Способ получения производных индолизина или их фармацевтически приемлемых солей

 

Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к получению производных индолизина ф-лы @ где B -SO<SB POS="POST">2</SB>

R - низший алкил линейный или разветвленный, циклогексил или незамещенный фенил

R<SB POS="POST">1</SB> и R<SB POS="POST">2</SB> - одинаковые или различные и означают H или CH<SB POS="POST">3</SB>

A - C<SB POS="POST">2</SB>-C<SB POS="POST">5</SB>=алкилен линейный или разветвленный

R<SB POS="POST">3</SB> - алкил линейный или разветвленный, или радикал - ALK - R<SB POS="POST">5</SB>, где ALK - C<SB POS="POST">1</SB>-C<SB POS="POST">2</SB> - алкилен или простая связь, R<SB POS="POST">5</SB> - пиридил или фенил, незамещенный или замещенный одной или двумя алкоксигруппами

R<SB POS="POST">4</SB> - H или алкил или R<SB POS="POST">3</SB> и R<SB POS="POST">4</SB> вместе с N, к которому они присоединены, образуют пиперидинил, имидазолил, пиперазинил, 4 - фенилпиперидинил или 4 - дифенилметилпиперазинил или B- -S- при R- низший разветвленный алкил

A - C<SB POS="POST">3</SB>-алкилен

R<SB POS="POST">3</SB> и R<SB POS="POST">4</SB> - одинаковые и означают линейный алкил или R<SB POS="POST">3</SB> - линейный алкил, а R<SB POS="POST">4</SB> - радикал - АлК - R<SB POS="POST">5</SB>, где ALK-C<SB POS="POST">2</SB> алкилен, а R<SB POS="POST">5</SB> - фенил, замещенный алкоксигруппами, или их фармацевтически приемлемых солей, обладающих сердечно-сосудистой активностью. Цель - разработка способа получения новых соединений, обладающих широким спектром фармацевтических свойств. Получение ведут реакцией соответствующего 1-(4-оксибензолсульфонил)-индолизина с соединением формулы X-A-NR @ где X - галоген, A, R<SB POS="POST">3</SB> и R<SB POS="POST">4</SB> указаны выше, в присутствии основания в среде полярного растворителя при температуре кипения последнего с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде фармацевтически приемлемых солей. 1 табл.

СОЮЗ GOBETCHHX

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК ае (и) (51)4 С 07 D 471/04

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К IlATEHTV

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ

ПО ИЗОБРЮЕНИЯМ И ОТКРЫТИЯМ

ПРИ ГКНТ СССР

1 (21) 4203068/23-04 (62) 4202058/23-04 (22) 11.08.87 (23) 13.02.87 (31) 8602045 (32) 14.02.86 (33) FR (46) 07. 12. 89. Бюл. У 45 (71) Санофи (FR. (72) Жан Гюбен, Пьер 111атлен, Марсель Декам (ВЕ) и Дино Низато (IT) (53) 547.759.4.07(088.8) (56) Патент Франции М 2341578, кл. С 07 D 471/04, 1977. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ

ИНДОЛИЗИНА ИЛИ ИХ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИ

ПРИЕМЛЕМЫХ СОЛЕЙ (57) Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к получению производных индолизина ф-лы где  — $0, R — низший алкил линейный или разветвленный, циклогексил или незамешенный фенил; R и R<— одинаковые или различные Н или СН, А — С - С -алкилен линейный или разветвленнь1й; К вЂ” алкил линейный или разветвленный ил радикал — Alk-Ry>

2 где Alk — С, — С -алкилен или простая связь, R пиридил или фенил, незамешенный или замешенный одной или двумя алкоксигруппами; R< — Н или алкил, или R> и R+ вместе с N, к которому они присоединены, образуют пиперидинил, имидазолил, пиперазинил, 4-фенилпиперидинил или 4-дифенилметилпиперазинил или  — -S- при

R — низший разветвленный алкил; А—

С -алкилен; R и R — одинаковые и

1 означают линейный алкил, или R — линейный алкил, à R+ — радикал—

A1k-R+, где Alk — С -алкилен, а R<— а фенил, замешенный алкоксигруппами, или их фармацевтически приемпемых солей, обладаюших сердечно-сосудистой активностью. Цель — разработка способа получения новых соединений, обладаюших широким спектром фармацевтических свойств. Получение ведут реакцией соответствуюшего 1-(4-оксибензолсульфонил)-индолизина с соеди .КЗ нением формулы. Х А Ж р где X—

Rq галоген, А, R и R указаны вьппе, в присутствии основания в среде полярного растворителя при температуре кипения последнего с последуюшим выделением целевого продукта в сво бодном виде или в виде фармацев тически приемлемых солей. Ъ табл.

1528321 г 3

Π†Ц

4 где В

R и Б

Э и R4.

Изобретение касается получения новых производных индолизина общей формулы:

-ЯΠ— ; низший алкил линейный или разветвленный, циклогексил или незамещенный фенил; одинаковые или различные водород или метил; лИнейный или разветвленный С -С -алкилен; алкил линейный или разветвленный или радикал

Alk-R, где Alk — С4-C — алкилен или простая связь, R,=ïèðèäèë или фенил, неэамешенный или замещенный одной или двумя алкоксигруппами; R — водород или алкил; вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют пиперидинил, нмидаэолил,,пиперазинил, 4-фенилпиперазинил, 4-фенилпиперидинил или 4-дифенилметилпиперазинил; или  — -S- при R — низший разветвленный алкил;

А — линейный С -алкилен;

R и R — одинаковые и означают лиЭ нейный алкил или Р,Э вЂ” линейный алкил a R < — pa дикал Alk-R ., где Alk

С -ялкилен а  — фенил замещенный двумя алкоксигруппами, или их фармацевтически приемлемых солей, обладающих сердечно-сосудистой активностью.

Целью изобретения является ра= работка на основе известных методов, способа получения новых соединений, обладающих широким спектром фармацевтических свойств, а именно способностью тормозить кальциевую транслокацию, а также брадикардиальнсй способностью, гипотензивным

f5

35 и противоадренаргическим действием, при низкой токсичности.

Пример 1. Получение оксалата 2-иэопропил-1-((3-ди-н- бутиламииопропил) -4-оксибензолсульфонил1-индолизина (SR 33513A). а) 2-Изопропил-1-(4-тоэилоксибензолсульфонил)-индолиэин.

Выдерживают при рефлюксе в течение 22 ч смесь 0 05 моль 4тозилоксифенил-S-пиколилсульфона, 0,15 моль 1-бром-3-метил-2-бутанона и 0,05 моль карбоната кальция в 100 мл метилэтилкетона. После этого промежутка времени реакционную смесь доводят до температуры окружающей среды, после чего подвергают фильтрованию. Фильтрат тщательно выпаривают в вакууме для того, чтобы отогнать избыток бромкетона. Пастообразный остаток разводят в петролейнсм эфире, перетирают и фильтруют.

Таким образом, удаляют последние следы бромкетона.

Полученный остаток обрабатывают

200 мл смеси ацетон/вода 70/30, подкисляют несколькими каплями соляной кислоты, после чего держат несколько минут при кипении. После охлаждения и фильтрования белое твердое вещество выделяют и могут его рекристаллизовать в смеси ацетон/вода.

Таким образом, получают 2-изопропил-2-(4-тознлоксибензолсульфонил)— индилизин при выходе 70Х. т. пл. 180183 С.

Из соответствующих исходных соединений, используя предлагаемый способ, получают следующие соединениями

2-метил-1-(4-тозилоксибензолсуль- фонил)-индолизин, т. пл. 169 С (ацетон);

2-этил-1-(4-тозилоксибензолсульфонил)-индолизин, т.пл. 190 С (ацетон);

2-н-пропил-1-(4-тозилоксибензоло сульфонил)-индолизин, т. пл. 189 С (ацетон);

2-этил-1-(3-метил-4-тоэилоксибензолсульфонил)-индолиэин, т. пл.

164 С (метанол/хлороформ);

2-н-бутил-1-(4-тозилоксибензоло сульфонил)-индолизин, т, пл. 145 С, (ацетон);

2 фенил-1-(4-тозилоксибензоло сульфонил)-индолизин, т. пл. 168 С (дихлорэтан);

152

2-фенил-1-(4-тоэилоксибензолсульо фонил)-индолизин, т. пл. 161 С (ацетон);

2-цнклогексил-1-(4-тоэилоксибензолсульфонил)-индолизин, т. пл. 173175 С (ацетон/вода);

2-трет-бутил-1-(4-тозилоксибензолсульфонил)-индолизин, маслянистое. б) 2-Изопропнл-1-(4-оксибензолсульфонил)-индолизин.

0,034 моль 2-изопропил-1-(4-тозилоксибензолсульфонил)-индолизина выливают в смесь 80 мл воды, содержашей 0,34 моль гидроокиси натрия и

80 мл этанола, после чего выдерживают реакционную смесь при рефлюксе в течение 24 ч.

После охлаждения раствор разбавляют 300 мл воды, а затем подвергают экстрагированию простым этиловым эфиром, После подкисления водной фазы отмечают образование осадка, который обе воживают и сушат.

Таким образом, получают 2-изопроlIHJI-1-(4-оксибензолсульфонил)-индолизин при выходе 90X., т ° пл. 179180 С (изопропанол/вода 3/1).

Из соответствуюших исходных соединений, используя предлагаемый способ, получают следуюшие соединения:

2-метил-1-(4-оксибензолсульфонил)-индолизин, т. пл. 177 С (метанол/вода);

2-этил-1-(4-оксибензолсульфонил)о индолизин, т. пл, 204 С (этилацетат);

2-н-пропил-1 †(4-оксибензолсульфоо нил)-индолиэин, т. пл ° 225 С (изопропанол);

2-этил-1 †(3-метил-4-оксибензоло сульфонил)-индолизин, т, пл. 214 С (изопропанол);

2-н-бутил-1-(4-оксибензолсульфокил)-индолизин, т. пл. 190 С (изоа пропанол);

2-феннл-1-(4-оксибензолсульфонил)-индолизин, т. пл, 234 С (мео таноп);

2-этил-1 †(3 5-диметил-4-оксибен1 о, золсульфонил) -индолизин, т, пл, 183 С (изопропанол);

2-трет-бутил-1-(4-оксибензолсульо фонил)-индолизин, т. пл. 169 С (хлороформ/петролейный эфир);

2-циклогексил-1-(4-оксибензоло сульфонил)-индолизин, т. пл. 217 С (изопропанол/петролейный эфир).

8321 с) Оксалат-2-изопропнл-1-((3-дин-бутиламинопропил)-4-оксибензолсуль фонил -индолизина.

К 0 012 моль 2-изопропил-1-(4-окз сибензолсульфонил)-индолизина в

100 мл метилэтилкетона прибавляют

0,015 моль 1-хлор-3 — ди-н- бутиламинопропана и 0,018 моль мелко раздробленного карбоната калия. Выдерживают полученную смесь при рефлюксе в течение 24 ч, после чего приводят ее. к температуре окружающей среды. Неорганические соли отфильтровывают, а фнльтрат выпаривают в вакуум-насосе, Получают масло, которое подвергают очистке с помощью хроматографии, осушествляемой на сухой колонке гидроокиси алюминия.

20 Таким образом, очишенное целевое соединение в основной форме может быть изолировано в кристаллическом состоянии. Из полученного соединения образуют оксалат путем присоедине25 ния стехиометрического количества щавелевой кислоты к раствору основания, растворенного в ацетоне.

Таким образом, получают оксалат

2-изопропил-1 †(3-ди — í-бутиламино30 пропил)-4-оксибензолсульфонил)-индолизина при выходе 267, т. пл.

133 С (изопропанол) (пример 1).

Из соответствуюших исходных соединений, используя предлагаемый спо соб, получают следуюшие соединения: хлоргидрат 2-этил-1-((3-пиперидинопропил)-4-окснбензолсульфонил)индолизина (ЯВ 33528А) (пример 2), 40 т. пл. 183 С (ацетон); хлоргидрат 2-этил-1 в ((З-трет.-бутиламинопропил)-4-оксибензолсульфонил) -индолизина (SR 33511 А), т. пл. 229-231 С (этилацетат/мета45 кол) (пример 3); оксалат 2-метил-1-1(3-диэтиламинопропил)-4-оксибензолсульфонил)индолизина (SR 33520 А) (пример 4), т. пл, 153 С (дихлорэтан/метанол);

2-метил-1 в ((3-ди-н-пропиламинопропил)-4-оксибензолсульфонил)-индолизин (SR 33518) (пример 5), т. пл. 107-108 С (метанол); оксалат 2-метил-1-((3-ди-н-бутил55 аминопропил)-4-оксибензолсульфонил)индолизина (SR 33133A) (пример 6), т. пл. 131 С (этилацетат); хлоргидрат 2-этил-1-((3-ди-н-пропиламинопропил)-4-оксибензолсульфо1528321

2-трет;бутил-1-{(3-ди-н-бутиламинопропил)-4-оксибензолсульфонил индолизин (SB 33541) (пример 16), т. пл. 90-92 С (гексан); оксалат-2-изопропил-1-((3-ди-нпропиламинопропил)-4-оксибензолсульфонил) -индолизина (SR 33512 А) (пример 17), т. пл. 164-165О С (метилэтилкетон/метанол); хлор гидр ат 2-фенил-1 — ((3-ди-нбутиламинопропил)-4-оксибензолсульфонил) -индолизина (SB 33369 A) (пример 18),- т. пл. 158 С (ацетон); хлоргидрат 2-фенил-1-((3-ди-нбутиламинопропил)-4-окси-3-метилбензолсульфонил)-индолизина (SR 33486А) (пример 19), т.пл. 194 С метанол);

55 нил -индолизина (SR 33305 A) (пример 7), т. пл. 192 С (ацетон); хлоргидрат 2-этил-1-((3-ди-н-бутиламинопропил)-4-оксибензолсульфо5

HHJIJ -индолизина (SR 33306 А) (пример 8), т. пл. 153 С (ацетон); хлоргидрат 2-этил-1- 3-ди-н-бутиламинопропил) -4-окси-3-метилбензолсульфонил)-индолизина (SR 33508 А) (пример 9), т. пл. 200-203 С (метилэтилкетон/метанол); хлоргидрат 2-этил-1 †(3-ди-н-бутиламинопропил)-4-окси-3 5-диметилбензолсульфонил1-индолизина l5 (SR 33538 А) (пример 10), т„ пл. 136137 С (этилацетат/метанол); оксалат 2-н-пропил-1-((3-ди-í-áóтиламинопропил) — 4-оксибезолсульфонил1-индолизина (SB 33220 А) (пример 11), т. пл. 111 С (изопропанол); оксалат 2-н-бутил-1- ((3-ди-н-пропиламинопропил)-4-оксибензолсульфонил1-индолизина ($В 33507 А) (пример 12), т. пл. 110-113 С (изопропа- 25 нол); оксалат 2-н-бутил-1-((3 — ди-н-бутиламинопропил)-4-оксибензолсульфонил1-индолизина (БВ 33504 А) (пример 13), т. пл. 85-87 С (этилацетат); 30

2-изопропил- l — ((3-диметиламинопропил)-4-оксибензолсульфонил)-индолизин (SR 33517) (пример 14), т. пл. 90-92 С (простой диизопропиловый эфир)- простой диэтиловый 35 эфир);

2-изопропил-1-{(3-диэтиламинапро- пил)-4-оксибензолсульфонил 1-индолизин (SR 33516) (пример 15), т.пл. 9092 С (простой диизопропиловый эфир); 40 оксалат 2-этил-1$(N-метил-3-N-бутиламинопропил)-4-оксибензолсульфонил)-индолизина (SB 33533 А) (пример 20), т. пл. 163 С (ацетон);. оксалат 2-этил-1- ((3-н-бутиламинопропил)-4-оксибензолсульфонил1-индоЬизина (SR 33534 А) (пример 21), т. пл. 141 С (ацетон); хлоргидрат 2-этил-1-((2-ди-í-бутиламиноэтил)-4-оксибензолсульфонил) -индолизина (SR 33547 А) (пример 22), т. пл. 153 С (этилацетат); гемиоксалат 2-этил-1-((4-ди-нбутиламинобутил)-4-оксибензолсульфонил{-индолизин (SR 33548 А) (пример 23), т. пл. 150 С (этилацетат); хлоргидрят 2-фенил-1- 1(3-третбутиламинопропил)-4-оксибензолсульфонил)-индолизина (SR 33370 A) (пример 24), т. пл. 228 С (ацетон); хлоргидрат 2-фенил-1-((3-третбутиламинопропил)-4-окси-3-метилбензолсульфонил) -индолизина (SR 33485 А) (пример 25), т. пл. 181 С (метанол); хлоргидрат 2-этил-1-1(3-ди-н-пентиламинопропил)-4-оксибензолсульфонил) -индолизина (SR 33550 А) (пример 26), т. пл. 132-133 С (этилацетат/метанол); оксалат 2-этил-I- {(3-(3,4-диметокси-(-фенетиламин)-пропил)-4-оксибензолсульфонил)-индолизина (SR 33544 А) (пример 27), т. пл. 179181 С (метанол);

2-э т ил- I — { { (3- (N- м е тип - N- (3, 4 -д иметокси-р-фенетил)амин пропил 1(-4-оксибензолсульфонилЦ -индолизина; (SR 33549) (пример 28), т. пл. 7880 С (простой диизопропиловый эфир); оксалат 2-н-бутил-1- ((3-трет-бутиламинопропил)-4-оксибензолсульфонил1 -индолизина (NN 33303 А) (пример 29), т. пл. 207-208 С (метанол);

2-изопропил-I — {{(3-(3з-метил-N(3,4-диметокси-tJ-фенетил)-амин1-пропил)-4-онсибензолсульфонилЯ -йндолизин (SR 33557) (пример 30), т ° пл.

О

82-83 С (диизопропиловый эфир/дихлорметан);

1 хлоргидрат 2-изопропил-1- 1(3-рфенетиламинопропил)-4-оксибензолсульфонил) -индолизина (SR 33577 А) (пример 31), т. пл. 209-210 С (этилацетат/метанол); хлоргидрат 2-изопропил-1-((3-бензиламинопропил)-4-оксибензолсульфонил|-индолизина ($Б 33378 А) (при1528321

35

45 мер 32), т. пл. 193-195 C (зтилацетат/метанол);

2-изопропил-1 †(3-N-фенилпиперазинпропил)-4-оксибензолсульфонил((индолизина (SR 33579) (пример 33), 5 т. пл. 135-136 С (метанол/дихлорметан); диокселет 2-изопрапил-1- ((3-(2пиридилэтиламин)-пропил -4-оксибен10 золсульфонил -индолизина (SR 33582 А) (пример 34), т. пл. 154-156 С (мета нол);

2-изопрапил-1 в ((3-(4-фенилпиперидин)-пропил}-4-аксибензолсульфонил}—

15 индолизин (SR 33583) (пример 35), т. пл. 79-80 С (метанол);

2-изопропил-1 в t(3-ди-н-октиламинопропил)-4- оксибензолсульфонил индолизин (SR 33584) (пример 36),. т. пл. 50 С (тестообразное вещество); хлоргидрат 2-изопропил-1 †(3-дин-пентиламинопропил)-4-оксибензолсульфонил) -индолизина (SR 33603 А) 25 (пример 37)у т. пл, 138 С (метилэтилкетон/простой этиловый эфир 2:1);

2-зтил-1 — ((3- (1-имидезолил)-пропил} -4-оксибеизолсульфонил}-индолизин (SR 33590) (пример 38), т. пл. 30

130-131 С (этилацетат/метанол/этиловый эфир);

2-изопропил-1-((4-ди-н-бутиламинобутил)-4-оксибензолсульфонил(-индолизин (SR 33606) (пример 39), т. пл. 96 С (н-гексан);

2-этил-1-((5-ди-н бутиламинопентил)-4-оксибензолсульфонил)-индолизин (SR 33607) (пример 40), т. пл.

89-90 С (н-гексан)

2-изопропнл-1 — (((3-(N-метил-И(3, 4 - д и м е т о к с и б е н з и л } - е ми н ) - п р а п ил }—

4-оксибензолсульАанилЦ -индолизин т (SR 33611) (пример 41), т ° пл. 96о

100 С (простой диизопропиловый эфир/дихлорметан);

2-изапропил-I — (((4-(б-метил-N(3,4-диметокси-)-фенетил)-амин)-бутил)-4-оксибензолсульфонилЯ -индолидин (SR 33620) (пример 42), т. пл. 84-86 0 (гексан);

2-изапрапип"1 в (((3-((3,4-диметоксибензил)-амин}-пропил -4- ксибензолсульфонилЦ -инцолизин (SR 33621) (пример 43), т. пл. 109-111 С(простой диизопропиловый эфир/дихлорэтан);

55 клортнпрят 2-изапрапил-1 — ((3-3,4диметоксианилин)-пропил)-4-оксибензолсульфонил -индолизина (БК 33624 А) (пример 44), т. пл. 200-203 С (мети ленхлорид);

2-изопропил-1- (((3- N-н-путин-N(3,4-диметокси-}}1-фенетил)-амин)-пропил} -4-оксибензолсульфонил}} -индолизин (БВ 33629 А) (пример 45), О т. пл. 108-110 С (этилацетат/метанол I; с кислый оксалат 2-изопропил-1((3- (б-метил-N-(3-метокси-()-фенетил)-амин)-пропил -4-оксибензолсульфонилЯ -индолизина (БВ 33632 А) о (пример 46), т. пл. 111 †1 С (этилацетат/метанол); кислый оксалат 2-изопропил-1((3- N-метил-N-(4-метокси-()-фенетил) -амин)-пропил -4-оксибензолсульфонилД -индолизина (SR 33638) (пример 47), т. пл. 140-144 С (этилацетат/метанол);

2- и з о п р оп ил -1 — ((3- (4 -д и фе н ил м етилпиперазин)-пропил -4-оксибензолсульфонил) -индолизин (SR 33663 A) (пример 48), т. пл. 170 С (метанол/ дихлорметан);

2-изопропил-1-((3-диметиламино2-метил-пропил)-4-оксибензолсульфоо нил)-индолизин, т. пл. 131 С (пример 49);

2-циклогексил-1 †}(3-ди-н-бутиламинопропил)-4-оксибензолсульфонилиндолизин (SR 33641), т, пл. 130131 (метанол) (пример 50).

Пример 51. Получение окса- лата 1- ((3-ди-н-бутиламинопропил)-4-оксифенилтио) -2-изопропилиндолизина (HR 33650 А). а) Бромид -1-(3-метил-2-оксобутпп)-2- (((4-оксифенил)-тио) -метил}— пиридиния, Нагревают до кипения в течение

24 ч смесь 0,02 моль 2- Я(4-оксифенил)-тио) -метил -пиридина и 0,03 моль бром метилизопропилкетона в 160 мл ацетона. По истечении этого периода доводят реакционную смесь до температуры окружаюшей среды и отмечают образование осадка, который увеличивается при присоединении сухого этилового эфира. Этот осадок отфильтровывают, промывают в сухом этиловом эфире и сушат в вакууме.

Таким образом, получают бромид

1-(3-метил-2-оксобутил)-2- (((4- аксифенил)-тио2 -метил}-пиридиния, который используют в неочищенном виде.

Выхол 65/, т. пл. 175 С.

152832!

45

B) 1 в (4-Оксифенил)-тио) -2-изопропилиндолизин.

Растворяют в воде бромид пиридиния, полученный на предыдущей стадии, и прибавляют к этому раствору бикарбонат натрия, взятый в избытке.

Смесь нагревают в течение 25 мин при 90 С, после чего доводят до темо пературы окружающей среды. Таким 10 образом, получают масло, которое промывают путем декантации. Это масло растворяют в метаноле, после чего проводят фильтрование, а затем выпаривают досуха метанолсодержаший раствор. Очистку неочищенного полученного продукта проводят путем хроматографии на колонке с двуокисью кремния (элюант:дихлорметан/гексан 1/1).

Таким образом, получают 1 — ((4-oксифенил)-тио/ -2-изопропилиндолизин при выходе 907, т. пл, 100 С. с) Оксалат 1-((3-ди-н-бутиламинпропил)-4-оксифенилтио) -2-изопропи- 25 линдолизина.

К раствору 0,01 моль 1-((4-оксифенил)-тио)-2-изопропилиндолизина в 80 мл диметилсульфоксида прибавля-! оТ 5 г безводного карбоната калия 30 и 0,015 моль 1-хлор-ди-н-бутиламинпропана. Поддерживают реакционную смесь при перемешивании в течение

24 ч, после чего промывают ее 500 мл воды. Раствор экстрагируют простым

35 этиловым эфиром и промывают органическую фазу водой. После высушивания на сульфате натрия осуществляют фильтрование и выпаривание досуха с получением целевого продукта в не- 40 очищенной форме. Затем этот неочищенный продукт растворяют в сухом этиловом эфире и прибавляют к полученному раствору щавелевую кислоту в простом этиловом эфире.

Таким образом, получают оксалат

1 — 1(3-ди-н- бутиламинопропил)-4-окси-, фенилти -2-изопропилиндолизина при выходе 65Х, т.пл. 118 С (этанол/простой диизопропиловый эфир) °

Используя, аналогичную методику, но исходя из соответствующих исходных продуктов, получают следующее соединение: оксалат 1 в ЯЗ-(1 -метил N-(3,4диметокси- -фенетил)-амин)-пропил1—

4-оксифенилтио 1-2-изопропилиндолизин (ББ 33651) (пример 52), т. пл, 110ОС.

Проводят фармакологический тест для определения сердечно-сосудистой активности соединений.

Эффект кальциевого торможения.

Ингибирующие свойства по кальциевой транслокации на мембранном уровне предлагаемых соединений определены по измерению их противодействия сокращательным реакциям на деполяризацию, .вызванную калием в выделенной аорте крысы. Установлено, что деполяриэация мембраны гладкой мышцы с помощью калия делает мембрану проницаемой к внеклеточному кальцию и вызывает мышечное сокращение.

Таким образом, измерение торможения сократительной реакции на деполяризацию с помощью калия или измерение ослабления тонического сокрашения на кальциевую деполяризацию дает представление об активности соединения в качестве ингибитора мембранной проницаемости ионов Са

++

Используют следующую методику.

У самца крысы породы Вистар, весящего примерно 300 г, выделяют аорту, из которой отсекают полости примерно 40 мм длиной и 3 мм шириной.

Эти фрагменты помещают в емкость для изолированных органов объемом

25 мл, содержащую раствор модифицированного Крэбсбикарбоната, мМ:

NaC1 112; КС1 5; ИаНСО > 25; КН РО

1; MgSO 1,2; СаС1 2,5; глюкоза

11,5; дистиллированная вода до

1000 мл, через который пропускают поток газовой смеси (907 О + 10

СО ), поддерживают температуру о на 37 С. Соединяют препарат с силовым микродатчиком и регистрируют сократительную реакцию после ее усиления.

Оказывают давление в 2 r на препарат. Давление поддерживают в течение 60 мин в модифицированном растворе Крэбс-бикарбонат на раствор Крэбс-калиевый, содержащем, мМ:

NaC1 17; КС1 100; NaHC0@ 25; КН РО4

1; MgSO< 1,2; глюкоза 11,5; дистиллированная вода до 1000 мл, Когда сократительная реакция препарата станет воспроизводимой, вводят в . раствор заданное количество исследуемого соединения, Через 60 мин за счет калиевой деполяризации провоцируется новый спазм.

13

1528321!

О!

5 тивности (пример 7)

С (пример 13)

А (пример 10)

Соединение

Соединение

Соединение

Соединение

Соединение

Соединение

6,0

2,0 20

2,2

5<> > мг/К Г

Соединение по примеру

1)

18

19

13

28

Бутопрозин

31

28

26

31

32

R1

Результаты, полученные на испытываемой аорте, выражены в процентах от максимального сжимающего действия перед инкубацией с исследуемым соединением.

В качестве примеров получены результаты при использовании соединений, взятых в виде основания, хлоргидрата или оксалата.

Установив соотношение активности между известными и предлагаемыми соединениями, получают следующие результаты:

Соединение Соотношение акЭти результаты демонстрируют превосходство предлагаемых соединений над соответствующими известными.

Противоадренергическое действие.

Определяют способность предлагаемых соединений снижать повьппение ЗО кровяного давления, вызываемое зпинефрином (эффект анти- ), и увеличение частоты биения сердца, вызь|ваемое изопреналином (эффект анти-о ) у собаки, предварительно анестезированной пентобарбиталом, и получившей атропин.

Прежде всего определяют для каждой собаки дозу эпинефрина (между 3 и 10 мг/кг), которая вызывает вос- 40 производимое повышение артериального давления примерно -на 133 ° 10 Па, и г дозу изопреналина (1-2 мг/кг), провоцирующую воспроизводимый рост частоты биения сердца примерно 70 уда 45 ров/мин. Поочередно вводят каждые

10 мин дозу эпинефрина и изопреналина, после получения двух последовательных контрольных ответов вводят внутривенно количество исследуемого соединения, Эффект анти-сС.

Отмечают процент снижения повьппенного артериального давления, вызываемого исследуемым соединением, путем сравнения с контрольным значением повышенного артериального давления (примерно 100 мм рт. ст.).

Эффект анти- р

Отмечают процент снижения усиления частоты биения сердца, вызванного исследуемым соединением, путем сравнения с контрольной тахикардией (примерно 70 ударов).

В обоих случаях результаты снижения артериального давления или частоты ударов сердца выражены следующим образом:

+ для снижения 50X

++ для снижения 50X

+++ для сюбтотального (снижение практически полное).

Полученные результаты приведены в табл. 4 °

Для известных соединений противо" андренергические результаты показаны в табл. 5.

Таким образом, предлагаемые соединения обладают в более значительной степени противоадренергической активностью g u

Токсичность.

Острая токсичность соединений (Т) определена после внутривенозного введения этих соединений мьппам.

Получены следующие результаты, выраженные в форме DL+, которые сравнивают с производным бензоилиндолизина, в данном случае 2-этил-3j(3-ди-н- бутиламинопропил)-4-оксибензоил1-индолизин или бутопрозин:

Эти результаты показывают, что сравнение по токсичности бутопрозина с предлагаемыми соединениями благоприятно в отношении последних.

Формула и э о б р е т е н и я

Способ получения производных индолизина обшей формулы

1528321 где В

R,èR

В

ОН

R R

R3 и R4 3

Х-A — Ы 1

R 4

25 или В

R3 H R%

Таблица 1

Π— (СН А 1-А1П

Rg а) При дозе 10 М

-N(n-С,Н,), -N(n-С„Н,), -ын-с(сн,), 12 и-С4Н9

13 п-С4Н

Н Н 3

Н Н 3

Н Н 3

36,3

39,8

29 и-С Н g

30,7

Н Н 3 -N(n-C H g)e

55,6

3 -N(n-С4Н )

19 сн н

77,2

-so — . . Ъ низший алкил линейный или разветвленный, циклогексил или незамещенный фенил, одинаковые или различные водород или метил; линейный или разветвленный С - С -алкилен; алкил линейный или разветвленный или радикал

Alk-В, где Alk — С< -С алкилен или простая связь, R — пиридил или фенил, незамещенный или замещенный одной или двумя алкоксигруппами;

Водород или алкил; вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют пиперидинил, имидазолил, пипераэинил, 4-фенилпиперазинил, 4-фенилпиперидинил или 4-дифенилметиленпиперазинил;

-S- при R — низший разветвленный алкил;

С3 одинаковые и означают ли1 нейный алкил или R> — линейный алкил, а В4, — радикал Alk-R), где Alk,- С— алкилен, а R 5 — фенил, замещенный двумя алкоксигруппами, или их фармацевтически приемлемых солей, отличающийся тем, что 1-(4-оксибензолсульфонил)-„индолизин общей формулы где В, R, Н, и R имеют указанные значения, в присутствии основания подвергают взаимодействию с соединением общей формулы где Х вЂ” галоген;

А, R > и R< имеют укаэанные значения, в среде полярного растворителя при

30 температуре кипения последнего с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде фармацевтически приемлемых солей.

I 7.

l8

Продолжение табл.1

1528321

24 н н. 3 -ын-с(сн,) 62,1

25 н сн 9 3 -нн-с (сн 94

67,7

21 н н 3

Н Н 3

8,3

6,8

СН9 СН 3 н н 3

2,9 н 3 н н 3 н н 3

Сн Н 3 н н 3

30,7

2 -сн

H Н 3

22,6

8,8

32,6

18,4

7,4

2,0

-NH-сн,-сн,-(3 - Н-СН, з

-сн(сн ) н н

16,8

-сн(сн ц н

3,6

-сн(сн9) н н

24,6

34 -сн(сн 9) н н 3 >H-CH Сн

3,3

35 -СН(СН )2 H Н 3

8,3

36 -СН(СН 9) H Н 3 -N(n С&НIl) 83,3

ОСНЗ сн(с" з)д H H 3 -МН 3 OCH

29,8

-с н5

-с,н

-с н.

-СН9

-СН9

-СН9

-с н

-с,н

-с,н, -П-С 9Н

-сн (сн )

-сн(сн;), -сн(сн )

-сн(сн9)2

H 3

H н 3 н н 3

H н 3

H н 3

-NH (n-C Н g)

-N(CHg) (n-С,Н )

-N(n-С ну)

-ы(с,н,)

"(и СаН1)Д

-N(n-C H )

CSHT)Q

-N (n-С н g)

-мн-с(сн ) -N(n-С4Н )

"("34

-N(C>H )

"N(n-С9Н,)

N(n С4нд)д

77,2

48,9

13 9

8,3

17,4

20

1528321

Продолжение табл. 1

1 2 3 4 5

Н Н 3 . -N(n-C Hg)

58,9

50 б) При дозе 10 М

74,7 н 3 н 3

21 -С,Н, 2О -С,Н, 1О -С,Н, 60,0 сн, 3 н 2

49,0

37,0

-N(n-С Н g) g

-N(n-С,Н„), -N(n-С Н )

24,1

42,9

69,1

-1Я(п-CgHy)

-ы(n-с н )

-N(п-Сзн9)

60,0

30,9

57,2 сн н н н 3

79,8

-с н

37,7

-и-Сзнт

-сн (сн )

-сн(сн,), -сн(сн,), 15

71,2

50,4

18,9, -с(сн 3)з

35,8

27 -с,н, н н 3

7,7

28 -с дн н н 3

14,2

Щ

30 -сн(сн P)g H H 3 — N-(CH2) ОСИ3

9,4

-сн(сн ) н н 3 — Ъ1Н вЂ” СН вЂ” СН, 31

31,8

32 -CH(CH ) H H 3 — -(Н 1

Х /

19,4

-с,н, -CgHs

-с н

-сн

-с,н, -с н

-с,н н 3 н 3 н 3 н 3 н 3

ын(п с4н9)

К(СН ) (n С4Н )

-N(n-С Н )

Н(п С Нgg

-N (n-С4 H 9)

-м(с н5)

1 1(п Сейнт)р

-N(n-С,Н,), -И (и-С 4Н ) осн, -NH-(сн,1,- -осн, СН3 ОСИ

-N-(СН,,, Оси, 22

1528321

Продолкение табл. 1

57,6

34 -СН(СН,), H H 3 — NH-СН -СК

2 L Г

28,1

25,0

93,7

36 -СН(СНЗ) Н Н 3 -N(n CsH<1)e

85,9

Н Н 3

38 -CgHg

48,7

-СН(СН )

-СН (СН z) q

17,9

40, т

49,7

-С,Н, 5,3

-СН(СН ) Н Н 3

4,3

СНЗ

47 -СН (СН да H н 3 - N- (СН212 ОСН3

17,9

ОСН3

-сн(сн,) н н 3 — NH ОСНЗ

78,9

0 Н3

43 -Сн(СН )2 Н 3 -NH-СН2 ОСН3

9,7

Н3

ОСНОВ

СНЗ

-CH(CH ), Н Н 4 — N (CH2)2

2l 1

1 2 3 4 5

33 -СН(СН ), Н Н 3

35 -СН(СН ) Н Н 3

Н Н 3

H Н 4

Н Н 5

46 -Сн(сн ) н Н 3

И(п С Н„)

-N(n-С Н g)<

-N (n-С н y)

СН3 3

-N — ÑÍ, ОСНЗ

СН3 СН3

-Ы-(СН2) 2

23

1528321

Продолжение табл.!

3 4 5

Н3

ОСН 18,7

45 -CH(CH ), 50

Н Н 3 -N (n-С4Н9)д с) При дозе 10 М

80,4

СН, СН, Н Н

82,6

90,2

77,8

26

82,9

-CH(CH 3)g

С(снзЪ

61;0

78,7 осн, н н з — 1ЧН-(СН I -(-дд» 58,9

27 -С нз.

СН3 ОСН3

Н Н 3 -N (CH) P(H

32 — 3

-Сеню

60,2

СНу ОСН3 !

-сн(сн,) н н 3 — N — (СН2) ОСН

22 3

40,1

-сн<сн,), н н з — NH-ñí -сн1(31

73,9

-CH(CH ), H H 3 — NH — СН

2 — /

65,9

СН(СН 3)Д Н Н 3

87,0

-CH(CH ) H H 3 — Хн СН2 СН 2

82,6

35 -СН(СН ) Н Н 3

65,6

-С,Н, -С,Н, -С К

-С,Н, Н Н

Н Н

Н Н

Н Н п-(:

-N-(CH2) -N (и-С Н ц) д

Н(й Срн g)<

-N(n-С4нз)

-N (n-C@H «)<

-N(n C@Hg)д

-N(n-С Н ) 25

1528321

Продолжение табл. 1

3 4 5

-сн(сн )

-сн(сн ) 37

39,40

-с,н

26,1

49,5

69,6

89,5

58,4

СН3 ОСН3

4 — М- (СН2 2 - ОСН3 53, 9

Tl-С Н9 ОСН3

NHHCH2)2 « ОСН3 62,3

-сн(сн,) н н

-сн(сн ) н н 3

При дозе 10 М

ОСН, 3 -и -(СН1)х-б-ОН3 8 6

27 -с н н

28 -с на

H H 3

85.4 н н 3

-сн(сн ) 81,7. (Н н 3 м(п Сзн44)Ф

Н Н 4 -N(n-С Н )

Н H 5 -N(n-CqHg)<

СН3 ОС Э

41 -сн(сн ) н н 3 -N-СН ОСН3

СН3 ОСН3

46 -сн(сн ) н н 3

22 /

СН3 г,7 -сн<сн ) н н з — N (CH ) OCH3

ОСН3

44 -CH(CH )2 Н Н 3 — N OCH3

Осн, -сн(сн ) н н 3 -)Щ-СН ОСН

СН3 ОСН3

N (СН2)2 — .ОСН3

СН3 ОСН3

=N — (СН2 2 ОСН3

77,8

62,9, 87,9

1528321

28

Продолжение табл.1

СН3 ОСН3 ! н 3 -N — ÑÍ ОСН3

70,9 сн 3

Н 3 -N-(CHgl2

78,1

-сн(сн,), 46

СН3

1 з -ы-(сн 1, -осн, 86,5

-сн(сн ) 47 осн, 3 -ХН вЂ” СН ОСН3

88,7

СН - ОСН3

4 -N-(СН2) ОСНЗ

78,8

-сн(сн ) 42

n — С4Нэ ОсН3

1 (СЩг — ОСН3

80,7

-сн(сн,), н н 3

Таблица 2

s О-(сн -Ав

Соединение

Alfie по примеру

51 -сн(сн g) -N (Il сдн ) г

69,2 81,2

СН3 ОСН3

52 -сн(снg)q — N — (СН 1 ОСН3

1 у

59,8 75,4

43 -сн(сн ) н н

Максимально сжимающее действие, Хпри,дозе

10 М 10 у 10- М 108М

Зо

152832 Г

Таблица 3

Максимально сжимающее действие, Х

Rg

Соединение

10 М

10 М

74,4

-N(n-С4Н з)

25,0

Н п-С4Н9 Н

-C@Hs СНь

-С Ну Нч

64,7

89,1

-N(n-С Н )

-N(n-Сэн )

19,3

37,9

Н

Продолжение табл.4

Таблица 4

Соединение

Доза, мг/кг

Эффект анти-

Эффект анти- 0(.

О, 1 +++

0,2 +++

0,1 ++

0,1 +++

0,3 ++

5,2 +++

5,4 +++

6,1 +++

42

43

46

47

51

+++ по примеру

+++

+++

++

+++

Таблица 5

+++

+++

Соеди- Доза, Эффект Эффект нение мг/кг анти- 0(анти- р

+++

А 10

В 10

С 10

П» 10

О

++

+++

+++

+++

++

+++

«2-Этил-1— - ((3-ди-н-бутиламинпропил)-4-оксибензоил1-индолиэин.

Редактор Н. Рогулич

Заказ 7519/58

Тираж 352 . Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Производственно-издательский комбинат "Патент", r.Óæãîðîä, ул. Гагарина, 1О1

8

26

21

27

28

23

11

12

13

29

14

17

5 +++

0,5 ++

1 ++

05 +++

5 +++

5 +++

5 +++

) +++

0,1 +++

1 +++

1 ++

5 ++

5 ++

5 +++

2,5 +++

2,5 +++

1,3 +++

0,1 +++

0,5 ++

Составитель И. Бочарова

Техред М,Дидык Корректор С. Черни