Способ получения конденсированных производных @ s-триазина

 

Изобретение касается гетероцикпических соединений, в частности способа получения конденсированных производных а8 триазина общей формулы ij HO-CR-NH-CH N-t -CH« -«CH-C g-CH CH-CH CHl А®, Ьде R галоидфенил. А® - анидн фармацевтически приемлемой неорганичес- . ской или органической кислоты, обладающих антагонизмом к птозу , что может быть использовано в медицине. Цель - создание новых более активных соединений указайного класса. Синтез целевых соединений ведут обработкой водой соединений общей формулы II: г- С-СН СН-СН СН1А®, t...jJ где R и А® - см. выше. Новые соединения при ЕДуд 0,3 - 2,9 мг/кг (мыши) и 0,3 - 5,4 мг/кг (крысы) проявляют антагонизм к птозу, вызванному тетрабензамином, и при ЕДу 14 - 21 мг/кг (крысы) - к птозу, вызванному резерпином (против соответственно 3,2, 5,6, 60 мг/кг для известного соединения), при токсичногсти ЛДуо 1000 - 1300 мг/кг (орально ). Кроме того, они обладают антиаритмической, противовоспалительной , спазмолитической, местнообезболивающей, болеутоляющей, успокаивакщеседативной и повышающей артериальное давление активностью. 6 табл. О)

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСНИХ

РЕСПУБЛИК (1Ю (И) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

H flATEHTV

=С-СН=СН-СН= j e

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТИРЫТИЙ (21) 3793700/23-04 (22) 20.09 ° 84 (31) 3242/83 (32) 20.09.83 (33) HU (46) 23. 12. 88. Бюл. У 47 (71) Эдьт Дьедьсерведьесети Дьяр (HU) (72) Андраш Мешшмер, Шандор Батори, Дьердь Хайош, Пал Бенко, Ева Фурдига, Луиза Петец, Каталин pammep, Иболиа

Кошоцки и Енике Сирт (HU) (53) 547.892.07(088.8) (56) Общая органическая химия./Пер. под ред. Н.К.Кочеткова.- М.: Химия, 1985, т.8, с.167.

Патент ФРГ Ф 3128386, кл. С 07. D 471/04, опублик. 1982. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ КОНДЕНСИРОВАННЫХ ПРОИЗВОДН11Х As-ТРИАЗИНА (57) Изобретение касается гетероциклических соединений, в частности способа получения конденсированных производных ав-триазина общей формулы

tH0-CR-NH-СН=И- С-СН

СН-С= -СНСН-СН=СН)А ) где R галоидфенил, А — анион фарМацевтически приемлемой неорганичес g 4 С 07 D 471/04// А 61 K 31/41 ской или органической кислоты, обладающих антагонизмом к птозу, что мокет быть использовано в медицине. Цель — создание новых „ более активных соединений указанного класса. Синтез целевых соединений ведут обработкой водой соединений общей формулы II:

Э

CR=N-CH=N-N С-CH=CH-C= где R и А — см. выше. Новые соединения при ЕД = 0,3 — 2,9 мг/кг (мыши) и 0,3 — 5,4 мг/кг (крысы) проявляют антагонизм к птозу, вызванному тетрабензамином, и при ЕД

14 — 21 мг/кг (крысы) - к птозу, вызванному резерпином (против соответственно 3,2, 5,6, 60 мг/кг для известного соединения), при токсично

Ф сти ЛД = 1000 — 1300 мг/кг (орально). Кроме того, они обладают антиаритмической, противовоспалительной, спазмолитической, местнообеэболивающей, болеутоляющей, успокаивающеседативной и повышающей артериальное давление активностью, 6 табл.

1447283 он 1

Изобретение относится к способу получения новых конденсированных производных as-триазина общей формулы где R — галоидфенил;

А — авион фармацевтически приемлемой неорганической или органической кислоты, обладающих антагонизмом к птозу.

Цель изобретения — разработка спо- 20 соба синтеза новых конденсированных производных as-триазина — более активных антагонистов к птозу, чем известный структурный аналог — 1-(4:.хлорфенил)-as-триазин, (6,1-а)изохино- 25 линий бромид.

П р и и е р 1. Получение 1-(4хлорфенил) — 1-гидрокси-1,2-дигидроas-триазин (6,1-aj изохинолиний бромида (соединение A}. 30

Смесь 2; О г (0,0054 моль) 1 — (4хлорфенил)-as-триазин (6,1-а1 изохинолиний бромида, 10 мл ацетонитрила и 5 мл воды перемешивают при комнатЮ ной температуре, при этом исходное

35 вещество постепенно растворяется, после чего выделяются бесцветные кристаллы продукта. Выход 1,5 г

)(713). Т. пл. 270-271 С, Пример 2. Получение 1-(4- 40 хлорфенил} — l-гидрокси-1,2-дигидроas-триазин (б,l-я)-изохинолиний этансульфонатя (соединение В).

3,55 г (О, 0091 моль} 1-(4-хлорфенил)-1-гидрокси-1 2-дигидро-asУ 45 триазин (6,1-aj изохинолиний бромида растворяю.. в 50 мл ацетонитрила, содержащего 2, 22 г (0,0022 моль) этансульфокислоты, после чего выпаривают реакционную смесь. Остаток растворяют в этилацетате, раствор

50 охлаждают,, Выпавшие кристаллы (призмы) отфильтровывают, сушат. Выход

3,3 г (86 !). Т.пл. 187-188 C.

Пример 3. Получение 1-(4фторфенил, -i-гидрокси-1,?-дигидроан- триязино(6,1-я) изохинолинийэтянсульфонятя.

Г!еремешиняют при 20 С смесь

3,85 г (0,01 моль} 1 †(4-фтсрфенил)—

as-триязин (б,l-я) изохинолинийэтансульфонята, 20 мл яцетонитрила и

10 мл воды, при этом исходное вещество постепенно растворяется, а затем выпадают кристаллы продукта.

Выход 2,6 r (64%),Т.пл. 196-198 С.

Определение биологической активности соединений А,В.

1„ Острая токсичность на мышах.

Опыты проводили на белых мышах мужского и женского пола (18-22 г, CFLP-штамм). После орального назня-! чЕния активного вещества в течение

7 дн наблюдали зя животными. Каждая группа состоит на 50:50Х из мышей мужского и женского пола. Животных держат в пластмассовых коробках (39 12 12 см) на подстилке из древесной лучины. Животные получают стандартный корм для мышей и водопроводную воду в любом количестве. Данные токсичности вычисляют с помощью метода Личфильда-Вилкоксона.

Испытуемые соединения вводили в водном растворе.

Полученные результаты приведены в табл.! °

2. Острая токсичность на крысах.

Действуют кяк описано выше, с тем отличием, что период наблюдения составляет 14 дн и крисы выдержинаются в плястмяссових коробках размером 30"

«39«12 см, в каждой коробке держат

5 крис.

Результаты приведены в табл.2, 3, Антагонизм к птозу, вызванный тетрабензямином, на мышах и крысах, оральное назначение.

Животных из групп, состоящих каждая из 10 мышей, лечат испытуемым соединением при оральном назначении, после чего назначают через 30 мин

50 мг/кг тетрабензяминя, введенного внутрибрюшинно, и подсчитывают в каждой группе животных (с опущенним верхним веком), имеющих птоз.

Оценку результатов проводят следующим образом: вычисляют среднюю величи.ну птоза на основании всех измерений и нь:ряжяют н процентах отклонение от средней величины контрольного измерения (торможение) El) — величины нычислян т из укя3aHft>lõ результятон °

Результаты приведены н табл.3.

Н

ОН

Таблица 1

Испытуемое з

14472

4. Антагонизм к птозу, вызванный резерпином, на крысах, оральное назначениее.

Животным из групп состоящих кажЭ

5 дая из 10 крыс, назначают подкожно резерпин при дозе 2 5 мг/кг. Испытуемое соединение назначают через60 мин и каждый час до снижения эффекта подсчитывают животных,,имеющих 10 птоз. Оценку проводят как в предыду.щем тесте с птозом.

Полученные результаты приведены в табл.4.

5. Антиаритмичное действие у крыс.

Опыты проводят по модифицированному методу Мармо и его сотрудников.

Животным дают наркоз — этилуретан (1, 2 г/кг, внутрибрюшинное введение).

Аконитин назначают внутривенно при 20 дозе 75 мг/кг в форме инъекции большой пилюли. Изменения ЭКГ наблюдают в стандартном 11 отклонении после назначения аконитина в течение 5 мин.

Полученные изменения выражают с помощью шкалы от 0 до 5. Испытуемое

/ соединение дают или внутривенно за

2 мин или орально за 1 ч перед назначением аконитина.

Результаты приведены в табл.5. З0

6. Действие, оказанное на артериальное давление.

Испытуемые соединения, назначенные внутривенно кошкам под наркозом, оказывают единое продолжительное повышающее действие на артериальное давление (на 20-30 мм рт.ст.).

7. Остальные действия.

Кроме указанных активностей, соединения общей формулы (I) имеют спаз- Щ молитические, местнообезболивающие, болеутоляющие, противовоспалительныеи успокаивающе-седативные свойства.

Некоторые соединения общей формулы (I) оказывают также противотреморное 45 действие.

Противовоспалительное действие у крыс.

83

4 дений при растворении применяют в качестве вспомогательного вещества

Tween 80. !

1олученные результаты приведены в табл.6.

Ф о р м у л а изобретения

Способ получения конденсированных производных as-триазина общей формулы где R — - галоидфенил;

А — анион фармацевтически приемлемой неорганической или органической кислоты, отличающийся тем, что соединение общей формулы где R и А имеют укаэанные значения, обрабатывают водой.

В подошвенную поверхность задней

50 подошвы крыс (весом 150-180 г) впрыскивают О,1 мл 1%-ного коррагенина.

Объем подошвы за 3 ч до назначения и через 3 ч после назначения раздражаю— щего средства определяют с помощью

55 пелтизмометра. Животных предварительно обрабатывают испытуемым веществом или носителем (контрольное средство) в течение 1 ч. Ввиду различных повеСоединение А

Соединение B

590

410

Соединение Д-эталон (1-(4хлорфенил)-as-триазин (6,1-a)-изохинолинийбромид) 600

1447283

Та блица 2

Испытуемое соединение

Соединение А

Около 1030

1300

Соединение В

Соединение Д

Около 1000

Таблица 3

Крысы

Испытуемое соединение мг /кг ТерапевФич. ED мг/кг Терапевтич, индекс индекс

191

5,4

203

2,9

Соединение A

4333

0,3

1367

0,3

Соединение В

Соединение

D — эталон

179

5,6

3,2

Таблица 5

Та блица 4

Испытуемое соединение ерапевтич, индекс ерапевтич. индекс

49,0

Соединение А 21

Соединение В 14

Соединение В О, 9 40

Лигнокаин 4,0 120/3,5% (23,47) 32,5

92,8

Не может быть выСоединение

9 — эталон Около 60 числен, неактивен

16,7

Т аблица 6

Терапевтич. индекс

Испытуемое соединение рмозящее йствие

M /KT

53,1

Соединение В 24,5

Соединение

D — - эталон Нет действия

Фенилбутазоп Около 90,0

Испытуемое соединение о мг/кг оральное назначение

ЕП мг/кг внутривенно/ орально