Способ получения производных 1,8-нафтиридина или их кислотно-аддитивных солей (его варианты)

 

Изобретение относится к гетеро- ; циклическим соединениям, в частности к способу получения производных 1,8-нафтиридина формулы I соон X к-тш-сн где X - F, С1; R - Н, метил или этил, или их кислотно-адцитивн ых солей. проявляющих антибактериальную активность . Цель - выявление новых более активных соединений. Получение целевого соединения ведут а) из соответствующего производного 1,8-нафтиридина , где в положении Z находится представляющий собой атом галогена, арилсульфонил, низший алкилсульфонил, низший алкоксил, низший алкилтио, низший алкилсульфинил, арилсульфонилокси, или низшую алкилсульфонилоксигруппу, а Н в карбоксильной группе может быть замещен низшим алкилом и соответствующего производного пирролидина, где Н в аминогруппе может быть замещен защитной группой, выбранной из ацила, алкоксикарбонила или тритила, а X и R - указаны вьшге. Полученное соединение подвергают кислотному или щелочному гидролизу при условии , что по крайней мере один из атомов Н указанных СООН- и Ш-групп является замещенным. Целевой продукт выделяют в виде основания или в виде кислотно-аддитивной соли, б) из соединения формулы I, где Н аминогруппы и СООН-группы могут быть замещены как указано вьш1е и при условии, что по крайней мере один из атомов Н указанных СООН- и Ш-группы замещен одной из перечисленных групп путем его кислотного или щелочного гидролиза с последующим выделением целевого продукта в виде основания или в виде кислотно-аддитивной соли. 3 табл. § СУ) 4 СП О) СП см

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

COUHAfMCA+IECHHX

РЕСа БЛИК

09 (И) 6615 АЗ

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ

СООЫ

R — МН вЂ” CH

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТИЙ (21) 4023809/23-04 (22) 14.02.86 (31) 28998/85 (32) 15.02.85 (33) JP (46) 30.01.89 Бюл. 1п 4 (71) Дайниппон Фармасьютикал, Ко, ЛТД.(ГР) (72) Юн-Ити Мацумото, Юндзи Накано, Кацуми Тиба и Синити Накамура (JP) (53) 547.824.07(088 ° 8) (56) Патент США В 4341784, кл. А 61 К 31/44, опублик. 1982.

Европейский патент У 0049355, кл. С 07 D 471/04, опублик. 1982.

Европейский патент У 0106489, кл. С 07 D 401/04, опублик. 1984.

Европейский патент Р 0153163, кл. С 07 D 401/04, опублик. 1985. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ

1,8-НАФТИРИДИНА ИЛИ ИХ КИСЛОТНО-АДДИТИВНЫХ СОЛЕЙ (ЕГО ВАРИАНТЫ) (57) Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к способу получения производных

1,8-нафтиридина формулы I

О где Х вЂ” F, С1; R — Н, метил или этил, или их кислотно-аддитивных солей, (51)4 С 07 D 471/04, А 61 К 31/44// (С 07 D 471/04, С 07 D 401/04, 227:04, 207: 10, 221:00) проявляющих антибактериальную активность. Цель - выявление новых более активных соединений. Получение целевого соединения ведут а) иэ соответствующего производного 1,8-нафтиридина, где в положении Z находится представляющий собой атом галогена, арилсульфонил, низший алкилсульфонил, низший алкоксил, низший алкилтио, низший алкилсульфинил, арилсульфонилокси, или низшую алкилсульфонилоксигруппу, а Н в карбоксильной группе может быть замещен низшим алкилом и соответствующего производного пирролидина, где Н в аминогруппе может быть замещен защитной группой, выбранной I из ацила, алкоксикарбонила или тритила, а Х и R — указаны вьппе. Полученное соединение подвергают кислотному или щелочному гидролизу при условии, что по крайней мере один из Я атомов Н указанных COOH- u NH-групп является эамещенным. Целевой продукт выделяют в виде основания или в ви- ф де кислотно-аддитивной соли, б) из ф соединения формулы I где Н амино- ф группы и СООН-группы могут быть заме- р щены как указано вьппе и при условии, что по крайней мере один из атомов Н указанных СООН- и NH-группы замещен одной иэ перечисленных групп путем

его кислотного или щелочного гидролиза с последующим выделением целевого продукта в виде основания или в виде кислотно-аддитивной соли. 3 табл. Q4

1456015

Изобретение относится к области получения новых гетероциклических соединений, в частности производных

1,8-нафтиридина общей формулы

СООН

I где Х - P" или Cl, R - Н, метил или этил, .

15 проявляющих антибактериальную актив" ность.

Цель изобретения — создание на основе известных методов способа получения новых низкотоксичных соединений, обладающих широким спектром действия и высокой бактерицидной активностью

Пример 1. Гидрохлорид 7-(транс-3-аминометил-4-фтор-1-пирролидинил-1-циклопропил-б-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-1,8-нафтиридин-3-карбоновой кислоты (соединение 1 - транс. гидрохлорид).

1. К раствору этанола, содержащему 1,4 г транс-3-ацетиламинометил-4-фторпирролидина, прибавляют 2,2 r этил-7-хлор-1-циклопропил-б-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-1,8-нафтиридин-3-карбоксилата и 3 мл триэтиламина, смесь. нагревают с обратным холодильником 35 в течение 2 ч. После выпаривания растворителя добавляют к остатку воду и смесь экстрагируют хлороформом.

Экстракт высушивают, растворитель

40 выпаривают и полученный остаток хро; матографируют на силикагеле для получения этил-7-(транс-3-ацетиламинометил-4-фтор-1-пирролидинил)-1-циклопропил-6-фтор-1 4-дигидро-4-оксо-1,8Ф

) 45

-нафтиридин-3-карбоксилата (1,3, г), т.пл. 21 1-213 С.

2. Смесь указанного соединения (1,3 r) и 157-ную хлористоводородную кислоту (40 мл) дефлегмируют в течение 3 ч. Хлористовородную кислоту.вы-50 паривают под редуцированным давлением, остаток растворяют в небольшом количестве воды и раствор охлаждают.

Полученные кристаллы собирают путем фильтрации е получением гидрохлорида, а,55

7-(транс-3-аминометил-4-фтор-1-пирролидинил) — 1-циклопропил-б-фтор-1,4-.

-дигидро-4-оксо-1,8-нафтиридин-3"-карбоновой кислоты (0,75 г), т.пл.

269-272 С (разложение).

П р и и е р 2. 7-(цис-3-Аминоме« тил-4-фтор-1-пирролидинил-1-циклопропил-б-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-Ф,8-нафтиридин-3-карбоновая кислота и ее гидрохлорид (соединение 1 — цис и его гидрохлорид).

1. Аналогично способу, описанному в примере 1.1, за исключением того, что вместо транс-3-ацетиламинометил-4-фторпирролидина используют цис-3-.àöåòèëàìèíîìåòèë-4-фторпирролидин, получают этил-7-(цис-3-ацетиламинометил-4-фтор-1-пирролидинил)-1-циклопропил-б-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-1,8-нафтиридин-З-карбоксилат, т.пл. 179-181 С.

2. Аналогично способу, описанному в примере 1.2, из указанного соединения получают гидрохлорид 7-(цис-3-аминометил-4-фтор-1-пирролидинил)-1-циклопропил-б-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-1,8-нафтиридин-З-карбоновой кислоты, т.пл. 284-286 С (разложение).

3. К указанному гидрохлориду добавляют концентрированный раствор водного аммиака и смесь слегка делают щелочной. После охлаждения крис« таллы собирают посредством фильтрации с получением 7-(цис-3-аминометил-4-фтор-1-пирролидинил)-1-циклопропил-б-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-1,8-нафтиридин-3-карбоновой кислоты, т.пл.

217-218 С.

Пример 3. 7-(цис-3-Аминометил-4-хлор-1-нирролидинил)-1-цикло-. пропил-б-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-1,8-нафтиридин-З-карбоновая кислота и ее гидрохларид (соединение 2цис и его гидрохлорид).

1. цис-3-Ацетиламинометил-1-бензил-4-хлорпирролидин (3,5 г) растворяют в этаноле (40 мл). К раствору добавляют уксусную кислоту (2 мл) и 57-ный палладиево-угольный катализатор (0,3 г), смесь гидрогенолизуют. После абсорбции вычисленного количества водорода катализатор отфильтровывают и фильтрат концентрируют под редуцированным давлением.

Полученный маслянистый цис-3-ацетиламинометил-4-хлорпирролидин растворяют в ацетонитриле (50 мл). К раствору добавляют этил-7-хлор-1-циклопропил-б-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-1,8з 145601

-нафтиридин-3-карбоксилат (3,3 r) и триэтиламин (8 мл) и смесь дефлегмируют в течение 1 ч. После отстаивания при комнатной температуре в течение ночи кристаллы отфильтро5 вывают, а затем растворяют в смеси воды и хлороформа. Смесь встряхивают и слой хлороформа отделяют, высушивают и выпаривают. Отстаток рекристаллизуют из ацетонитрила с поЛучением этил-7-(цис-3-ацетиламинометил-4-хлор-1-пирролидинил)-1-циклопропил-б-фтор-1,4-дигидро-оксо-1,8-нафтиридин-3-карбоксилата (4,6 r), т.пл. 15

213-214 С.

2. Смесь приведенного соединения (2,0 r) и 207-ной хлористоводородной кислоты (20 мл) дефлегмируют в течение 2 ч. Хлористоводородную кислоту выпаривают под редуцированным давлением и к остатку добавляют этанол.

Полученные кристаллы собирают посредством фильтрации с получением гидрохлорида 7-(цис-3-аминометил-4- 25

-хлор-1-пирролидинил)-1-циклопропил-6-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-1,8-нафтиридин-3-карбоновой кислоты (1,55 г), т.пл. 243-248 С (разложение).

3. Приведенное соединение (1,0 г) 30 растворяют в воде. К этому раствору добавляют насьпценный раствор водного бикарбоната натрия для регулирования раствора при рН 7,5-8,0 и охлаждают.

Кристаллы отфильтровывают и рекрис35 таллизуют из раствора хлороформ-этанол с получением 7-(цис-3-аминометил-4-хлор-1-пирролидинил)-1-циклопропил-б-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-1,8-нафтиридин 3-карбоновой кислоты (0,7 г), т.пл. 174-177 С.

Пример 4. 7-(транс-3-Аминометил-4-хлор-1-пирролидинил)-1-циклопропил-б-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-1,8-нафтиридин-3-карбоновая кислота

45 (соединение 2 — транс).

1. Аналогично способу, описанному в примере 3.1, за исключением того, что транс-3-ацетиламинометил-1-бензил-4-хлорпирролидин.используют вместо

50 цис-3-ацетиламинометил-1-бенэил-4-хлорпирролидина, получают этил-7†(транс-3-ацетиламинометил-4-хлор-1

-пирролидинил)-1-циклопропил-6-фтор-1 4-дигидро-4-оксо-1 8-нафтиридинЭ У о

-З-карбоксилат, т.пл. 203-206 С.

2. Аналогично способу, описанному в примерах 3.2 и 3.3, из указанного соединения получают 7-(транс-35

-аминометил-4-хлор-1-пирролидинил)-1-циклопропил-б-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-1,8-нафтиридин-3-карбоновую (Ъ кислоту, т.пл. 222-224 С (разложение).

Пример 5. 1-Ыиклопропил-6-фтор-7-(цис-4-фтор-3-метиламинометил-1-пирролидинил)-1,4-дигидро-4-оксо-1,8-нафтиридин-3-карбоновая кислота (соединение 3-цис) .

1. Способом, аналогичным описанному в примере 3.1, за исключением того, что вместо цис-,3-ацетиламинометил-1-бензил-4-хлорпирролидина используют цис-1-бензил-4-фтор-3-(N-метилтрифторацетиламинометил) пирролидин, получают этил-1-циклопропил-6-фтор-7-(цис-4-фтор-3-(N-метилтрифторацетиламинометил)-1-пирролидинил)-1,4-дигидро-4-оксо-1,8-нафтиридин-З-карбоксилат, т.пл. 177-179 С.

2. Указанное соединение нагревают в 107-ном водном растворе гидроокиси натрия при 90-100 С в течение

1,5 ч. Реакционную смесь регулируют до рН 7,5-8,0 добавлением водной уксусной кислоты. Полученные кристаллы собирают посредством фильтрации с получением 1-циклопропил-6-фтор-7-(цис-4-фтор-3-метиламинометил-1-пирролидинил)-1,4-дигидро-4-оксо-1,8-нафтиридин-3-карбоновой кислоты, т.пл. 230-240 С.

Пример 6. Гидрохлорид 1-циклопропил-7-(цис-3-этиламинометил-4-фтор-1-пирролидинил)-б-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-1,8-нафтиридин-3-карбоновой кислоты (соединение 4-цис. гидрохлорид).

1. Способом, аналогичным описанному в примере 3.1, за исключением того, что цис-1=бензил-3-(N-этилтрифторацетиламинометил)-4-фторпирролидин используют вместо цис-3-ацетиламинометил-1-бензил-4-хлорпирролидина, получают этил †1 †циклoпр-7-(цис-3†(N-этилтрифторацетиламинометил)-4-фтор-1-пирролидинил)-б-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-1,8-нафтиридин-карбоксилат, т.пл. 198-200 С.

2. Приведенное соединение гидролизуют способом, аналогичным описанноиу в примере 5.2. Затем реакционную смесь подкисляют хлористоводородной кислотой и концентрируют. Полученные кристаллы отфильтровывают с получением гидрохлорида 1-циклопропил-7-(цис-3-этиламинометил-4-фтор-1-пирролидинил)-б-фтор-1,4-дигидро-4-оксо5 14560

-1,8-нафтиридин-3-карбоновой кислоты, т.пл. 275-280 С.

Пример 7. Гидрохлорид 1-циклопропил-7-(транс-3-этиламинометилБ

-4-фтор-1-пирролидинил)-6-фтор-1,4-дигидро"4-оксо-1,8-нафтиридин-3-карбоновой кислоты (соединение 4транс.гидрохлорид).

1. Способом, аналогичным описанно- iO му в примере 3.1, за исключением того, что транс-1-бензил-3-(N-этилтрифторацетиламинометил)-4-фторпирролидин используют вместо цис-3-ацетиламиноме"гил-1-бензил-4-хлорпирролидина, получают этил-1-циклопропил-7-(транс-3-(И-этилтрифторацетиламинометил)-4-фтор-1-пирролидинил)-6-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-1,8-нафтиридин-З-карбоксилат, т.пл. 150-153 С.

2. Приведенное соединение гидролизуют по примеру 5.2. Реакционную смесь подкисляют хлористоводородной кислотой и концентрируют. Полученные кристаллы собирают посредством фильт- 25 рации с получением гидрохлорида

1-циклопропил-7-(транс-3-этиламинометил-4-фтор-1-пирролидинил)-6-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-1,8-нафтиридин-3-карбоновой кислоты, т.пл. 268- щ

270 С.

Пример 8. Гидрохлорид 1-циклопропил-7-(транс-3-этиламинометил«4-фтор-1-пирролидинил)-6-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-1 8-нафтиридин-3У

-карбоновой кислоты (соединение 4— транс,гидрохлорид).

1. Способом, аналогичным описанному в примере 3.1, за исключением того, что транс-3-(ацетил-N-этиламино- 4 метил)-1-бензил-4-фторпирролидин используют вместо цис-3-ацетиламино метил-1-бензил-4-хлорпирролидина,получают этил-1-циклопропил-7-(транс-3-(N-этилацетиламинометил)-4-фтор45

-1-пирролидинил)-6-фтор-1,4-дигидро-4-.

-оксо-1,8-нафтиридин-3"карбоксилат, т.пл.105-107 С.

2. Способом, аналогичным QIIHCHHHOMy в примере 3.2 из приведенного соеди50 нения получают гидрохлорид 1-цикло" пропил-7-(транс-3) этиламинометил-4-фтор-1-пирролидинил)-6-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-1,8-нафтиридин-3о

-карбоновой кислоты т.пл. 268-270 С.

Пример 9. Гидрохлорид 7-(цис-3-аминометил-4-хлор-1-пирролидинил)-1-циклопропил-б-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-1,8 нафтиридин-3-карбоновой

15 6 кислоты (соединение 2 — цис.гидрохлорид).

1. Способом, аналогичным описанному в примере 3.1, 7-(цис-3-ацетиламинометил-4-хлор-1-пирролидинил)-1—

-циклопропил-б-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-1,8-нафтиридин-3-карбоновую кислоту получают из цис-3-ацетиламинометил-1-бензил-4-хлорпирролидина и

7-хлор-1-циклопропил-б-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-1,8-нафтиридин-3-карбоновой кислоты, т.пл. 236-242 С (разложение) .

2. Способом, аналогичным описанному в примере 3.2, из указанного соединения получают гидрохлорид 7-(цис-3-аминометил-4-хлор-1-пирролидинил)-1-циклопропил-б-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-1,8-нафтиридин-З-карбоновой кислоты, т.пл. 243-248 С (разложение) .

Пример 10 ° Гидрохлорид 7-(цис-3-аминометил-4-хлор-1-пирролидинил) — 1-циклопропил-б-фтор-1,4-дигидро-4-оксо- i 8-нафтиридин-3-карбоновой кислоты (соединение 1 — цис. гидрохлорид) .

1. Способом, аналогичным описанному в примере 3.1, 7-(цис-3-ацетил— аминометил-4-фтор-1-пирролидинил)-1-циклопропил-б-фтор-1,4-дигидро-4-оксо- l,8-нафтиридин-3-карбоновую кислоту получают из цис-3-ацетиламинометил-i-бензил-4-фторпирролидина и

7-хлор-!-циклопропил-б-фтор-l,4-дигидро-4-оксо-1,8-нафтиридин-3-карбоновой кислоты, т.пл, 135-137 С.

2. Способом, аналогичным описанному в примере 3.2, из указанного соединения получают гидрохлорид 7-(цис-3-аминометил-4-фтор-1-пирролидинил)-1-циклопропил-б-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-1,8-нафтиридин-3-карбоновой кислоты, т.пл. 284-286 С (разложение).

Пример 11. Гидрохлорид

7-(транс-3-аминометил-4-хлор-1-пирролидинил)-1-циклопропил-б-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-1,8-нафтиридин-3-карбоновой кислоты (соединение транс.гидрохлорид).

1. Способом, аналогичным описанному в примере 3.1, 7-(транс-3-ацетиламинометил-4-фтор-1-пирролидинил)-1-циклопропил-б-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-1,8-нафтиридин-3-карбоновую кислоту получают из транс-3-ацетиламинометил-1-беызил-4-фткр-пирроли14560

7 дина и 7-хлор-1-циклопропил-6-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-1,8-нафтиридин-3-карбоновой кислоты, т.пл.236238 С (разложение).

2. Способом, аналогичным описанному в примере 3.2, из указанного соединения получают гидрохлорид 7-(транс-3-аминометил-4-фтор-1-пирролидинил)-1-циклопропил-б-фтор-1,4-дигидро- 10

-4-оксо-1,8-нафтиридин-3-карбоновой кислоты, т.пл. 269-272 С (разложение).

Пример 12. 7-(цис-3-Аминометнл-4-хлор-1-пирролидинил)-1-циклопропил-б-фтор-1,4-дигидро-4-оксо- 15

-1,8-нафтиридин-3-карбоновая кислота.

Смесь 7-хлор-1-цнклопропил-6-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-1,8-нафтиридин-3-карбоновой кислоты (1,13 г), цис-3-(трет-бутоксикарбониламинометил)20

-4-хлорпирролидина (1,03 г), триэтиламина (530 мг) и ацетонитрила (40 мл) нагревают с обратным холодильником в течение 1 ч. После выпаривания в условиях вакуума к остатку добавляют 25 воду, осадок фильтруют, а затем растворяют в трифторуксусной кислоте (30 мл). После перемешивания при комнатной температуре в течение 1 ч в условиях вакуума удаляют растворитель и к остатку добавляют воду. Суспензию доводят до показателя рН 7-8 при помощи 20Х водной гидроокиси натрия. Осадок собирают, промывают водой и высушивают с образованием

7-(цис-3-аминометил-4-хлор-1-пирро35 лидинил)-1-циклопропил-б-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-1,8-нафтиридин-3-карбоновой кислоты (1,13 г), т.пл. 174-177 С.

Пример 13. 7-(цис-Аминометил-4-хлор-1-пирролиднннл)- 1-циклопропил-б-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-1,8-нафтиридин-3 карбоновая кислота.

Смесь 7-хлор-1-циклопропил-6-фтор-45

-1,4-дигидро-4-оксо-1,8-нафтиридин-3-карбоновой кислоты (1,13 г), цис-(4-хлор-3-тритиламинометилпирролидина (2,26 г), триэтиламина (610 мг) и хлороформа — этанола (1:1) .(50 мл)

50 перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Эту реакционную смесь выпаривают до сухого состояния в условиях вакуума. Остаток смешивают с водой (50 мл) и уксусной кислотой (50 мл). Образовавшееся твердое вещество собирают, последовательно промывают водой и этанолом и высушивают, 15 8

Смесь полученного таким образом соединения и 307 уксусной кислоты (35 мл) перемешивают при 30 С в течение 2 ч. Эту реакционную смесь фильтруют для удаления нерастворимого твердого вещества, после чего фильтрат выпаривают до сухого состояния в условиях вакуума. Остаток смешивают с водой и доводят до показателя рН 7-8 при помощи 107. нашатырного спирта. Остаток фильтруют, промывают и высушивают с образованием 7-(цис-3-аминометил-4-хлор-1-пирролидннил)-1-циклопропил-б-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-1,8-нафтирндин-3-KapCoHosoA кислоты (930 Mr), т.пл. 174-177 С.

Пример 14. 7-(цис-3-Аминометил-4-хлор-f ïèððoëèäèíèë)-1-циклопропил-б-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-1,8-нафтиридин-З-карбоновая кислота.

Смесь 7-хлор-1-циклопропил-6-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-1,8-нафтнридин-3-карбоновой кислоты (1, 13 г), цис,-3-аминометил-4-хлорпирролидина (605 мг), триэтиламина (1,01 г) и метанола (100 мл) нагревают с обратным холодильником в течение 3 ч. После выпаривания к остатку добавляют воду и смесь нейтрализуют водным раствором уксусной кислоты. Образовавшиеся кристаллы фильтруют и перекристаллизовывают из смеси хлороформа и этанола с образованием 7-(цис-3-аминометил-4-хлор-1-пирролидиннл)-1-цнклопропил-б-фтор-1,4-гидро-4-оксо-1,8-

-нафтиридин-3-карбоновой кислоты (1,37 г), т.пл. 174-177 С.

Пример 15. Хлоргидрат 7-(цис-3-аминометил-4-хлор-1-пирролидинил)-1-циклопропил-б-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-1,8-нафтиридин-3-карбоновой кислоты.

Смесь изопропил-7-фтор-1-циклопропил-б-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-1,8-нафтиридин-3-карбоксилата (1,30 г), цис-3-аминометнл-4-хлорпирролидина (605 мл), триэтиламина (1,21 r),этанола (50 мл) и хлороформа (50 мл) перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. После выпаривания к остатку добавляют воду и смесь экстрагируют хлороформом. Экстракт выпаривают в условиях вакуума и образовавшиеся кристаллы фильтруют с образованием изопропил-7-(цис-3-аминометил-4-хлор-1-пирролидинил)-1—

-циклопропил-б-фтор-1,4-дигидро-4-ок9

14560 со-1, 8-нафтиридин-3-карбоксилата (1,34 г), т.пл. 172-174 С.

Сложный эфир подвергают гидролизу по примеру 3.2 с образованием хлоргидрата 7-(цис-3-аминометил-4-хлор5

-1-пирр олидинил) -1-цикл опропил-6-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-1,8-нафтиридин-3-карбоновой кислоты, т.пл.

243-248 С (разложение).

Пример 16. Хлоргидрат 7-(цис-3-аминометил-4-хлор-1-пирролидинил)-1-циклопропил-б-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-f,8-нафтиридин-3-карбоновой кислоты. 15

Смесь метил-6,7-дифтор-1-циклопропил-1,4-дигидро-4-оксо-1,8-нафтиридин-3-карбоксилата (1, 12 г), цис-3-ацетиламинометил-4-хлорпирролидина (920 мг), триэтиламина (530 мг) и аце-20 тонитрила (40 мл) нагревают с обратным холодильником в течение 1 ч.После выпаривания в условиях вакуума к остатку добавляют воду и смесь экстрагируют хлороформом. Экстракт выпарива-25 ют в условиях вакуума, а остаток рекристаллизовывают из ацетонитрила с образованием метил-7-(цис-3-ацетиламинометил-4-хлор-1-пирролидинил)-1-циклопропил-6-@тор-f.4-дигипро- 30

-4-оксо-1,8-нафтиридин-3-карбоксилата (1,63 r) .

Сложный эфир подвергают гидрблизу по примеру 3,2 с образованием хлоргидрата 7-(цис-3-аминометил-4-хлор-1-пирролидинил)-1-циклопропил-б-фтор-i,4-дигидро-4-оксо-1,8-нафтиридин-3-карбоновой кислоты, т.пл. 243-248 С (разложение).

Пример 17. Хлоргидрат 7- 40

-(цис-3-аминометил-4-хлор-1-пирролидинил)-1-циклопропил-б-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-1,8-нафтиридин-З-карбоновой кислоты.

Смесь этил 7-(пара-толилсульфонил)-1-циклопропил-б-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-1,8-нафтиридин-3-карбоксилата (1,72 r), цис-3-ацетиламинометил-4-хлорпирролидина (920 мг), бикарбоната натрия (440 мг) и толуола (100 мл) нагревают с обратным холо дильником в течение 1 ч. Реакционную смесь обрабатывают по примеру

16 с образованием этил-7-(цис-3-ацетил-аминометил-4-хлор-1-пирроли,динил) -1-циклопропил-б-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-1,8-нафтиридин-3-карбоксилата (1, 50 г), т. пл. 21 3-214 С „, 15 10

Сложный эфир подвергают гидролизу по примеру 3.2 с образованием хлоргидрата 7-(цис-3-аминометил-4-хлор-1-пирролидинил)-1-циклопропил-б-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-1,8-нафтиридин-3-карбоновой кислоты, т.пл. 243-248 С (разложение).

Пример 18. Хлоргидрат 7-(цис-3-аминометил-4-хлор-1-пирролидинил)—

-1-циклопропил-б-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-1,8-нафтиридин-3-карбоновой кислоты.

Смесь этил-7-этилсульфонил-1-циклопропил-б-фтор-1,4-дигидро-4-оксо

-1,8-нафтиридин-3-карбоксилата (1,47 г), цис"3-ацетиламинометил-4-хлорпирролидина (920 мг), триэтиламина (530 мг) и ацетонитрила (40мл) нагревают с обратным холодильником в течение 1 ч. Реакционную смесь обрабатывают по примеру 16 с образованием этил-7-(цис-3-ацетил-аминометил-4-хлор-1-пирролидинил)-1-циклопропил-б-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-1,8-нафтиридин-З-карбоксилата (1,44r), т.пл. 213-214 С.

Сложный эфир подвергают гидролизу по примеру 3.2 с образованием хлоргидрата 7-(цис-3-аминометил-4-хлор-1-пирролидинил)-1-циклопропил-6-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-1,8-нафтиридин-3-карбоновой кислоты, т.пл. 243-248 С (разложение).

Пример 19. Хлоргидрат 7-(цис-3-аминометил-4-хлор-1-пирролидинил)-1-циклопропил-б-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-1,8- нафтиридин-3-карбоновой кислоты

Смесь этил-7-метокси-1-циклопро пил-б-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-1,8"

-нафтиридин-3-карбоксилата (1,23 г), цис-3-ацетиламинометил-4-хлорпирролидина (920 мг) и диметилсульфоксида (40 мл) нагревают с обратным холодильником в течение 8 ч.

° Реакционную смесь обрабатывают аналогично примену 16 с образованием 7-(цис-3-ацетиламинометил-4-хлор-1-пирролидинил)-1-циклопропил-Ь-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-1,8-нафтиридин-3-карбоксилата (0,18 г) т.пл.213214 С.

Сложный эфир подвергают гидролизу по примеру 3.2 с образованием хлоргидрата 7-(цис-3-аминометил-4-хлор-1-пирролидинил)-1-циклопропил-6-фтор-1.4-дигидро-4-оксо-1,8-нафтиридин1456015

-3-карбоновой кислоты т. пл. 243О

Ф

-248 С (разложение) .

Пример 20. Хлоргидрат 7-(цис-3-аминометил-4-хлор-1-пирролидинил)-1-циклопропил-б-фтор-1,4-дигидро-45

-оксо-1,8-нафтиридин-3-карбоновой кислоты.

Смесь этил-7-этилтио-1-циклопропил-б-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-1,8-нафтиридин-3-карбоксилата (1,35 г), цис-3-ацетиламинометил-4-хлорпирролидина (920 мг) и диметилформамида (40 мл) нагревают с обратным холодильником в течение 8 ч.

Реакционную смесь обрабатывают аналогично примеру 16 с образованием этил-7-(цис-3-ацетиламинометил-4-хлор-1-пирролидинил-1-циклопропил-б-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-1,8-нафти- 20 ридин-3-карбоксилата (0,78 г),т.пл.

213-214 С.

Сложный эфир подвергают гидролизу по примеру 3.2 с образованием хлоргидрата 7-(цис-3-аминометил-4-хлор-1-пирролидинил)-1-циклопропил-б-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-1,8-нафтиридин-3-карбоновой кислоты, т.пл.

243-248 С (разложение).

П р и ме р 21. Хлоргидрат 7-(цис-3-аминометил-4-хлор-1-пирролидинил)-1-циклопропил-б-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-1,8-нафтиридин-З-карбоновой кислоты

Смесь этил-7-этилсульфонил-1-циклопропил-6-фтор-1 4-дигидро-4-оксо1

-1,8-нафтиридин-3-карбоксилата (1,41 г) цис-3-ацетиламинометил-4-хлорпирролидина (920 мг), триэтил амино (530 мг) и ацетонитрила (40 мл) нагревают с обратным холо- 40 дильником в течение 1 ч. Реакционную смесь обрабатывают по примеру 6 с образованием этил-7-(цис-3-ацетиламинометил-4-хлор-1-пирролидинил)-1циклопропил-6-фтор-1,4-дигидро -4-оксо-1,8-нафтиридин-3-карбоксилата (1,32 г), т.пл. 213-214 C.

Сложный эфир подвергают гидролизу по примеру 3.2 с образованием хлоргидрата 7 -(цис-3-аминометил-4-хлор-

1-пирролидинил)-1-циклопропил-6-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-1,8-нафтиридин-3-карбоновой кислоты, т.пл.

243-248 С (разложение).

Пример 22. Хлоргидрат 7-(цис55

-3-аминометил-4-хлор-1-пирролидинил)-1-циклопропил-б-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-1,8-нафтиридин-3-карбоновой кислоты.

12

Смесь этил-7-(пара-толилсульфонилокси) -1-циклопропил-б-фтор-1, 4-дигидро-4-рксо-1,8-нафтиридин-3-карбоксилата (1,79 r), цис-3-ацетиламинометил-4-хлорпирролидина (920 мг), триэтиламина (530 мг) и ацетонитрила (40 мл) нагревают с обратным холодильником в течение 1 ч.

Реакционную смесь обрабатывают по примеру 16 с образованием этил-7†(цис-3-ацетиламинометил-4-хлор-1-пирролидинил)-1-циклопропил-6-фтор-1,4-дигидро- 4-оксо-1,8-нафтиридин-3-карбоксилата (1,41 r), т.пл.213214 С.

Сложный эфир подвергают гидролизу по примеру 3.2 с образованием хлоргидрата 7-(цис-3-аминометил-4.-хлор-1-пирролидинил)-1-циклопропил-6-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-1,8-нафтиридин-3-карбоновой кислоты, т.пл.243248 С (разложение).

Пример 23. Хлоргидрат 7-(цис-3-аминометил-4-хлор-1-пирролидинил)-1-циклопропил-б-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-1,8-нафтиридин-3-карбоновой кислоты.

Смесь этил-7-метилсульфонилокси-1-циклопропил-б-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-1,8-нафтиридин-3-карбоксилата (1,48 г), цис-3-ацетиламинометил-4-хлорпирролидина (920 мг), триэтиламина (530 мг) и тетрагидрофурана (40 мл) нагревают с обратным холодильником в течение 1 ч. Реакционную смесь обрабатывают по примеру 16 с образованием 7-(цис-3-ацетиламинометил-4-хлор-1-пирролидинил)-1-циклопропил-6-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-1,8-нафтиридин-3-карбоксилата (1,48 г), т.пл. 213-214 С.

Сложный эфир подвергают гидролизу по примеру 3.2 с образованием хлоргидрата 7-(цис-3-аминометил-4-хлор-1-пирролидинил)-1-циклопропил-6фтор-1,4-дигидро-4-оксо-1,8-нафтиридин-3-карбоновой кислоты, т.пл,243248 С (разложение).

Исследование острой токсичности.

Раствор, содержащий каждое из соединений: 1 — цис. НС1, 1 — транс.

НС1; 2 — цис.НС1 и 4 — транс. НС1, вводят в различных концентрациях через рот самцам мышей (BcII) при дозе, равной 0,1 мл на 10 r веса тела.

Число мертвых мьппей подсчитывают через 7 дней, значение средней летательной дозы (ЬРу > мг/кг) Высчиты (3 14560 вают в соответствии с методом Бехренса-Карбера. Результаты приведены в табл.3.

Из результатов, приведенных в табл.3, видно, что соединения об5 щей формулы I по изобретению обладают низкой токсичностью при введении через рот.

Исследование бактерицидной активности.

Бактерицидная активность in vitro показана в табл.1. Числа в табл. 1 показывают минимальные ингибирующие концентрации (ХИК), мкг/мл, вычисленные для свободного основания.Минимальная ингибирующая концентрация определяется двухскладчатым методом разведения в агар с использованием агара Мюллера-Хинтона. Одну петлю ночной культуры испытываемых организмов в бульоне Мюллера-Хинтона инокулируют на 10-миллилитровые агаровые соли; содержащие лекарства в чашках

Петри.Бактериальные инокуляты содержат приблизительно 10 колониеобразу6 ющих единиц. Бактериальный рост наблюдают по истечении 20-часового культивирования при 37 С. МИК определяют в качестве самой нижней концентрации лекарства, которая предотвращает видимый бактериальный рост.

Эффективность in vivo против общих инфекций в мьппах показана в табл.2.

Каждое соединение растворяют в деионизированной воде. Каждый из раст воров вводят внутривенно (iv) мьппам, зараженным каждым из испытываемых мик роорганизмов в условиях, показанных ниже, и средняя эффективная доза (ЕР« ) вычисляется путем пробит-анализа. Числа в табл.2 показывают величину ED мг/кг, вычисленную для свободного основания.

СООИ где Х вЂ” атом фтора или хлора;

R — - атом водорода, метил или этил, или их кислотно-аддитивных солей,о тл и ч а ю шийся тем, что, соединение общей формулы II

35 где Š— атом галогена, арилсульфонил, низший алкилсульфонил, низший алкоксил, низший алкилтио, низший алкилсульфинил, арилсульфонилокси, или низшую алкилсульфонилок- сигруппу;

У вЂ” атом водорода или низший алкил, 45 подвергают взаимодействию с производным пирролидина общей формулы Ш где R, - атом водорода нли защитная группа, выбранная из ацила, алкоксикарбонила или тритила, > Экспериментальные условия.

Мыши; самцы (ddI-S), весящие около 20 г.

Инфекция .

Staphylococcus aureus 50774. Внутривенйая инфекция 5х10 клеток на мышь, суспендированная в физиологи-. ческом растворе.

Streptococcus pyogenes А-65.. Внутрибрюшная инфекция Зх10 клеток на мышьь, суспендированная в бульоне, вливаемом в сердцевину мозга.

15 14

Введение испытуемого соединения: дважды, немедленно н по истечении 6 ч после заражения.

Наблюдение проводили и течение

14 дней в случае Staphylococcus aureus-50774, в течение 7 дней — в случае Streptococcus pyogenes A65 °

Формула изобретения

1. Способ получения производных

1,8-нафтиридина общей формулы

l5

1456015

СООТГ

10

000У

R11

COOT 25

Таблица 1

Бактерицидная активность in vitro, мкг/мл

Соединение по примеру

1ранс.НС1

1ю цис.HCX т

В

4транс.НС1

2цис НС1

0,025 0,025

0,025 0,025

S.aureus Smith

0,025 0,025

0,025 0,025

0,1 0,05

0,2 0,025

S.aureus 50774

S.aureus 80

S.epidermidis 8

S.pyogenes A65

0,025 0 025

0,0125 0,0125

0,0125 0,025

0,0125 0,0125

0,0125 0,0125

0,025 0,05

0,39 0,05

0,1 0,025

0,39 0 05 г Е.coli P-5101

0 0125 0,0063

0,0125 0,0125

0,39 0,025

6,25 3,13

0,78 0,78

0,78 0,78 р Е.coli P-51208 а Е.coli P-51209

0,78

0,78

12,5 3,13

0,78

0,78

Хи К вЂ” имеют указанные значения, с образованием соединения общей формулы где R,R,Õ и Y имеют указанные значения, которые затем подвергают кислотному или щелочному гидролизу при условии, что R u Y не являются атомами водо1 рода одновременно, с последующим выделением целевого продукта в виде кислотно-аддитивной соли. 20

2. Способ получения производных 1,8-нафтиридина общей формулы I

l6 где Х вЂ” атом фтора или хлора, R — атом водороца, метил или этил, или их кислотно-аддитивных солей, отличающийся тем, что, соединение общей формулы IV где R, — атом водорода или защитная группа, выбранная из ацила, алкоксикарбонила или тритила;

У вЂ” атом водорода или низший

e K n3

К и Х вЂ” имеют указанные значения и при условии что R, и У не являются атомами водорода одновременно, подвергают кислотному или щелочному гидролизу с последующим выделением целевого продукта в виде основания или в виде кислотно-аддитйвной соли.

18

Продолжение табл.1

Соединение по примеру

Штаммн

4транс.НС1

1транс.НС1

2цис.НС1! м P.rettgeri IFO 3850

0,05 0,05 0,05

0,05 0,05 0,05

0 05

0,78 0 1 м К.pheumoniae 13

M.Lacunata Р-7102

0 05

0,39 0,1

6 25 3,13

3,13

3,13

12,5

Соединение А: гидрохлорид 7-(3-аминометил-1-пирролидинил)-1-этил-6-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-1,8-нафтиридин-3-карбоновой кислоты, свободная форма которого раскрыта в примере 1 выложенного описания к Европатенту

В 0106489, опублик. 1984.

С0ОН

НС1ЖН СИ

"+ÑîåäèíåHèå В: гидрохлорид 7-(3-аминометил-1-пирролидинил)-1-циклопропил-б-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-1,8-нафтиридин-3-карбоновой кислоты, свободная форма которого раскрыта в примере 55 выложенного описания к Европатенту Р 0153163, опублик. 1985.

СООН

Таблица 2

Эффективность in vivo против общих инфекций в мышах

Соединение по примеру

2,79

3 75

0,267

S.aureus -50774

S.pyogenes А65

1- 2цис.НС1 цис.НС1

0,274 0,355

0,365 * 0,235!

+@5

4транс.НС1

0,701

0,601

20

1456015

Та блица

Средняя летальная доза,мг/к

Соединение г

1 — цис. НС1

Составитель И.Банникова

Техред Л.Олийнык Корректор А Обручар

Редактор М.Петрова

Заказ 7460/58 Тирак 352 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ ССС7.

113035, Москва, 3-35, Рауйская наб., д. 4/5

Производственно-полиграфическое предприятие, г. Уагород, уп. Проектная, 4

1 - транс. НС1

2 - цис. НС1

4 — транс. НС1

> 2000

> 2000

) 2000

7 2000