Способ получения @ -замещенных 1-оксиникотинамида или их фармацевтически приемлемых солей

 

1 .Способ получения N-замещенных 1-оксиникотинамида общейформулы -CO-NH-CH2-CHj-C Hg- где X - атом азота или группа ; СН. Am - низший диалкиламин, низший диалкиламин,. замещенный фенилом, пирролидин, морфолин, гексаметиленимин, пиперидин, пиперидин, замещенный один или два раза метилом кпи гйдроксилом или оксиметилом, пиперазин,.замещенный в положении 4 низшим алкилом или их фармацевтически приемлемых солей, о т л и ч а ю щ и и с я тем, что обрабатывают амин общей формулы CMgAwi - СМр- СМ2- СИр- 0где X и Am имеют указанные значения, .функциональным производным карбонов.ой кислоты общей формулы О соон в органическом растворителе при 0-50 С, полученное соединение выделяют в свободном виде и в случае необходимости переводятв однуиз его фармацевтически приемлемьк солей. 2.Способ ПОП.1, отличающийся тем, что в качестве функционального производногоиспольэуют хлорид кислоты в виде хлоргидрата. 3.Способ ПОП.1, отличангщ и и с я тем, что функциональное производное имеет общую формулу О N а. где k - нитрофенил. Приоритет по признакам 13.08.82npuAff, -диалкиламин, пиперидин, пирролидин , морфолин; 22.04.83при А тнизший диалкиламин , замещенный фенилом, гексаме тиленимин, пиперидин , замещенный метилом,гйдроксилом или оксиметилом.

союз советских социдлистич вских

РеспуБлин

Nt г

COOR (21) 3634875/23-04 (22) 12.08.83 (31) 8214 128; 8306681 (32) 13 ° 08.82; 22.04.83 (33) ГК (46) 15.02.86.Бюл.¹ 6 (71) Санофи (УК) (72) Дино Низато и Сержио Бовери (1Т) (53) 547.826.1.07 (088.8) (56) EPN 23578,кл.С 07С 103/00,1981.

Бюлер К., Пирсон Д. Органические синтезы. N.: Мир, ч.1, 1973, с.504, 515. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ N-ЗАИЕЩЕННЫХ

1-ОКСИНИКОLHHAKQA ИЛИ ИХ ФАРИАЦЕВТИЧЕСКИ ИРИЕМЛЕИЫХ СОЛЕЙ. (57) 1.Способ получения N-замещенных 1-оксиникотинамида общейформулы

СН,А !

Со - ЙН - Сй — Сй -C H2- О Х где М вЂ” атом азота или группа, CH. . Аш - низший диалкиламин, низший диалкиламин, замещенный фенилом, пирролидин, морфолин, гексаметиленимин, пиперидин, пиперидин, замещенный один или два раза метилом или гидроксилом или оксиметилом, пиперазин, замещенный в положении 4 низшим алкилом, илн их фармацевтически приемлемых солей, отличающийся тем, что обрабатывают амин обшей формулы

СН2Аю

HgN — CIAO — C 2 — C 2 О,»SU„„12123 3 А

15О 4 С 07 9 213 89 213 64 где )(и Aп1 имеют указанные значейия, ;функциональным производным карбоновой кислоты общей формулы

О и

COOH в органическом растворителе при

0-50 С, полученное соединение виде". о ляют в свободном виде и в случае необходимости переводятв однуиз его фармацевтически приемлемых солей.

2. Способ по п.l о т л и ч а юшийся тем, что в качестве функционального производногоиспользуют Е хлорид кислоты в виде хлоргидрата.

3. Способ по п.l, о т л и ч а ю." шийся тем, что функциональное ( производное имеет общую формулу где К вЂ” нитрофенил.

Приоритет по признакам

13.08.82 приА л -дйалкиламин, пиперидин, пирро" лидин, морфолин;

22.04.83 при Am- низший диалкиламин, замещенный фенилом, гексаме» тиленимин, пиперидин, замещенный метилом,гидроксилом или оксиме тило м.

1212323

Получают суспеизию из 1 r таким образом полученного продукта в концентрированной.гндроокиси натрия, затеи экстрагируют в этилацетате и выпаривают органический раствор при пониженном давлении до сухости. По истечении 24-48 ч остаток кристаллизуется с образованием H -(3-. (З-пирро. лидинметипфенокси)-пропил)-3-пиридинкарбоксамид-. I-оксида, СМ 57891; т.пп.101-103 С. Выход 90Х от теоретического.

Вычислено,X: С 67,58; Н 7,09;

H 11,82.

Сго Нг5 N y Оэ

Найдено,X: С 67,01; Н 7,02;

11,68.

Пример ы 2-6. Аналогично при. меру 1 и путем реакции 0,03 моль

3- (3-пиперидинметилфенокси) -пропил-. амина, 3- (Э-морфолинметилфенокси)— пропилаьжна, 3-(3-диметнламинметилфенокси) -пропиламина, 3- (Э-ди-н-. ропиламинметилфенок)-пропиламина и 3- (3-ди-н-бутиламинометилфенокси)пропиламинв с 0,047 моль хлоргидратв хлорида 1-оксидникотиновой кис35 лоты, осуществляемой в метиленхлофиде, получают следунщие соединения соответственно °

Полуторный оксалат К -(3-(3-пиперидинметилфенокси)-пропил) -Э-пири40 динкарбоксамид-1-оксида, SR 58017A; т.пл. 115-118 С пример 2 ; выход

30 от теории, Вычислено,Х: С 57,13; Н 5,99;

N 8,33.

45 Сг, НгтК О 1,5 СгНг04

Найдено,X: С 57,00; Н 5,93; и 8,27

Полуторный оксалат 11 - (3-(3-морфолинметилфенокси)-пропил)-3-пиридинкарбоксамид-I-оксида, SR 58016А;

50 т,пп. 152-155 С пример 3; выход о, 32Х от Теории.

Вычислено,X: С 54,54; Н 5,57;

М 8,30.

Czo H2 5 N 304 1, 5 С Нг04

Нвидено,Х: С 54,36; H 5,661

N 8,18

Оксвлат N -(3- (3-диметиламинметилфенокси) -пропил1 -3-пиридинИзобретение относится к способу получения N - звмещенных никотинамид

1-оксидов общей формулы

С14гА 5 и

СО- N4 СН>- О4 -СНг-0

1 где X — атом азота или группа СН;

Ate- низший диалкиламин, низший диалкиламин, замещенный фенилом, пирролидин, морфолин, гексаметиленимин, пиперидин, пиперндин, замещенный один или два раза метилом или гидрокснлом или оксиметилом, ипервзин, замещенный в положении 4 низшим алкилом, или их фармацевтически приемпеяях солей.

Целью изобретения является. разработка на основе известных методов способа получения К вЂ” замещенных

1-оксиникотинамица или их солей, которые могут быть использованы в качестве селективных и высокоэффективных блокаторов рецепторов Нг ,гистамина.

Пример I. К смеси 0,03 моль

3-(3-пирролидинметилфенокси) -пропиламина и 0,095 моль пиридина в

10 мп метиленхлорида, перемешиваемой при 0 С, прибавляют порциями

0,047 моль хлоргидратхлорида 1-оксидникотиновой кислоты, смесь перемешивают 1 ч при температуре окружаю щей среды, после чего выпаривают растворитель при пониженном давлении.

С помощью IN соляной кислоты извлекают остаток, удаляют из него путем фильтрования образовавшиеся соли и затеи трижды экстрагируют в 100 мл этилацетата, прибавляют гндроокись натрия до получения основного значения рН. В IOO мп этилацетвта четырехкратно экстрагируют, сушат ор ганическую фазу на безводном сульфа. те натрия и выпаривают растворитель при пониженном давлении. Проводят хроматографию полученного масла на двуокиси кремния, используя в качестве элюанта метанол, объединяют фракции полученного очищенного продукта, обрабатывают таким образом полученный раствор раствором щавелевой кислоты в этаноле и крис таллиэуют из этанола образовавшийся осадок.

Получают 3,5 r полуторного оксалата и - (3- (3-пирролидинметилфенок2 си) -пропип) -3-пиридинкарбоксимидI-оксида, СИ 57891А; т.пл.115-116 С. о

Выход ЭОХ от теоретического.

Вычислено,X: С 56,32; Н 5,75; N 8,57

Найдейо,X: С 55,98; Й 5,58; ,К 8,38.

121 карбоксамид-l-оксида, SR 58059A; т.пл. 148-151 С (пример 4) выход

35Х от теории.

Вычислено,X: С 57,27; Н 6,00;

Ц 10,02.

С а Hz3NsO> CzHz0

Найдено,X: С 56,83;1 Н 6,04; Й 9,97.

Оксалат М - (3- (З-ди-н-пропиламин-. метилфенокси -пропил -3-пиридинкарбоксамид-l-оксида, SR 58030 А; т.пл.168-170 С пример ; выход

ЗОХ от теории.

Вычислено,X: С 60,62; H 6,92; и 8,84

Czz H zN 01 C„Hz04

Найдено, : С 60,83; Н 7,13;

И 8,91.

N- (3-(3-ди-н-бутиламинметилфенокси}-пропил)-3-пиридинкарбоксамид-1оксида, Sk 58062, масло (пример 6), выход ЗЗХ от теории.

Вычислено,X С 69,70; Н 8,53;

10,16.

С Н15 Ь ЗО S

Найдено,Х: С 69,20; Н 8,10; 11 9,90.

II р и м е р 7. К смеси 0,023 моль

3-13-(4-метилпиперидинметил) -фенокси)-пропилаиина и 30 мл пиридина, о, пефемешиваемой при О С, прибавляют порциями 0,047 моль хлоридхлоргидрата 1-оксидникотиновой кислоты, затем смесь перемешивают 1 ч при температуре окружающей среды и выпаривают растворитель при пониженном давлении. Остаток извлекают 1N соляной кислотой, после чего удаляют образовавшиеся соли путем фильтрования, а затем трижды экстрагируют в 100 мп этилацетата, добавляют гид" роокись натрия до достижения рН ос-, новного характера. Проводят экстра гирование с этилацетатом, содержащим 10Х этанола, высушивают органическую фазу на безводном сульфате натрия и выпаривают растворитель при пониженном давлении. Получают масло, которое медленно кристаллизуется. Полученное вещество растирают в простом диэтиловом эфире и фильтруют его,Получают 4,5 r неочищенного соединения, которое подвергают хроматографии на двуокиси кремния в смеси метанол — хлороформ 15:35 и кристаллизуют с помощью этилацетата. получают 2, 7 r Я - (3-(3-(4-метил. пиперидинметил -фенокси)-пропил -32323 4 пиридинкарбоксамид 1-оксида, SR 58037, т.пл.109-111 С, выход 35Х от теории.

Вычислено,X: С 68 ° 90; Н 7 ° 62>

N 10,96

С„Н„И,О>

Найдено,X: С 68,69 1 Н 7,85>

11,11

Пример ы 8 и 9. Аиапогич10 но примеру 7 путем взаимодействия

О, 03 моль 3-(3- (3-метилпиперндиниетнл) енокси)-пропидаю на к 3(3- (4-оксипинеридинметил) -фенокси)пропнламина с. 0,047 моль хлорид15 хлоргидрата 1-оксидникотиновой-кис" лоты получают следунщне соединения соответственно.

Н -(3-(3- (3-метилпиперидинметил)фенокси)-пропил -3-пиридинкарбок20 самид-l-оксид, RR 58042, .т.пл. 108110ОС (пример 8); выход 35Х от тео- рии.

Вычислено,X: С 68,90; Н 7,62; .

N 10,96

25 С 2 Н 1 НАВОЗ

Найдейо,X С 65,14; Н 7,11;

N 10,77

Н-(Э-(3-(4-оксипиперидинометил) - фенокси) -пропил -3-пиридннкарбоксамид- l-оксида, 5 g 58067, т.пл. 113116 С (пример 9), выход ЗОХ теории.

Вычислено,Х: С 65 ° 44; Н 7,06;

N 10,90

35 С g Н 110

Найдено,X: С 65,14; Н 7,! 1;

10,77.

Пример 10. К смеси 0 03 моль

3-(3-гексаметилениминметилфенокси)—

40 пропиламина и 0,095 моль пиридина в 100 мп метиленхлорида, перемео .. шиваемой при О С, прибавляют порциями 0,047 моль хлоридхлоригидрата

1-оксидникотиновой кислоты, после

45 чего реакционную смесь перемешивают в течение 90 >am при температуре окружающей среды и выпаривают растворитель при пониженном давлении. Действуя далее аналогично примеру 7, по50 лучают К - 3-/3-гексаметилениминметилфенокси) -пропил) -.3-пиридинкарбоксавяд-l-оксид, SR 58052, . т. пл.

91-93 С, выход ЗЗХ от теории.

Вычислено,X: С 68,90; Н 7,62;

55 N 10,96

С Н БзОз

Найдено,Х: С 69,00; Н 7,89;

11,06

1212323

Пример ы 11-13. Аналогично примеру 7 путем взаимодействия

О, ОЗ моль 3- (3-бенэилметиламийметилфенокси) -прониламнна, 3- (3- (3-оксинетнл) -пиле риннннетнлфенснси)- пропнламина и 3- (3- (4-метилпиперазинметип) -фенокси) -пропиламина с

О 047 моль хлоридхлоргидрата 1-оксидникотниовой кислоты, осуществ- !О ляемого в метиленхлориде, получают соответственно следующие соединения.

N-(3-(3 -беизилметиламинметилфенокси)-пропил)-3-пиридинкарбоксамид-1оксид, 8R 58083; т.пл.94-96 С при- 15 .мер 11, выход ЗОЯ от теории.

Вычислено,X: С 71,09; Н 6,71;

N 10,36

С Н К Оз

Найденорйг С 70 ° 87 Н 6 75р.й 1Ое19.20

N- (3-13- (3-оксиме тил -пиперидин. метилфенокси} -пропил -3-пирндинкарбоксамид-1-оксид, SR 58087, имеющий вид стекловидного твердого вещества пример 12 ; выход 20Х от теории. . 25

1 .1

Вычислено,X: С 68,941 Н 6,71;

N 9,65

Сй Нг Б)ОФ

Найдено Х: С 68 56; Н 6,81; 9,47. HN1P (ВМЗО,16): 3,2 рр и, (м, СН,ОН); 4,0 ppmg, Аг ОСН,);

8,55 ррах(t, 2СН пиридин) .

N-(3-(3-(4-метилпиперазинметнл— фенокси -пропил -3-пиридинкарбок- самнд-l-оксид в виде трихлоргидрата, .SR 58084А, т.пл. 200-205 С (пример 13), выход 453 от теории.

Вычислено,X: С 51,07; Н 6,33;

Я 8,51.

Найдено,X:. С 50,85; Н 6,35; К 8,44

II р и м е р 14. К раствору

0,04 моль 3- (3-(3-метилпиперидинметил)-фенокси)-пропилам на в 40 мл ацетонитрила прибавляют 0,04 моль 45 ангидрида 1-оксидникотиновой кислоты, затем перемешивают реакционную смесь в течение 2 ч при 50-60 С, посо ле чего ведут выпаривание насухо прн пониженном давлении. Извлекают ос- 50 таток, используя 20 мп гидроокиси натрия концентрированной, и экстрагируют соединение четыре раза, используя 30 мл этилацетата. Вы-; сушивают органическую фазу.на без- 55 водном сульфате натрия, выпаривают растворнтель при пониженном давлении и очищают таким образом полученное вещество путем хроматографии на двуокиси кремния аналогично приме« ру

Получают Н -(3-(3- (3-метилпипе» ридинметил -фенокси -пропил -3-ниридинкарбоксамид- l-оксид, ндентич ный соединению, полученному в примере 8; т.пл. 108 110 С.

Пример 15. К раствору

0,03 моль 1-оксндникотиновой кислоты в 40 мп метилхлорида, содер- . жащего 10 мп триэтиламина, прибавляют при 0-5 С в течение 10 мнн о приблизительно 0,03 моль иэобутилхлороформиата, растворенного в 15 мп метиленхлорида, затем смесь перемешивают 30 мин при этой же температуре, прибавляют при уже наз- ванной температуре 0,03 моль 3-(3(3-метилпиперндннметил)-фенокси)пропиламнна, растворенного, в 15 мл метиленхлорида, перемешивают 2 ч при температуре окружающей среды, после чего промывают реакционную е смесь 10 мл воды. Органическую фазу фильтруют, сушат ее на безводном сульфате натрия и выпаривают насухо при пониженном давлении, после чего остаток очищают путем хроматографии на двуокиси кремния, аналогично примеру 7.

Получают N - 3-(3-(3-метилпиперидинметил)-фенокси1-пропил -3пирндинкарбоксамид-l-оксид,идентичный . соединению, полученномув примере Ь .

Пример 16. К раствору 11 6 r

l-оксидникотнновой кислоты, !1,2 г

4-нитрофенола и 8,2 r триэтиламина в 160 мл метиленхлорида прибавляют

17,6 г .гексафторфосфатбензотриазоI лилокси-трис- диметиламнн -фосфония.

Повышают температуру смеси и получают раствор, в котором отделяется активный сложный эфир. Перемешивание ведут еще 30 мнн, после чего фильтруют осадок и промывают его сначала в метиленхлориде, а затем - в простом диэтнловом эфире.

Получают 4 г 3-пирндинкарбоксилат 4-нитрофенил-l-оксида, т.пл.

234-236 С.

Полученный активный сложный эфир прибавляют к раствору 3 8 r 3- (3(3-метилпиперндинметнл) -фенокси)пропиламина в 70 мп метанола и смесь о перемешивают 3 ч при 50 С. Раство1212323 8 ружающей среды. Смесь концентрируют при пониженном давлении, остаток обрабатывают в 20 мп концентрированной гидроокиси натрия и четы" рехкратно экстрагируют в.40 мп этилацетата. После выпаривания органических экстрактов осуществляют очистку остатка путем хроматографии, применяя двуокись кремния

10 аналогично примеру 7.

35 ритель выпаривают, остаток извлекают, используя 30 мп 1К соляной кислоты, и промывают кислый раствор трижды в 20 мп этилацетата. Доводят рН раствора до значения 7,8, вновь изме няют, используя хлорид натрия, и экстрагируют шестикратно, применяя

30 мп этилацетата. Объединенные ор ганические экстракты сушат на безводном сульфате натрия и выпаривают растворитель насухо. Соединение очищают путем хроматографии, осуществляемой на двуокиси кремния, аналогично примеру 7.

Получают М -(3-(3-(3-метилпиперидинметил) -фено KcH3 -npomm% -3-пиридинкарбоксамид-1-оксид, идентичный соединению, полученному в примере 8.

Пример 17. К раствору 5 r

4-диметиламинпирндина в 80 мл ацетонитрила прибавляют 5,6 r 1-оксидникотиновой кислоты. Смесь перемешивают

10 мин при температуре окружающей среды, затем прибавляют в нее 9,2 г дициклогексилкарбодиимида. Через

5 мин при температуре окружающей среды прибавляют 10 г 3-(3-(метилпиперидинметнл) "фенокси1-пропиламина, растворенного в 20 мп ацетонитрила. Отмечают, что реакция протека30 ет в слабо зкзотермическом режиме (20-25 С) и растворение- в конце 5-й минуты почти полное. Затем смесь перемешивают 4 ч при 40 С, отфильто ровывают дициклогекснлмочевину, которая образовалась, и промывают ее ацетонитрилом. Осуществляют выпаривание насухо при пониженном давлении и очищают остаток путем хроматографии иа двуокиси кремния анапогично 40 примеру 7.

Получают N --f3-(3-(3-метилпиперидииметил)-фенокси)-пропил)-3-пиридинкарбоксамид-1-оксид, идентичный соединению, полученному в примере 8, 45 т.пл.108-110 С.

Пример 18. К суспензии 2,8 r

1-оксидникотиновой кислоты, 2,5 г диметиламинпиридина, 8,8 г гексафторфосфата бензотриазолилокси-трис- ди- S0 метиламин -фосфония в 40 мп ацетонитрила прибавляют при 20 С и при пере- . мешивании 5 г 3- (3- (3-метилпиперидинметил)-фенокси)-пропиламина, растворенного.в 10 wx ацетонитрила. Отме- у о чают повышение температуры до 30 С и образование раствора, который затем перемешивают 2 ч при температуре окПолучают Н - (3- (3- (3-метилпипеРиииниееил) -Фене кои) -про пип1 -3-пиридинкарбоксамнд-1-оксид Р идентичный соединению, полученному в примере 8.

Пример 19 . К смеси 0,03 моль

3-(4- диметиламинметилпирид-2-клокси)-пропипамнна и 0,095 моль пиридина в 100 мп метиленхлорида, перемешиваемой при 0 С, прибавляют порциями 0,047 моль хлоридхлоргидрата 1-оксидникотиновой кислоты, затем смесь перемешивают 90 мин при температуре окружающей среды и выпаривают растворитель при пониженном давлении. Далее анапогично примеру 1 получают полуторный оксалат

Й- (3-(4-диметиламинметилпирид-2илокси) -пропил)-3-пиридинкарбоксамид-1-оксид . За счет нейтрализации таким образом полученного соединения гидроокисью натрия получают я — (3- (4-диметиламинметилпирид-2илокси) -HponmJ-3-пиридинкарбоксамид-1-оксид, SR 58098, т.пл.l03106 С.

Вычислено,X С 61,80; Н 6,71;

N 17,04.

Сп Н770403

Найдено,Х: С 61,21; Н 6,78

Й 16,97.

П р н м е р ы 20 и 21. Аналогично примеру 7 и путем взаимодействия 0,03 моль 3-(4-пиперидинметилпирид-2-нлокси) -пропнламина и 3- (4-диме тил аминме тилпирид-2- илокси1— пропиламина с 0,047 моль хлорид хлоргидрата 1-оксидникотиновой кислоты получают следующие соединения соответственно, N - (3-(4-пиперидинметилпирид-2илокси) -пропил1-3-пнридинкарбоксамид-1-оксид, 53 58065, т.пл. 87"

89 С (пример 20), выход 35 от теории.

1212323

Вычислено,7: С 64,84; Н 7,07;

N 15,22

Сго H26N40

Найдено,X: С 64,98; Н 7,16;

Й 15,14

N- 3- (4-диметилаииниетилпирид-2илокси) -пропил)-3-пиридинкарбоксамид-1-оксид, SR 58098, т.пп.103106 С (пример 21), выход 35Х от теории, соединение .идентично веществу, полученному в примере 19.

Пример 22. По Методике примера 16 но исходя иэ 0,03 моль 3(3,5-диметилпиперидинометилфеиокси)пропиламииа и 0,03 моль 3-ниридинкарбоксилата 4-нитрофенип-1-оксида, получают К вЂ . (3-(3,5-диметилпиперидииметилфенокси) -rrponmg -3-пиридино карбоксамид-1-оксид, т.пл.102-105 С, выход 30 па

Вычислено,X: С 69,49; Н 7,86;

N 10,57.

23 51 р 3

Найдено,X: С 69,24; Н 7,95;

10,66, Пример 23. К горячему раствору 0,003 моль H -(3- (3-(3-метилпипери диноиетил) -фенокси) -пропил -3-пиридийкарбоксамнд-1-оксида в 30 ип этанола добавляют горячий раствор

0,003 моль фуиаровой кислоты в 20 ип этанола. Полученный раствор выпаривают досуха и остаток растворяют в ацетоне. Кристаллизовавшийся продукт отфильтровывают, сушат, растирают и снова суспендируют в горячем ацетоне в течение 5 мин. После охлаждения, фильтрования и сушки получают ионофуиарат и -13- (3-(3-метилпинеридинометил)-фенокси1-пропил -3-пиридинкаро боксамнд-1-оксида. T. пл, 138-140 С, выход 90 оа

Вычислено,X: С 62,51; Н 6,66;

N 8,41

Найдено, : С 62,14; Н 6,44; N 8,19.

Таким же способои при действии иалеиноъой кислоты получают мономалеат N -13-(3-(3-метилпиперидинометил)банокои1-пропил -Э-пирндинкарбоко самид-1-оксида, т.пл.120-122 С, выход 92 аа

Вычислено,X С 62,51 Н 6,66;

N 8,41

Наидейо,Х: С 62.,29; H 6,47; и 8,28.

П р и и е р 24, Таблетки на основе одного из соединений, описанных в примерах 1-12 и 18-22, имеют следующий состав, мг:

Основной активный

150

30 компонент

5 Микрокристалли-. ческая целлюлоза 75

Тапьк 15

Поливинилпирролидон

Осажценная двуокись кремния 25

Стеарат магния 5

Первоначально смешивают в смесителе все ингредиенты (эа исключением смазочного вещества) в течение

15 мин, затем месят состав путем постепенного прибавления воды.

Пропускают массу через сетку 1 25 мм.

Гранулы сушат в сушильной печи с

20 принудительной вентиляцией до достижения остаточной влажности относительно пониженной (примерно 2 ).

Гранулам придают свойство единообразия, вводят смазочное вещество и формируют таблетки путем прессования. Вес одной таблетки 300 мг.

Таким же образом получают таблетки, содержащие 250 мг основного активного компонента.

30 . Селективность активности пред- лагаемых соединений к рецепторам типа Н подтверждается отсутствием активности типа Н в тесте на сок< ращение, вызываемое гистамином, в подвздошной кишке, выделенной у морс. кой свинки.

Противодействующая активность предлагаемых соединений в отношении желудочных рецепторов Н гиста1 мина была подтверждена в тесте на антисекреторную активность, основанном на антагонизме к гиперсекрецин, вызываемой гистамином у крысы, подвергнутой действию атропина.

45 В соответствии с этим тестом вызывают гиперсекрецию желудочной кислоты путем внутривенного вливания субмаксимальной дозы гистамина, эквивалентной 15 мкмоль/кг/ч, 50 и измеряют желудочную секрецию с помощью перфузин физиологического раствора с постоянной скоростью в желудок животного.

В качестве сравниваемого соеди55 нения использовали симетндин и ранитидин, которые представляют собой стандартные антигистаминные соединения.

1212323 12 ность, а для двух соединений эта аКтнвность в два pasa превышает активность ранитидИна. По сравнению.с известными соединениями 1У и У соедиS кения по изобретению обладают. 20-кратной .антисекреторной активностью.

В качестве характерных соединений изобретения использовали соединения из примеров 1,2,6-10 н 20 показанные под своими кодами соответственно: СМ 57891A, SQ 58017A, SR58062, BR 58037, 9R 58042, 61158067, eR 58052 и 5R 58065. В табл.1 показана для каждого соединения доза (в мкмоль/кг), вводимая внутривенно в единственной дозе, которая тормозит íà 50Х желудочную гиперсекрецию, вызываемую гистамином (ТД,), а также относительную активность но отношению к симетидину °

:Таблица2

Таблица1

Ш, а и (моль кг внутрибрш ищрио) Соединение пример

195

СМ 57891А (1) 253.SR 58017A (2)

SR 58016А (3) 0,95

1900

401

0,25

3,80

SR 58059A (4)

SR 58030А (5) 403

698

2,01

2,22

0,47

0,43

30 SR 58062 (6)

SR 58037 (7)

SR 58042 (8) 583.О, 39

2,43

464

8,64

0,11

553

0,80

1,19

SR 58067 (9)

SR 58052 (10)

809

195.7,31

0,13

SR 58042

ВР 58067

SR 58052

БЙ. 58065

0,14

0,71

0,25

0,64

6,78

1,34

3,80

l,48

SR 58083 (1 1)

SR 58098 (19)

ВК 58065 (20) 705

1135

Из табл. I видно, что предлагаемые соединения имеют очень высокую актив775

Составитель Б. Горин

Редактор М.Келемеш Техред М.Гергель Корректор С.Черни

Заказ 653/62 Тираж 379 . Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР но делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д.4/5

Филиал ППП "Патент", г.Ужгород, ул.Проектная, 4

Симетидин

P анитидин

Соединение 1У

Соединение У

CM 57891А

SR 58017A

SR 58062

SR 58037

Токсичность предлагаемых соединений является совместимой с их тера10 певтическим использованием. DI, для мьпвей при внутрибриининном введении соединений по изобретению

:приведены в табл.2.