001

Л-958S 0»000$ 0,0005 0,002.В.yneue(on!as

В.руобепев

Л-9604 0»0005 0,0005 0,002 0,002 0,016 0,001 2, 0,02 0,13 . 0 002

0,25

А20688 1» 13

О,!э

0 25

1 4

0,25

S.feccaIls

0,5 16

S,aureus

0»004 0,5 0,002

0»008 > 63

О,ОО4

S»auteus

»$02 serue(0,008 2

А-9606 О, 008

0,016

S,aureue (Pen-res) О, 004

А I 5097

Ор 016

0,0!б

AI5»9 0,ОО4 О,ООВ

A2034 I-I 0»006 0,006

0 016

0,016 0,6

О,ООВ

О» 008 1

16 . 0,008 2

В.Col l

0,016 0,016 0,6 0»008

0,ÎÝ

° 006 о13 00) 0,03

К.pneu(son!as A-9664 0»03

0,09 4 (0,06 4

0,03

0,06 0,5 0,06

K ° Pneunoniae Л20468 0»13

0<06

0 Оэ

O Об

О,О3 8

0,06 2

0»06 2

0,06

Л-9659

О»06

A-9656 О,ОЭ, 0,03

0,06

0,06

0,06

125 О,ОЭ 16

0,016 0,016 0,016

0,06 О, t3 0,016

О,ОЭ 0,13 0,008

0,03 4 0,016

P аоэбае(° . A21559 О;006 0>0!Ь 0,016

0,016 4

0,06 .8

0,016

0»06

Al5 l 5) 0,016 О»03 0,06

Н.oorSsnt i

P.tett8eri

0,13 0,5 0,06 . 32

А22424 О 2S 0 Об

О; l3

025 2

О»об 32

013 В

003 4

0, l3

006 0»13 ddt6 . 32

A200I9 0,016 0»016 . 0»03

В»аб»бвана

О,ОЭ .

0,25 Рбз 0,5

О,S

t.aeruginosa А-9843А 32

O»f Э2

О,l) А21213 2

А-9833

0,5 .

0,13

P»aeru8lnoaa

8»inf1uensae

0,13 16 0,13 63 0 06

Н. Lnf luensae A2 I S16

А22862

А22969

В»ввалиli °

В.ЮвбВШа

Т ° Вллцб 2

7luspooyr«eras

4 7 НХ»0787 6 В 9 12 14 15А 158 !IK0787

А9606 0,07 О,! 0,2 0,07

0Ä21

0,89

1,2

0,07 (S» aurelia

В. ео12

04 02 3.

0 »Âá

А15(19 I

А9664 3

1(° 3(6 euRonias

1,В э

1,8

Э 1

А9900 р 2 4 2;4 9

7,!

Р. вйаЬШв

0»4 0,19 0,19 1,6

Эр» aeruginosa A9643A 0 5

0,45 0,39 0,89 1

02 02 05

О,4

Р. aeru6inosa А24081 0»d 0,2 0,1 6,4

0,19

О,ЭЭ

S.aureus .(aetb. -уев)

В.Col i

В.cloacae

В.cloacae

P.eirabIlt ° инмлиьнал лонцент еиил нигибн оленин И10 í"!»»((ио и нне

Л-9537 О»006 О»006 0»002 0» 008 О, 25 О, 001

Л9537 0»016 0»03 . 0»008 003 !

0,008 0,016 0,5 0,002 Р125 0,016 >f 25

РО, wr/ar, длл соедннежл по лрннеру

Г:Г Г

- 0»07

3 . 3

9! 395142

Г

Таблица 3

4T elk ° мии

C%% г ч/мл

Смекнув мкг/мп

Соединение по примеру!

4 10

139 9

24,5 IO

1595 I I

6,3

5,3

6,9

17,7 9

I9,2 1) 8 5

1t,8

18,8 11

)6,7 )г!

О,Б

8,5

9,5

7,4

20,1 I!

14,9 11

)4,8 11

15,8 13

)6,7 12

15. 9 10

)5,! 10

7 ° 6

15А

9,5

I5S

793

)5C

MK.0787 )4 6 !О

3,4

)) 8

)4,9 6

)8

3,9

27 . )67 151

28,4 14

15,6

Период полураспада,.мин.

"" Площадь, ограниченная кривой концентрация s крови - время.

ВНИИ!!И Заказ 2243/59 Тирвк 370

Подписное

Пронзв.-полигр. пр-тие, г. Укгород, ул. Проектная, 4