Способ получения хлоргидрата 2-(аминометил)-n,n-диэтил-1- фенилциклопропанамида ( @ )

 

Изобретение касается амидов карбоновых кислот, в частности способа получения хлоргидоата 2-(аминометил)-Н, N-пиэтил-1 -(Ьенилциклопропанамида (Z), КОТОРЫЙ может быть использован в химико-фярмацевтической промышленности. Цель - повьшение выхода целевого продукта. Синтез целевого продукта ведут реакцией 1-Фенил- 2-оксо-3-окса6ициклоСЗ, 1,3 гексана с фталимидом калия в среде диметилформамипа или диметилсульфоксипа, или 2-метилпирролидона, или диметил ацетамила при 135-200°С с выделением 2-(фталимидометил)-1-Аенилциклопропянкарбоновой кислоты. Последнюю обрабатывают тионилили оксалилклпридом при кипячении, а образовавшийся хлорангидрид 2-(фталимидометшт)-1- -фенилциклопропанкарбоновой кислоты вводят в реакцию с диэтиламином в среде . или . Полученный N,Н-диэтил-2-(фталимидометил)-1-фенилциклопр.опанамид подвергают действию низшего алкилили оксиалкиламина и образовавшийся 2-(аминометйл)- -N,N-яиэтил-1-бенилциклопропанамид обрабатывают НС1 с получением целевого хлоргидрата. Способ позволяет ПРОВОДИТЬ процесс с выходом на пеовой стадии 15-61%, на второй стадии до 82% и на третьей стадии 67-83%. 2 табл. (У) 1 00 ч со

СОЮЗ СоаЕТСНИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИН - ИВзнц (51)4 С О? С 103 19

3 - " t k |Ь И

- "..4

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ НОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТИЙ (21) 4027356/23-04 (22) 24.04.86 (31) 8506335 (32) 25. 04. 85 (33) FR (46) 07.12.88. Бюл. 1Ф 45 (71) П.Ф. Медикаман (FR) (72) Бернар Бонно, Анри Кусс, Жильбер Музеи, Жан-Франсуа Патуазо. (РК) (53) 547.512.07 (088.8) (56) Патент Франции Р 2508035, кл. С 07 С 103/19, опублик. 1982. (54) СПО ОБ ПОЛУЧЕНИЯ ХЛОРПШРАТА

2-(AMHHOMETKI)-N,N IIH3THJI-1-ФЕНИЛЦИКЛОПРОПАНАМИДА (Е) (57) Изобретение касается амипов карбоновых кислот, в частности способа получения хлоргидоата 2-(аминометил)-N,N-пиэтил-1-Фенилциклопропанамида (Е), который может быть использован в химико-фармацевтической промышленности. Цель - повышение выхода целевого продукта. Синтез цеЭ левого продукта ведут реакцией 1-Фенил-2-оксо-З-оксабицикло(3,1,3)гексана с Фталимидом калия в среде пиметилформамипа или диметилсульфоксипа, или 2-метилпирролидона, или диметил ацетамила при 135-200 С с выделением

2-(Фталимидометил)-1-Фенилциклопропанкарбоновой кислоты. Последнюю обрабатывают тионил- или оксалилхлоридом при кипячении, а образовавшийся хлорангидрид 2-(фталимидометил)-1-Фенилциклопропанкарбоновой кислоты ввопят в реакцию с пиэтиламином в среде СН С1 нли СНС1 . Полученный

N,N-диэтил-2-(фталимипометил)-1-фенилциклопропанамид подвергают пействию низшего алкил- или оксиалкиламина и образовавшийся 2-(аминометил)-N,N-answer-1-Фенилциклопропанамип обрабатывают НС1 с получением целевого хлоргидрата. Способ позволяет проводить процесс с выходом на певвой стадии 15-617, на второй стадии до 827. и на третьей стадии 67-83Х.

2 табл.

1443797

Изобретение относится к члучшенному способч пслучения хлоргидрата 2=(аминометил)-N,N-диэтил-1-фенилииклопропана (Z) (лекарственного препа-, Рата мидалципрана) > который может

S найти применение в химико-Йормацевтической промышленности..

Цель изобретения — повышение выхода целевого продукта. 10

Пример 1. 1-Фенилфталимидо-2-метил-1-циклопропанкарбоновая кислота (Z) .

Суспензию 52,56 г (0.3 моль) 1-фенил-2-оксо-3-оксабицикло (3:1:3) 15 гексана и 61 г (0,33 моль) фталимида калия в 270 мл диметилформамида выдерживают при перемешивании при 150 С в течение 12 ч.

Полученный раствор после охлажде- 20 ния до комнатной температчры выливают в 1000 мл воды. После экстракции этилацетатом водную фазу подкисляют уксусной кислотой, потом охлаждают льдом. Кислоту. которая кристаллизчется, отфильтровывают„ промывают водой и перекристаллизовывают из этанола, получают 62,6 г вышеуказанного соединения (выход 65 ).

Хроматография в тонком слое: (дву- 30 окись кремния — СР 254 Мерк) КЕ = 0,6 (хлорофоом 85 — метанол 15).

ИК: (КБх) 4 С = О: 1775, 1710 и

650 см

ПМР-спектр (СРС1 ): с м.д. (ТМС)

2 (m, ЗН„ циклопропановые);

", 9 (с!, 2Н) ., CHqN); 7, 15 (S, 5H, аромати: ские); 7,75 (S, 4Н, аромати"сие), Описываемый процесс может быть 40 осуществлен в растворителях, указанных в табл, Пример 2. N,N-Диэтил-1-фенил-2-фталимидометилциклопропанамид .

В 30 мл хлористого тионила при пе-45 ремешивании при комнатной температуре добавляют 16,2 r (0,05 моль) 1-фенилфталимипо-2-метилциклопропанкарбоновой кислоты. Получают раствор через 2 ч при комнатной температуре.

На этой стадии может быть использован оксалилхлорид, процесс ведут при температуре кипения.

Затем раствор кипятят в течение

2 ч. После удаления избытка хлорис55 того тионила сырой хлорангидриц в растворе в 50 мл хлористого метилена вводят по каплям в раствор 10,3мл (О, 1 моль) диэтиламина в !50 мл хлористого метилена при перемешивании и охлаждении ледяной баней. Выдерживают в течение ночи при перемешивании при комнатной температуре, полученный раствор промывают водой, сушат безводным счльфатом натрия, фильтруют и концентрирчют при пониженном давлении. Добавлением простого изопропилового эфира получают 15,4 г указанного соединения (выхоп 82 ).

Т,пл 131

Хроматография в тонком слое (двуокись кремния СГ 254 Мевк); КЕ = 0,66 (хлороформ 95 — метанол 5) °

ИК:(КВх) С = О."1630, 1705 и

1770 см

ПМР-спектр (CDC1 z): ", м. д. (ТМС):

0,65 (t, ÇH. CH3); 1, 15 (t, ЗН, СН 3):

1,25 (m, 1Н, циклопропановые); 1,52,3 (m, 2Н, циклопропановые); 3-3.7 (m, 5Н, Ch

П р и и е р 3. Хлоргидрат 2-(аминометил)-N,N-диэтил-1-фенилциклопропанамида, а) Суспензию 18,82 г (0,05 моль) соединения по примеру 2 в 95 мл водного 40%-ного раствора метиламина выдерживают при перемешивании при комнатной температуре в течение 5 ч.

Суспензию экстрагируют 3 раза этилацетатом. Органическую фазу промывают водой, сушат сульфатом натрия.

Фильтруют и удаляют растворитель при пониженном давлении. После добавления раствора соляной кислоты в этаноле, затем простого эфира получают 10 г кристаллов целевого соединения (выход 71 ). Т,пл. 180

Хроматография в тонком слое: (двчокись кремния — GF 245 Мерк).

Rf = 0,43 (хлороформ 84 — метанол

14).

HK:(KBr) С = 0: 16 10 см

ПМР-спектр (D.,Î): «, м. д. (ТМС):

0,8 (t, ÇH, СН ); 1,15 (t, ÇH, СН:);

1,5-2,1 (m, ÇH, циклопропановый);

3-3,7 (m, CH

1 ч при 90 С при перемешивании.

1443797

Qi г 0+ О 3

СН2снз

СН2снз

Таблица 1

Время, ч

Растворитель

Температура, С

ИзлиЕдиница, моль

Выход, Температура

Ж плавления, С шек фталимида, X

2/100

150

182-183

8 10 33

11 10 54

2/100

180

150

182

2/100

150

18 10 57

2/100

170-!75

150

8 50 51

8 10 61

8 10 15

2/100

175

165

Ме тилпи р- 200 ролидон

185

2/100

180

5 10 46

5/100

135

ДИСО

После цобавления 300 мл ледяной воды экстрагируют 3 раза этилацетатом.

Органическую фазу промывают водой, сушат сульфатом натрия, фильтруют и удаляют растворитель при пониженном давлении.

После добавляют 3 н соляной кислоты в этаноле, затем простого эфира 1р получают 39,7 г кристаллов целевого соединения (выход 88X). T.ïë. 178 180 С. В сходных условиях использованы различные оксиалкиламина (таблица 2). 15

Формула изобретения

Способ получения хлоргидРата 2-(аминометил)-N,N- диэтил-1-фенил- 20 циклопропанамида (2) на основе 1-фенил-2-оксо-3-оксабицикло (3, 1,3) гексана и тионилхлорида формулы на основе 1-фенил-2-оксо-3-оксабицикло(3,1,3) гексана формулы и тионилхлорида, о т л и ч а ю щ и йс я тем, что, с целью повышения выхода целевого продукта, 1-фенил-2-оксо-3- оксабицикло (3, 1,3) гексан подвергают взаимодействию с фталимидом калия в диметилформамиде или в диметилсульфоксиде, или в 2-метилпирролидоне, или в диметилацетамиде при

135-200 С, выделенную 2-(фталимидометил)-1-фенилциклопропановую кислоту формулы

О а.

0- — C

Он О обрабатывают тионил- или оксалилхлоридом при кипячении, образующийся хлорангидрид 2-(фталимидометил)-i-фенилциклопропанкарбоновой кислоты вводят в реакцию с диэтиламином в хлористом метилене или хлороформе, полученный N,N-диэтил-2-(фталимидометил)-1-фенилциклопропанамид подвергают действию низшего алкил- или оксиалкиламина и образующийся 2-(аминометил)-N,N-диэтил-1-фенилпиклопвопанамид действием соляной кислоты переводят в целевой хлоргидрат.

1443797

Таблица 2

Оксиалкиламин Раство- Темпера- Время, ритель тура, С ч

Выход.

80

Этаноламин

Этаноламин

05 76

75

Этаноламин

2 67

0,5 77

0.5 76

2 83

ОН

Этаноламин

100

Этаноламин

Этаноламин

79

Этаноламин

Изопропаноламин

Пропаноламин

74

Составитель В. Волкова

Техред Л.Олийнык

Корректор Г. Решетник

Редактор Н. Лазаренко

Полписное

Тираж 370

Заказ 6402/58

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д, 4/5

Производственно-полиграфическое предприятие, r. Ужгород, ул. Проектная, 4 !