Способ получения бензогетероциклических соединений
СОЮЗ СОВЕТСКИХ
СОЦИАЛИСТИЧЕСНИХ
РЕСПУБЛИН
А3
„„SU„„142
ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Г с. !(И ПАТЕНТУ (CH2)rl л„
Н6
ОООН
32-N N (сн, Ðð, ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР
ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТИЙ (21) 3367435/23-04 .(22) 17.12.81 (31) 179949/80; 152451/80 (32) 18. 12.80; 25.09 ° 81 (33) JP (46) 30.09.88. Бюл. Ф 36 (71) Оцука Фармасьютикал Ко., Лтд (JP) (72) Юннтиро Оцубо, Есиаки Манабе и Казуюки Накагава (JP) (53) 547.892.07(088.8) (56) Патент ФРГ N 29 14258, кл. С 07 D 471/04, 1979. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ БЕНЗОГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИХ СОЕДИНЕНИЙ (57) Изобретение относится к бензоrетероциклическим соединениям формулы I
О где Rq — Н или алкильная группа С1—
С4, Rg — Н, алкильная группа С< -C4, которая может быть замещена галоидом или оксигруппой, или низшая алканоильная группа, которая может бьггь замещена галоидом; Х вЂ” Н или галоид;
n — целое число, 1 или 2, при условии когда n = 1, Rg не означает алкильную группу С -С4, замещенную галоидом, обладающим антибактериальной активностью. С целью повышения выхода и качества целевого продукта бензогетероциклическое соединение формулы II
gg 4 С 07 D 471/04 // А 61 К 31(I p,e R) Rg Х H и указано выше, B -! группа формулы О-С (О) -О) =СН) -С (О) -ОС(П>) (R4) или группа формулы — СН =
C(COOR>) <, где R>, R4 и К каждый означает низшую алкильную группу, подвергают циклизации путем нагревания его в растворителе (диэтиленгликольдиметиловый эфир, дифениловый эфир или тетралин) при 100-200 С или без растворителя при 100-150 С, но в присувтвии 1-20 моль кислого вещества.
В качестве последнего используют хлорокись фосфора, пятихлористый фосфор, треххлористый фосфор, тионилхлорид, конц, Н gS04 или полифосфорная кислота (ПФК). Причем ПФК используют в количестве,в 3-.8 раэ (по массе) превышающем количество соединения формулы II, и когда Rg — остаток формулы -CH=C (COORS) g, где R g имеет указанное значение. Полученное соединение подвергают гидролизу при темо пературе от комнатной до 200 С в присутствии катализатора такого, как основание, минеральная или органическая кислота. 4 табл.
1428 201
Изобретение относится к усовершенствованному способу получения бензогетероциклических соединений общей формулы
COOH
10 где R> — водород или алькильная группа С< -С4, 15
Н вЂ” водород, алькильная группа
С -С 4, которая может быть замещена галоидом или оксигруппой, либо группа низшего алканоила, которая может 20 быть замещена галоидом, X — водород или галоид, и ; целое число, 1 или 2, при условии, когда и означает 1, то
Ry не может быть низшей алкильной 25 группой, замещенной галоидом, обладающих антибактериальной активностью.
Цель изобретения — повышение выхода и качества целевого продукта за счет осуществления циклизации но- 30 вого исходного сырья в определенных параметрах.
Пример 1. а. 5-(4-Метил-1пиперазинил)-б-фтор-1,2,3,4-тетрагидрохинальдин (10 г, 0,038 моль) и изо- 35
Пропилиденил метоксиметиленмалоната (8 г, 0,043 моль) смешивают при комнатной температуре и нагревают в течение 30 мин при 100 С при перемешивании до образования твердых осадков. 40
Твердые вещества перекристаллиэовывают из смеси хлороформ-и-гексан и получают 14,6 r (92%) циклического изопропилидинил N-(5-(4-метил-1-пиперазинил)-б-фтор-1,2,3,4-тетрагидро- 45
1-хинальдинил1аминометиленмалоната, белые кристаллы, Вычислено, %: С 63 29; Н 6 76;
И 10,0?.
С„Нд0,1, 50
Найдено, %: С 63 42, Н 6 59, N 10,05. б. Полифосфорную кислоту (50 r), полученную из пятиокиси фосфора (25 r, 0,12 моль) и фосфорной кислоты (25. г, 0,26 моль), и циклический изопропилидинил N-(5-(4-метил-1-пиперазинил) -б-фтор-1,2,3,4-тетрагидро1 -хинальдинил)аминометиленмалонат (14 r, 0,034 моль), полученный на вышеописанной стадии а, нагревают при 100 С в течение 1 ч при перемешивании. После охлаждения до 80 С к смеси добавляют воду (60 мп) для образования раствора, который затем нейтрализуют 20%-ным водным раствором гидроокиси натрия, дважды экстрагируют хлороформом (200 мл). После просушки над безводным сульфатом магния хлороформный слой концентрируют досуха. К кристаллам, полученным таким образом, добавляют метанол (40 мл) и активированный уголь (0,5 г) и смесь нагревают. После удаления активированного угля из полученного раствора и охлаждении полученные кристаллы собирают фильтрацией и получают
10,2 r (84,6%) 8-(4-метил-1-пиперазинил)-9-фтор-5-метил-6,7-дигидро-1оксо-1-Н,5Н-бензо(Ц)хинолозин-2-карбоновой кислоты. Белые ромбические кристаллы, т.пл. 262-263 С.
Вычислено, %: С 63,49, Н 6,17, N 11,69.
Cqg I3 gg ИьОэЬ
Найдено, 7.: С 63,42 Н.6,25, .
N 11,61.
Пример 2. Способом, аналогичным описанному в примере 1, были получены соединения, показанные в табл. 1, из соответствующих исходных продуктов.
В табл. 1 каждое соединение выражено при комбинации значения Rq,R и Х в формуле (1а), и дана точка плавления соединения и выход его на стадии б.
О
О ОН 1
Пример 3. а. Диэтилэтоксиметиленмалонат (9 r, О, 041 моль) добавляют к 5- (4-формил-1-пиперазинил)б-хлор-1, 2,3,4-тетрагидрохинальдину (8,5 г, 0,029 моль) и смесь нагревают при 160 С в течение 30 мин, получают твердые частицы, которые затем перекристаллизовывают из смеси хлороформ-н-гексан, и получают 12,7 г (92%) диэтил N- (5-(4формил-1-пипер а зинил) 6-хл ор-1, 2, 3, 4-тетрагидр о-1хинальдинил.1 аминометилметиленмалоната, белые ромбические кристаллы.
1428
00Н
Вычислено, 7.: С 59,54; H 6,52, N 9,06.
С,,р Н„0, 1,С1
Найдено, %: С 59,49, Н 6,53, N 9,07. б . Полифосфор ную кислоту (70 r ) полученную из пятиокиси фосфора (35 r, 0,17 моль) и фосфорной кислоты (35 г, 0,36 моль), и дизтил М-(5-(4-формил- 10
1-пипер азил) -б-хлор-1, 2, 3, 4-тетр агидро-1-хинальдинил)аминоиетиленмалонат (12,5 г, 0,027 моль), полученный из стадии а, нагревают при 140-150 С в течение 1 ч. После завершения реакции15 реакционную смесь вливают в ледяную воду (200 r) и доводят рН смеси до
6-7 водным 10 н. раствором гидроокиси натрия. Полученный осадок собирают фильтрацией и добавляют к концентрированной соляной кислоте (60 мп) .
Смесь нагревают до 100-110 С в течео ние 1 ч. После этого к реакционной смеси добавляют воду (100 мп) и полученные кристаллы собирают фильтрацией,25 промывают водой и сушат. Перекристаллизацией из метанола получают 8,9 г (82,5%) 8-(4-формил-1-пиперазинил)9хлор-5-метил-б,7-дигидро-1-оксо-1Н, 5Н-бензо(Ц )хинолизин-2-карбоновой 30 ю кислоты, белые ромбические кристаллы, т.пл. 262-265 С.
Вычислено, 7.: С 58,54, Н 5,17, N 10,78.
19 .10 3 4 35
На йдено, %: С 58,43; Н 5,24;
N 1О, 70.
Пример 4. Способом, аналогичным описанному в примере 3, получают соединения, показанные в табл.2, 40 исходя из соответствующих исходных материалов. В табл. 2 каждое соединение выражено в условиях комбинации значений Rq Rg и Х в формуле (1а), также показана т.пл. соединений и 45 выход на стадии б.
201
4 и смесь нагревают при 100 С в течение
30 мин при перемешивании, чтобы получить твердые частицы, которые затем перекристаллизовывают из смеси хлороформ-Н-гексан. Получают 14 г циклического изопропилиденил N-(4-(4-метил1-пиперазинил) -5-фтор-2-метил-1-индолинил аминометнленмалоната.
Вычислено, 7.: С 59,18, Н 6,33;
N 9,99.
С 24 Н26 N 304F
Найдено, 7.: С 59,31 Н 6,16
N 9,88. б. Полифосфорную кислоту (50 г}, полученную из пятиокиси фосфора (25 r
О, 12 моль) и фосфорной. кислоты (25 r, 0,26 моль) и циклический изопропилиденил N f4-(4-метил-1-пиперазинил)—
5-фтор-2-метилиндонилил аминометиленмалонат (13, 5 r, 0,03 моль), полученный на стадии а нагревают при
100 С в течение 1 ч при перемешивании. После охлаждения до 80 С к смеси добавляют воду (60 мп) и полученный раствор нейтрализуют водным 20".— ным раствором гидроокиси натрия с последующим экстрагированием хлороформом дважды (200 мп). Хлороформный слой сушат над безводным сульфатом магния и концентрируют досуха. К кристаллам, полученным таким образом, добавляют метанол (40 мп) и активиро ванныи уголь (0,5 r) и смесь нагрева ют, чтобы пол :ить раствор. После удаления активированного угля фильтрацией и охлажцения полученные кристаллы собирают и получают (9,8 г) . 9 †(4-метил-1-пиперазинил)-8-фтор-2метил-1,2-дигидро-б-оксопирроло-(3,2
1 11) кинолин-5-карбоновую кислоту, белые ромбические кристаллы, т.пл .
242-244 С.
Вычислено, 7: С 62,59; Н 5,84.
N 12,17.
С1Ь H2о N 0>F
Найдено, 7: С 62 51; Н 5 88;
N 12,12., Пример 6, Способом, аналогичным описанному в примере 5, были получены соединения, показанные в табл. 3, из соответствующих исходных продуктов, Пример 5, а. 4-(4-Метил-1пиперазинил) 5-фтор-2-метилиндолин
55 (9,6 г, 0,039 моль) и изопропилиденил метоксиметиленмалонат (8 r 0,043 моль, смешивают при комнатной температуре
В табл. 3 каждое соединение выражено в услсвиях сочетания радикалов
R,R< и Х в формуле (1б) и также показана т.пл. соединений и выход из стадии б.
000Н
1428 201 продуктов, В табл. 4 каждое соединение выражено сочетанием значений радикалов К,, R H Х в формуле (1б), а также указана т.пл . и выход соединения на стадии б. l
Пример 7. а. Диэтилэтоксиметиленмалонат (9 r, 0,04 моль) добав- ляют к 4-(1-пиперазинил)5-хлор-2-метилиндолину (6,8 r, 0,027 моль) и смесь нагревают при 160 С в течение
30 мин до образования твердык частиц, которые затем перекристаллизовывают из смеси хлороформ-н-гексан и получают 10 2 г (9 27) диэтил N- (4- (1-пип ера зинил) -5-хлор-2-метилиндолинил аминометиленмалоната.
Вычислено, Ж: С 60,22 Н 6,12, N 10,14.
С „Н И О С1
Найдено, 7.: С 60,07; Н 6,24, Я 10,01. б. Полифосфорную кислоту (65 г), полученную из пятиокиси фосфора (32, 5 r, О, 156 моль) и фосфорной кислоты (32,5 r 0,332 моль) и диэтил
N- (4- (1-пип ера зи нил) -5-хлор-2-метилиндолинил аминометиленмалонат (10 r, 0,024 моль), полученный на стадии а, нагревают при 140-150 С в течение 1ч.
После завершения реакции реакционную смесь вливают в ледяную воду (200 г) и доводят рН смеси до 6-7 водным
10 н. раствором гидроокиси натрия.
Полученный осадок собирают фильтрацией и добавляют к концентрированной соляной кислоте (60 мп). Смесь нагревают до 100-110 С в течение 1 ч. После этого к реакционной смеси добавляют воду (100 мл) и полученные кристаллы собирают фильтрацией, промывают водой и сушат. Перекристаллизацией иэ метанола получают 7,1 г (82,5X)
9-(1-пиперазиннл)-8-хлор-2-метил-1, 2-дигидро-б-оксопирроло-(3, 2, 1-Ц)хиналин-5-карбоновой кислоты, бледножелтые ромбические кристаллы, т.пл.
258-260 С.
Вычислено, Ж: С 58,70, Н 5,22;
К 12,08.
r се Ни, N9O3c1
Найдено, Е: С 58,63, Н 5,15;
N 12,15.
Пример 8. Способом, аналогичным описанному в примере 7, быпи получены соединения, указанные в табл. 4, из соответствующих исходных
О
С00Н
R2
БО ный слой сушат над безводным сульфатом магния и концентрируют досуха, 15
Пример 9. Хлорокись фосфора ° (41 4 r, 0,27 моль) и диэтил N-(5-(4формил-1-пиперазинил) -б-хлор-1, 2, 3,4тетрагидро-1- хинальдинил аминометил енмалонат (12,5 r, О 027 моль), полученный в примере За, нагревают при 140150 С в течение 3 ч. После завершения реакции реакционную смесь выпивают в ледяную воду (200 г), смесь доводят до рН 6-7 водным 10 н раствором гидроокиси натрия. Осадки, которые образовались, собирают .фильтрованием и добавляют .к концентрированной соляной кислоте (60 мл) . Смесь. нагревают до 100-110 С.в течение 1 ч. После этого к реакционной смеси добавляют воду (100 мп), кристаллы, которые образовались, собирают фильтрованием, промывают водой и сушат.. Перекристаллизация из метанола дает 8,5 r (797) 8- (4-формил-1-пипера эинил) -9хлор-5-метил-6,7-дигидро-1-оксо-1Н, 5Н-бензо(ij)хинолизин-2-карбоновой кислоты. Белые ромбические кристаллы, т.пл. 262-265 С.
Вычислено, 7: С 58,54; Н 5,17;
N 10,78.
С„Н„Н,О.,С1
Найдено, 4: С 58,44; Н 5,25
N 10,71.
Пример 10. Пятихлористый фосфор (7,0 г 0,034 моль) и циклический изопропилиденил N- (4-(4-метил" 1пипер а зинил) -5-Фтор-2-метилиндолинил1 аминометиленмалонат (13,5 r 0,03 моль), полученный в примере 5а, нагревают при 150 С в течение 0,5 ч при перемешивании. После охлаждения до 80 С о к смеси добавляют воду (60 мп), полученный раствор нейтрализуют 20Х-нья водным раствором гидроокиси натрия с последующим экстрагированием хлороформом (200 мп) два раза. Хлороформ01
7 14282
К кристаллам, полученным таким образом, добавляют метанол (40 мп) и активированный уголь (0,5 г) и смесь нагревают для образования раствора.
После удаления активированного угля с помощью фильтрования и охлаждения кристаллы, которые образовались, собирают, получая 9,2 r (82,5%) 9-(4метил-1-пип ер а зи нил) -8-фт ор-2-метил- 1р
1 2-дигидро-6-оксопирроло (3, 2, 1-ij) хинолин-5-карбоновой кислоты. Белые ромбические кристаллы, т.пл. 242244 С.
Вычислено, %: С 62,59 Н 5,84;
N 12,17.
С„ЬН оИ,ОЗР
Найдено, %: С 62,50, Н 5,87, И 12,11.
Пример 11. Концентрированную 2р серную кислоту (70,6 r, 0,72 моль) и циклический изопропилиденил-И-f5(4-метил-1-пиперазинил) -б-фтор-1, 2, 3, 4-тетрагидро-1-хинальдинил1 аминометиленмалонат (14,0 r 0,075 моль) „полу- 25 ченный в примере 1а, при перемешивании нагревают в течение 6 ч при 150 С. (>
После охлаждения до 80 С в смесь прибавляют воду (60 мп) для образования раствора, который затем нейтрализуют 30
S водным 20%-ным раствором гидроокиси натрия и дважды экстрагируют хлоро.формом (200 мл) . После дегидратирования и высушивания над безводным сульфаTом магния хлopоформный слой концентрируют до сухого остатка. К полученным таким образом кристаллам прибавляют метанол (40 мл) и активированный уголь (0,5 г) и смесь нагревают. После удаления активированного 4р угля из результирующего раствора и . охлаждения образовавшиеся кристаллы собирают фильтрованием и получают
9,86 г (81,5%) 8-(4-метил-1-пиперазинил)-9-фтор-5-метил-6,7-дигидро-1- 45 оксо-1Н,5Н-бензî(ij)хинолизин-2-карбоновой кислоты. Белые ромбические кристаллы, т. пл. 26 2-263 С .
Рассчитано, Х: С 63,49; Н 6, 17, И 11,69, 5о
С 4 Н „И,О,Р
Найдено, %: С 63,40; Н 6,23, N 11,59.
Пример 12. Циклический изо-" пропилиденил-N (5-(4-метил-1-пиперазинил) -б-фтор-1, 2, 3,4 тетрагидро-1-хинальдижл аминометиленмалонат (14, О r
0,075 моль), полученный в примере 1а, при перемешивании нагревают в 50 мл диметилоного эфира диэтиленгликоля при 100 С в течение 3 ч. После охлаждения дважды экстрагируют хлороформом (200 мп) . После дегидратирования и высушивания над безводным сульфатом магния хлороформный слой концентрируют до сухого остатка. К полученным таким образом кристаллам прибавляют
Ф метанол (40 мп) и активированный уголь (0,5 r) и смесь нагревают. После удаления активированного угля из результирующей смеси и охлаждения образовавшиеся кристаллы собирают фильтрованием и получают 10, 1 r (83,8%) е
8- (4-метил-1-пиперазинил) -9-фтор-5метил-6,7-дигидро-1-оксо-1Н,5Н-бензо (ij)хинолиэин-2-карбоновой кислоты.
Белые ройбические кристаллы, т.пл.
262-263 С..
Рассчитано, %.: С 63,49; Н 6,17
И 11,69.
C„а Н И,О Р
Найдено, %: С 63,44, Н 6,27, N 11,63.
Пример ТЗ. Диэтил-N-f5-(4формил-1-пипера зинил) -6-хл ор-1, 2, 3, 4т етр а гидр о-1-хи нал ьди нил3 аминометиленмалонат (12 5 г, 0,027 мат ь), полученный в примере 3а, нагревают в
50 мп дифенилового эфира при 140150 С в течение 6 ч. После. завершения реакции растворитель удаляют при пониженном давлении. К остатку прибавляют 60 мп концентрированной хлористоводородной кислоты. Смесь нагревают при 100 С в течение 1 ч. После о этого к реакционной смеси прибавляют воду (100 мп), образовавшиеся кристаллы собирают фильтрованием, про. мывают водой и сушат. Перекристаллизацией из метанола получают 8,87 г (82,3%) 8-(4-формил-1-пиперазинил)—
9-хлор-5-метил-6,7-дигидро-1-оксо1П 5Н-бензо(ij)хинолизин-2-карбоновой кислоты. Белые ромбические кристаллы. т.пл. 262-265 С.
Рассчитано, %: С 58,54, Н 5,17;
N 10,78, С 4 Н И 04 С1
Найдено, %: С 58,45; Н 5, 26, N 10,72.
Пример 14. Циклический иэопропилиденил — N- (4-(4-метил-1-пиперазинил) -5-фтор-2-метилиндолинил àMHнометиленмалонат (13,5 r, 0,03 моль), полученный в примере 5а, при перемешивании нагревают в 50 мп тетралина при 200 С в течение 1 ч..После эаI0 завершения реакционную смесь выливают в ледяную воду (200 r) и смесь доводят до рН 6-7 водным 10 н. раствором гидроокиси натрия, Образовавшийся осадок собирают фильтрованием и прибавляют в водный 10%.-ный раствор п-толуолсульфокислоты (60 мл). В герметизированном сосуде проводят реакцию в смеси в течение .0,5 ч при
200 С. После этого к реакционной смеси прибавляют воду (100 мл), образовавшиеся кристаллы собирают фильтрованием, промывают водой и сушат. Перекристаллиэацией иэ метанола получают 6,9 r (80,0%) 9-(1-пиперазинил)8-хлор-2-метил-1,2-дигидро-б-оксопирроло (3, 2, 1-Ц)хинолин-5-карбоновой кислоты. Бледно-желтые ромбические кристаллы, т.пл. 258-260 С.
Рассчитано, %: С 58,70; Н 5,22,"
N 12,08.
С Н И3О С1
Найдено, %: С 58,60; Н 5,12
N 12,12.
9 142820 вершения реакции растворитель удаляют при пониженном давлении. Пблученный остаток хроматографируют на колонке с силикагелем. К полученным таким образом кристаллам прибавляют метанол (40 мл) и активированный уголь (0,5 г) и смесь. нагревают до образования раствора. После удаления активированного угля фильтрованием и охлаждения образовавшиеся кристаллы собирают и получают 9,8 r 9-(4-метил1-пипераэинил)-8фтор-2-метил-1,2-ди идро-б-оксопирроло(3, 2, 1,-ij ) хинолин5-карбоновой кислоты. Белые ромбичес- 16 о кие кристаллы, т.пл. 242-244 С.
Рассчитано, %: С 62,59 Н 5,84
N 12,17.
С„Н Иэo F
Найдено, %: С 62,49, Н 5,86, 20
N 12,10.
П р и м е, р 15. Треххлористый фосфор (3 7 r О, 27 мол ь) и диэ тилN- (5- (4-формил-1-пипер азинил) -6-хлор1, 2,3,4-тетрагидро-1-хинальдинил)ами- 2б нометиленмалонат (12,5 г, 0,027 моль), полученный в примере За, нагревают при 100 С в течение 4 ч. После завершения реакции реакционную смесь выливают в ледяную воду (200 r) и смесь 30 доводят до рН 6-7 с помощью водного
10 н. раствора гидроокиси натрия.Образовавшийся осадок собирают фильтрованием и прибавляют в водный 1 н.раствор гидроокиси натрия (60 мл). ,Смесь оставляют на ночь при комнат:ной температуре. После этого реакционную смесь доводят до рН 3-4 с помощью концентрированной хлористоводородной кислоты, образующиеся кристал- 40 лы собирают фильтрованием, промывают водой и сушат. Перекристаллизацией из метанола получают 8,8 r (81,6%) 8(4-формил-1-пиперазинил)-9-хлор-5метил-6,7,-дигидро-1-оксо-1Н,5Н-бен- 45 зо(Ц)хинолизин-2-карбонояой кислоты.
Белые ромбические кристаллы, т.пи °
262-265 С.
Рассчитано, %: С 58 54; Н 5 17;
N 10,7. 50
15 Ъ) 3 4
Найдено, %: С 58 48; Н 5,25, N 10,6.
Пример 16. Тионилхлорид (57 г, 0,48 моль) и диэтил-Н (4-(1пиперазинил)-5-хлор-2-метилиндолинил) аминометиленмалонат (10,0 г,0,024 моль) полученный в примере 7а, нагревают при 140-150"С в течение 1 ч. После
Пример 17. Диэтилэтоксиметиленмалонат (6,0 r, 0,028 моль) прибавляют к 5- (4-метил-1-пиперазинил)— б-фтор-1, 2, 3,4-тетрагидрохинальдину (6,6 г, 0,025 моль) и смесь нагревают при 160оC в течение 30 мин. После этого прибавляют полифосфорную кислоту (48 г), полученную из пятиокиси фосфора (24 г, 0,12 моль) и фосфорной кислоты (24 г, 0,24 моль) и результирующую смесь нагревают при о
150 С в течение 1 ч. После завершения реакции реакционную смесь выливают в ледяную воду (150 л), образовавшийся осадок собирают фильтрованием, промывают водой и сушат. К полученным таким образом кристаллам прибавляют водный 19%-ный раствор гидроокиси натрия (70 мл) и в смеси проводят реакцию при 100 110 С в течение 1 ч.
После охлаждения реакционную смесь для образования кристаллов подкисляют концентрированной хлористоводородной кислотой. Кристаллы собирают фильтро" ванием, промывают водой,перекристаллизовывают иэ метанола и получают
7,7 r (85%) 8-(4-метил-1-пиперазинил)9-фтор-5-метил- 6,7-дигидро-1-оксо-1Н, 5Н-бензо(ij)хинолиэин-2-карбоновой кислоты. Белые ромбические кристаллы, т.пл. 262-263 С.
Рассчитано, %: С 63,49, Н 6,17;
N 11,69.
14282
0lg Нй9 N303Р
Найдено, : С 63,34; Н 6,21
N 11,63, Пример 18. Диэтилэтоксиметиленмалонат (6,0 r, 0,028 моль) прибавляют к 4-(4-метил-1-пиперазинил)5-фтор-2-метилиндолину (6, 2 г, 0,025 моль) и смесь нагревают при
160 С в течение 30 мин. После этого 10 прибавляют полифосфорную кислоту . (48 г), полученную иэ Пятиокиси фосфора (24 r, 0,12 моль) и фосфорной кислоты (24 r, 0,24 моль), и резульо тирующую смесь нагревают при 150 С 15 в течение 1 ч ° После завершения реакции реакционную смесь выпивают в ледяную воду (150 г), образовавшийся осадок собирают фильтрованием, промывают водой и сушат. Полученные та- 2О ким образом кристаллы прибавляют в водный 10%-ный раствор гидроокиси ,натрия(70 мп) и проводят реакцию в смеси 100-110 С в течение 1 ч. После охлаждения реакционную смесь для об- 25 разования кристаллов подкисляют концентрированной хлористоводородной кислотой. Кристаллы собирают фильтрованием, промывают водой, перекристаллизовывают из метанола и получают 30
7,2 г (85 ) 9-(4-метил-1-пиперазинил)8-фтор-2-метил-1,2-дигидро-б-оксопирроло(3, 2, 1-11)хинолин-.5-карбоновой кислоты. Белые ромбические кристаллы, т.пл. 242-244 С.
Рассчитано, : С 62,59, Н 5,84;
N 12,17.
С.цa„N,О F
Найдено, : С 62,46, Н 5,89
N 12,24. 40
Пример 19. Трехлористый фосфор (37 г, 0,27 моль) и диэтил (4-формил-I-пиперазинил) -б-хлор-1,2,3, 4-т етр а гидр о-1 — хи нал ьди нил) ами нометиленмалонат (12,5 r, 0,027 моль), 45 полученный в примере За, нагревают при 125 С в течение 4 ч. После завершения реакции, реакционную смесь выливают в ледяную воду (200 r) и смесь доводят до рН 6-7 водным раствором 50
10 н. гидроокиси натрия. Образовавшиеся осадки собирают путем фильтрации и добавляют к 1 н, водному раствору гидроокиси натрия, (60 мл). Смесь нагревают при 150 С в течение 1 ч в герметичной трубке. После этого реакционную смесь доводят до рН 3-4 концентрированной соляной кислотой, а образовавшиеся кристаллы собирают пу01 l2 тем фильтрации, промывают и высушивают. Рекристаллизация из метанола дает 9,0 r (83,4 ) 8-(4-формил-1-пипера зинил) -9-хлор-5-метил-б, 7-дигидроl-оксо-1Н, 5Н-бензо(Ц) хинолизин-2карбоновой кислоты. Белые ромбические кристаллы, т.пл. 262-265 С.
Рассчитано, %: С 58 54, Н 5 17;
N 10,7.
С„4 Нц, Ng04 С
Найдено, : С 58,45; H 5,26;
N 10,6.
Пример 20. Диэтилэтоксиметиленмалонат (6,0 r, 0,028 моль) добавс ляют к 5-(4-метил-1-пиперазинил) -6фтор-1, 2, 3, 4-т етрагидрохинальдину (6,6 г, 0,025 моль) и смесь нагревают при 160 С в течение 30 мин. Затем туда добавляют полифосфорную кислоту (19,8 г), полученную из фосфорного пентоксида (9,9 r, 0,05 моль), и фосфорной кислоты (9,9 r 0,1 моль), и полученную смесь нагревают при 150 С
1 ч. После завершения реакции реакционную смесь выпивают в ледяную воду (150 г), а осадки, которые образовались, собирают путем фильтрации, промывают водой и сушат. К кристаллам, полученным таким образом, добавляют
19 -ный водный раствор гидроокиси натрия (70 мл) и смесь оставляют pea= гировать при 100-110 С в течение 1 ч., После охлаждения. реакционную смесь подкисляют концентрированной соляной кислотой до образования кристаллов. Кристаллы собирают путем фильтрации, промывают водой и рекристаллизуют из метанола, получают 7,6 r (83,9 ) 8-(4-метил-1-пипераэинил)-9фтор-5-метил-б,7-дигидро-!-оксо-1Н,5H"" бензо(Ц)хинолизин-2-карбоновой кислоты. Белые ромбические кристаллы, т.пл. 262-263 С.
Рассчитано, : С 63,49; Н 6,17;
N 11,69.
С„„Egg NgO gF
Найдено, .: С 63 33, Н 6,20;
N 11,62.
Пример 21. Диэтилэтоксиметиленмалонат (6,0 г, 0,028 моль) добавляют к 4-(4-метил-1-пипераэинил)—
5-фтор-2-метилиндолину (6, 2 r, 0,025 моль) и смесь нагревают при
160 С в течение 30 мин. Затем добавляют полифосфорную кислоту (49,6 г), полученную из фосфорного ангидрида (24,8 г, 0,124 моль) и фосфорной,,кислоты (24,8 r, 0,248 моль), и получен13
1428201
14 ную смесь нагревают при 150 С в течение 1 ч. После завершения реакции реакционную смесь выливают в ледяную воду (150 г), а осадки, которые образовались, собирают путем фильтрации, промывают водой и сушат. К кристаллам, полученным таким образом, добавляют 10Х-ный водный раствор гидроокиси натрия (70 мл) и смесь оставляют реагировать при 100-110 С в течение ч. После охлаждения реакционную смесь подкисляют концентрированной соляной кислотой до образования кристаллов. Кристаллы собирают путем фильтрации, промывают водой и рекристаллизуют из метанола, получая 7,3 r (86X) 9-(4-метил-1-пиперазинил)-8фтор-2-метил-1,2-дигидро-б-оксопирроло (3,2,1.-Ц)хинолин-5-карбоновой 2р кислоты. Белые ромбические кристаллы, т.пл. 242-244ОС.
Рассчитано, 7.: С 62,59 Н 5,84
Я 12,17. .С„Н„И,О,Р
Найдено, 7.: С 62,47, Н 5 87
18 12,23.
Таким образом, предлагаемый способ -позволяет повысить выход целевого продукта с 36Х (по прототипу) до
71-857. и улучшить качество целевого продукта, Н2) „
СН
25 или группа общей ф-рмулы .
30 -СН=С (СООБЩА)2 где К, R4 и К - каждый означает низшую алкильную группу, подвергают циклизации путем нагревания его в растворителе таком, как диЗБ этиленгликольдиметиловый эфир, дифениловый эфир или тетралин, при 100200 С или без растворителя при 100150 С, но в присутствии 1-20 моль кислого вещества, как, например, 40 хлорокись фосфора, пятихлористый hocфор, треххлористый фосфор, тионилхлорид, концентрированная серная кислота или полифосфорная кислота, причем полифосфорную кислоту используют в
4r количестве в 3-8 раз (по массе) превышающем количество соединения общей формулы II и когда R означает остаток общей формулы
-СН=С(СООК5)2 где Ry имеет указанное значение, полученное соединение подвергают гидролизу при температуре от комнатной до 200 С в присутствии катализатора такого, как основание, минеральная
55 или органическая кислота.
Приоритет по призна.— кам
18.12.80 r npu n = 2;
25.09.81 r при п 1.
ОООН где К
Х п
Формула изобретения
Способ получения 6ензог етер оциклических соединений общей формулы I воДород или алкильная группа С -С4, водород, алкильная группа
С -С, которая может быть замещена галоидом или окси.группой, или низшая алканоильная группа, которая может быть замещена галоидом; водород или галоид целое, число 1 или 2, при условии, когда n=1 R> не означает алкильную группу С С, замещенную,галоидом, отличающийся тем, что, с целью повышения выхода и качества целевого продукта, бенэогетероциклическое соединение общей формулы II где К4,R,Õ и и имеют указанные значения, R6 — группа общей формулы
1428201
20 I 9
СО О
° ь ь в л л сч м
Ф ° \ ь ь л м (h C4»Э л
Ch 00 OО ь
СЧ О1
Ю Ю л сп м .О л л л л ь
СЧ
Ф м
° 0 eV O л гA ° ь O
К) О й
Ф О а
Ю Ю м л
СO Ch л с0
Ю л л л м м с,О ю»
CA C0 в ° \ г
М С0 б м
Ю Ю м м
4Э а
A Ъ О ф л СЧ
М С4 О О м а»О л
a»ф в Щ
О О
О Г л СЧ
CO ILn
СО л ф
В ь
Ю
Ь О л
С0 т л
"1 СО C) Ф (4 л е о м Ю
Ch < ф п л-.
О Л
\l Ц ./ ь
СО л
СО ь
О !
С»! и о
С4
СЧ!
Ch
С»3 ь м
С4
СО
СЧ
СЧ
I юю
A Ф вь я л
С»! С4 ь ь м ! а ф-а
0i I
У и !
Ch о ! о
«ч о
Ы" х
v е х о о ь
С4
Р
DPI о
Рч ! х о х о>
Р фЪ о х т о
Рч ч ь ц4 х
Я и о <1
2! ь х о х
СЗ о
v !
О\ ф4 х о
«М о ч ь
7»
8i х
2 и
5-» о
1с
fee иГ
О х
» н о ь о 4
Рч о о
Р, л о иГ
Д
:х о х"
Pg ь х.
22
00 л о
О л
Ch Ch л л о- о м л00 л л
С 4 С4 ч » м cv л л
04 м
CO с4 л
° !
О
00 . л г л
О л л О О л
O 0O л л 3"
О О о л!
Г,О
° (7 !
О К) л л. п л с4 л м
О л м О
0О
0О
О\ л л < ч е гг! сЧ м сч м л
° м м м
С4 л
A ф г 1О О м м О1 о л (Г\ О uD
Щ м л м н
1
1 о
1
0О м I л О б
°
СЧ
Щ!
О
:Г ж ф
О и
Р«
С.Э х д
0! о
И
:с
Ф о к чж (.Э
,о л
1: о
М
1 д
СЧ
О
0O °
I м и
° о
CQ (3
0О л
СЧ
1 . л
С4
0О
СЧ
1 л
< 4 о о о о м
C) о м.1
$ 3 II о
О о
РГ
С.) о и о
l !й !х
1 ! ! о е
o x! !
С3
Р
"г о к
a I
1 ж о с! о, л 1 (4 I
1 !
1
1! 1
0! 0!!
М о Ж о
0J О
Е !
1428201 г
I сп л
1 Х
1428201
24 сЧ а сЧ а л а с 1 LO
CV
00 л
A а ° л л
v
63 6
C) О Ю О Ф а а а а О о лс ц ч» е ° ) а а Л а о
О -0 О О О Г О Г Я» ъГ
C) с ) . ° л
00 а (:Ь а О В а а О а
В Л сЧ сс г К) сЧ а сО о о
fll ф4Ъ к х
° 0
Ф3 х х ф. т4 ц и и х и а
Э
1А
v к с
° х
01 т
v о, о е сЧ
Р1
00! и с"1 сЧ
Ch л сЧ сЧ
I I сЧ
Ю сп л сЧ сЧ
О сЧ
1 сО сЧ л сЧ
1 О сЧ
ЧР сч
О сО сЧ а
Ю о о о
lh о
Ю л ь ф4 х
1 g ь ц. 9
ls 5
Р4 и
1 (Ь и
Ch х и х
v х
v а
Ф и (ои . ю
3и
I В4
Й и ! Ф. 3
I eC
1 Ф и
z o ! 33) о co в о л а а а а
О сЧ сЧ сч л л с л щ с а а у а а
Ф О О
01 с ъ с О с О
Ф,о а с а вГ\ Л Д О
1Г
О В
Ф 00 00 Ch 00 О а а а а а а а а О Л а Л
° М и к с х т и и
8 г4 х
М о (О к
О сч ж х о ю
Н ° r х и
14 28? 01 л м
»» л л о о (4 м и сЧ .
0O «h л о о
«h сл л О л л о о
О Со Л
Ch О1 сЧ л л л
О Ch «О и
«Ч о л °
К (Г( л л м м О Ch л л л л а с м
«О с О О л 00 л л л л
О 4Э о (Ч М л О О м м о л л О О ь л а О л LD л Щ л
iО о 1 Ch (л м
D Ch
00 л О о
»
«О м
М сч О1 О м л 40 л л л
О. О Л О » О 1
«0
«О И
К) л л ° °
1 цО О »
М Со
00 л л СЧ сЧ О
Ф Й t
Ф 1
1 «с!41 и 0( и о о
tel фб х R
О (л с(с4 «ч х х х
О ° сз
c» (с»
u — v
t Р. ! e (X)
00 (Г
СО
«Ч
:»
«Ч
00
«Ч
Щ
«Ч
1 м о
«Ч о
00 . сЧ
» ( с 4
«Ч
«Ч
01
-0 (4
I л
-Ф (Ч
D о м
4 и
1*»
Р»
l х и х и и х и х и о и х и
1 (4
1 I
I ф Ф
I Ф
О Ф
1ИФ
1
I
1 о
«Ч (Ч ° !
Б
Ф К 31
1 И
t. o
1 ! Ц
I &-(I 1
e(a l
1 Щmg
О
1 и »Ф «! х — 4
К, > (Ч 0 \
Ф л О л л л а а ОЪ
01 D о о о л сЧ сЧ (О сЧ О
1О! (» к с» » х о и
Р» ч о с4 х с и о и х и х и
Р» к е4 х
Cl и о сч о л л л! и о (( и % х и о (Cl х Ч ((4 х
О 4 и х и х и о х и
0» х и и
Р» л » и к
Ю х и о и
Р» и и
Р»
28! 428201
Ч .1
Г ) л л о о
В I ч ао сч л, р л л л л л л
° \
Oо
Ю
61
< ) Ф оо > 1 с л л л л
Г ) ъ
O С1 оо л л
1 М (" — 1 о СЬ О « 1 р
С Ъ л л л и 0 о
9 . л л р о
1 и
Оо о
С )
С4
I О о
I н л .el Q о л
СЧ ц л о, о
С ) л о
I о о
v с
6и
:и
О
О ж с4
1 щ 1
М а
I
I 1
1 Ж I
I I
I I
1 I!
I
I u
I
I о м
И ж, СЭ ° с о
Р, ч о чх о н
О 0
Ра к ж о
СЗ о
30! 428?<1!
Таблица 3 емеитйый анализ, 2, выслано (найдено) Х T.ïë. С ЯХ
Выход >
Соед яенн
11,43
4>93
85 $ С» Н„Я,О«Р НС1 5$,$1 (5$>47
4,98
ll,З7)
12,52
5,10
57 23
НС) Н Свыше зоо с
2 Н Н
S 19 . 12,46) ($7,12
Н 269-273 НС1 (равлош.) °
12>01
5,47
58,37 з сн н
12, 13) 5,41 (58,26
82,5 С и Н,s Н О«С1 58,70 (58,62
12,08
СН Н
5,22
С1 258"260
5, 14 12, 14) 5,57
5 CH1 . СН«
11,61
59,75 ..
84 1
С1 273-276
11, $4) 5,62 (59,67
82 ° Ь,С 1Н» N ОаF . 53,40
9,83
4,01
2$1-252 (рамлои i ) 9,76) 4,12 (53,47
7 СН, 0 Дц) У
9,50
4,10
83,2 C(9 Н > N>0
263 266 (раздол.) 9>57) 4, 15
8 сн, щ р
11,26
5,40
272-275 (pasnoa,) 5147 . 11, 13) 10> 30
4 70
238-242 (pas»oa,) 10, 24)
9,64
4,81
3 93 (55>87
49,60
10 СН, Ср, Р 7300 . НС1
3,84
9,71) СН, CF,СН, F
5,68 12,46
28 7-289
12>39) 5,72
Т а б л и ц а 4
Т,пл. С НХ . Выход,X Формула
Элементный анализ, Х> вычислено (найдено)
R Х
Соеди- R пение
С Н Н
5,84 . 12,17
62,59
F 242-244
1 СН, СН, (62,52
81,4 С,ан» Нзоз НС1 57,23
5,89
5,10
Н Свыше НС1
300
«2 Н Н (57>13 5,20 з сн н
Н 269-273 НС1 (ревлон.) 12,01,5,47
58,37
12,! 4) 5,42 (58>27
82>4 С» Н>в Н«О«Г> НС1 55 ° 51 (55 48
4>93
11,43
F 304-306 НС1 (разлов.) 4 СН Н
11>38) 4,99
59,7$
01 273-276
СН
l 1,61
5,57
5 СНз
5,63 (59,68, 11,55) (0
6 СН, . (0Р, О
9, Сн 00)(20
Сва НСЗ
300 С (304-306
pasn) 83,4 С „, Н „НзО«НС1
86,5 С» Н>з N О НС1
83,5 Сш HgoN«O 82>4 С Н Nзо C(F 81,9 С>а Н» N>O«F< НС1 82,3 С, Н,з N O>F 83>6 С>з Нзо Н>озрз 82>3 Со Н, Язо НС1 83,1 СШН Н Озс1 61,12 (61> 03 5$,95 (49,65 67,64 (67,59 12, 13) 12> 52 12,47) 32 Продолжение табл. 4 1428201 "1 т.лл. С НХ Элементный анелнэ, Х, &ичко» лено (найдено) Форнула С Н Н 6 Сн I CCF.9 53,40 (53,48 51,59 . (51, 53 61,12 (6 1,04 251-252 (Р& адод.) 82,1 С,Н, НОР& 4,01 9983 413 978) 82 4 Се Н е ИвО+С1 Ре 9,50 263-266 (p&9иона) 4,!О 9,59) 4,13 СН1 Ш 81,6 С„ Н Н1О Р 272-275 (реалон.) 5,40 .11 26 5 48 11,12) О 9 СН б Р 4, ib 238-242 (раалон.) 82 3 С<рН Ni04C1P 55 95 10,30 (55 85 10 23) 10 СН, . СР, F т300 НС1 81,7 С а Но Я О,Р НС1 49,60 3,93 3„.83 (49,66 9,70) 83,2 С„Н „Н,О,Р, 12е46 287 289 СН СР СН 67,64 / (67,58 5,68 5,74 12 38) Составитель Г.Коннова Редактор Н.Киштулинец Техред А.Кравчук Корректор М.Шароши Заказ 4870/59 Тираж 370 Подписное ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий 113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5 Производственно-полиграфическое предприятие, г. Ужгород, ул. Проектная, 4
