Способ получения карбоксибутеноиламиноцефалоспоринов

Авторы патента:

C07D501/20 - незамещенная или замещенная 7-ациламиноцефалоспорановая кислота, содержащая ацильные группы карбоновых кислот

Изобретение касается гетероциклических соединений, в частности получения карбоксибутеноиламиноцефалоспоринов общей формулы N=C(-NHR<SB POS="POST">1</SB>) - S - CH= C - C[=CH - CH<SB POS="POST">2</SB> - C(O)OR<SB POS="POST">2</SB>] - C(O)NH - C - C(O) - N - CH - S - CH<SB POS="POST">2</SB> - CH=C - C(O)OR<SB POS="POST">3</SB>, где R<SB POS="POST">1</SB> - бензилоксикарбонильная защитная группа

R<SB POS="POST">2</SB> и R<SB POS="POST">3</SB> (независимо) - сложноэфирная бензильная, дифенилметильная или трет.-бутильная группа, являющихся полупродуктами в синтезе антибиотиков цефалоспоринового ряда, обладающих антибактериальной активностью в отношении грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов. Цель - создание новых полупродуктов для синтеза новых активных веществ. Процесс ведут обработкой соединения общей формулы N=C(NHR<SB POS="POST">1</SB>) - S=C - C[=CH - CH<SB POS="POST">2</SB> - C(O)OR<SB POS="POST">2</SB>] - C(O)NH - CH - C(O) - N - CH - S - CH<SB POS="POST">2</SB> - CR<SB POS="POST">4</SB> = C - C(O)OR<SB POS="POST">3</SB>, где R<SB POS="POST">1</SB>, R<SB POS="POST">2</SB> и R<SB POS="POST">3</SB> - см.выше

R<SB POS="POST">4</SB> - низшая алкилсульфонилоксигруппа или атом хлора, цинком и уксусной кислотой в среде дихлорметана или изопропанола. Способ позволяет получать новые соединения с выходом 51-79,2%. 2 табл.

СОЮЗ СОВЕТСНИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК

1Ий}Ы А 3 (51) 4 С 07 D 501 20

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ

ПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТКРЫТИЯМ

ПРИ ГКНТ СССР

Г :,. т,:? Я !

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ

2 (53) 547. 869. 1 . 07 (088. 8) (56) Патент СССР К 1060116, кл. С 07 D 501/20, 1977. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ КАРБОКСИБУТЕНОИЛАМИНОЦЕФАЛОСПОРИНОВ (51) Изобретение касается гетероциклических соединений, в частности получения карбоксибутеноиламиноцефа72) 1,сио Хамасима (JP) лоспоринов общеи формулы

N=c(-ннн,)-s-сн=с-с(=сн-сн -с(О)oR )-c(o)ын-с-c(o)-N-сн-s-сн -сн=с-с(О)oR, NH-сн-с(О)-N-сн-s-сн, cR, =с-с(О)oR, пропанола. Способ позволяет получать новые соединения с выходом 51-79,27.

2 табл. где R, R u R вЂ” см. выше, В низшая алкилсульфонилоксигруппа или атом хлора, цинком и уксусной кисло. той в среде дихлорметана или изотак и грамотрицательных микроорганиз мов. тью против как грамположительных, 1 (21) 3935741/23-04 (62) 3805283/23-04 (22) 06.08.85 (23) 03.10.84 (31) 100890/84 (32) 18.05.84 (33) JP (46) 15.12.89. Бюл. Н 46 (71) Сионоги энд Ко (JP) (% где К1 вЂ” бензилоксикарбонильная защитная группа, R и R p (независимо) сложноэфирная бензильная, дифенилметильная или трет.-бутильная группа, являющихся полупродуктами в синтезе антибиотиков цефалоспоринового ряда, обладающих антибактериальной активи=с(вне )-s-c-с (=сн-сн,-с(О)oR,)-с(о) Изобретение относится к способу получения новых цефе..:овых соединений вЂ” карбоксибутеноиламиноцефалоспоринов, являющихся полупродуктами в синтезе антибиотиков цефалоспоринового ряда.

Цель изобретения вЂ” получение новых полупродуктов в синтезе новых антибиотиков цефалоспоринового ряда, обладающих антибактериальной активносностью в отношении грамположительных и грамотрицательннх микроорганизмов. Цель вЂ” создание новых полупродуктов для синтеза новых активных веществ. Процесс ведут обработкой соединений общей формулы

Пример 1. К раствору дифенилметилового эфира 7Р- С2-(2-6evзилоксикарбониламинотиазол-4-ил)-4-бензилоксикарбонил-2-бутеноиламино) -3-метансульфонилокси-3-цефем-4-карбоновой кислоты (соединение 3 табл. 1, отношение цис:транс-изомеров приблизительно равно 1:1) (t г) в дихпорметане (10 мл) прибавляют

1530095 избыток порошкообраэного цинка (5 г), изопропанол (10 мл) и 1007. вЂ” ную муравьиную кислоту (10 мл). Смесь перемешивают при охлаждении на аепяной бане 5 ч. Обработкой смеси получают кристаллы дифенилметилового эфира

7Р- (2-(2-бензилоксикарбониламинотиаэол-4-ил)-4-бензнлоксикарбонил-2-бутеноиламино -3-цефем-4-карбоновой кис!

О лоты (соединение 1 табл. 1) . Выход

64, 17..

Аналогично осуществляют еще три эксперимента с использованием того же самого исходного соединения (1 г) в смеси дихлорметана (10 мл) и иэо пропанола (10 мл) в качестве растворителя и 90 !-ной муравьиной кислоты (10 мп) в качестве кислоты с использованием 1-5 г цинка, проводя реакцию в течение времени от 40 мин до ночи пци температуре от температуры ледяной бани до комнатной.

Результаты этих трех экспериментов (примеры 2-4) представлены в табл. ?.

H p и м е р 5, К раствору дифенилметилового эфира 7 - (транс-2-(2-бенэилоксикарбониламино-4-тиазолил)-4-трет.-бутоксикарбонил-2-бутеноиламино1-3-метансульфонилокси-3-цефем30

-4-карбоновой кислоты (430 мг) в дихлорметане (6 мл) добавляют порошкообразный цинк (1,1 r) и уксусную кислоту (4,3 мл). Полученную смесь перемешивают при 50 С в течение 5 ч. 35

В результате обработки реакционной смеси получают дифенилметиловый эфир

7)-(транс-2-(2-бензилоксикарбониламино-4-тиаэолил)-4-трет.-бутоксикарбонил-2-бутеноипамино)-3-цефем-4- 40

-карбоновой кислоФы (соединение 4 табл. 1) (195 мг). Выход 51Х.

H p и м е р 6. К раствору дифенилметилового эфира 7 вЂ” P-(2-бенэилоксикарбониламино-4-тиазолил)-4-бен- 45 зилоксикарбонил-2-бутеноиламино -3-метансульфонилокси-3-цефем-4-карбоновой кислоты (121 мг) в дихлорметане (2 мл) добавляют порошкообразный цинк (302 мг, избыток), иэопропанол (1,2 мл) и уксусную кислоту (1 2 мл). Полученную смесь пео ремешивают при 50 С в течение 5 ч.

В результате обработки реакционной .смеси получают дифенилметиловый эфир

7 - (2-(2-бенэилоксикарбониламино-4-тиаэолил)-4-бенэилоксикарбонил-2-бутеноиламино)-3-цефем-4-карбоновой кислоты (соединение 1 табл. 1) (69 мг). Выход 637..

Пример 7 ° К раствору дифенилметилового эфира 7Р-(транс-2(2-бензилоксикарбониламино-,4-тиазолил)-4-бензилоксикарбонил-2-бутеноиламино|-3-хлор-3-цефем-4-карбоновой кислоты (357 мг) в дихпорметане (4,6 мл) добавляют порошкообразный цинк (895 мг, избыток), изопропанол (1,4 мл) и уксусную кислоту (3,6 мп).

Полученную смесь перемешивают в течение 5 ч при 50 С. В результате обработки реакционной смеси получают дифенилметиловый эфир 7 -(транс-2-(2-бензилоксикарбониламино-4-тиаэолил)-4-бензилоксикарбонил-2-бутеноиламино)-3-цефем-4-карбоновой кислоты (соединение 2 табл. 1) (184 мг). Выход 547..

Физико-химические характеристики полученных соединений приведены в табл. 1.

Формула и э о б р е т е н и я

Способ получения карбоксибутеноиламиноцефалоспоринов общей Формулы

S сн,-coOR где К, вЂ” бензилоксикарбонильная защитная группа, R и К независимо друг от друга3 сложноэфирная бензильная, дифенилметильная или трет.бутильная группа, отличающийся тем, что соединение общей формулы -у-C вЂ” CONH

R,HN 8 CIH O

CH2СООВ2 СО 3. где R, R < и R > имеют указанные значения, R4 вЂ” низшая алкилсульфонилоксигруппа нли атом хлора, обрабатывают цинком н уксусной кисло той в среде дихлорметана или изопропанола, 1530095

Т а б л и ц а 1

Физико-химические характеристики карбоксибутеноиламиноцефалоспоринов формулы I

ЯМР(СЭС1 ) Р, ч/млн

Ф ) см

Сойди- Цис некие транс

3 04 (с, 2Н), 3 6

4 1 (м, 2Н), 4 58 (д, J =5 Гц, 1H)

48 56 (м, 4Н) 9

5,68 (д, J= 5 Гц, 1H) 6.25 (м, 1Н) .

6,59 6,67 (2с, 1H), 6,63 (с, 1Н) . 7,0 7 9 (м, 22Н)

2,68 3,36 (м, 4Н), 4,69 (д, .Т = 5 Гц,1Н), 4,98 (с, 2Н). 5,03, 5 46 (АВ кв., Л вЂ” 12 Гц, 2Н), 5,65.

5,74 (дд, Jq = 5 Гц, г 8 Гц, 1Н). 6,29

6,40 (м, 1Н), 6, 60 (с, 1Н), 6 64 (с, 1H), 7, 70 7,47 (м, 15Н), 7,63 (д, J = 8 Гц, 1Н)

2,65 3, 75 (м, 2Н), 2,94 (с, ЗН), 3,51 (размыт, 2Н), 4,86 (д, J = 5 Гц, 1Н), 5 03 (с, 2Н), 5,02, 5,49 (АВкв, J = 13 Гц, 2Н), 5,61 -5.70 (с, 2Н), 5,02 5,49 (АВкв, J = 13 Гц, 2Ч), 5.61

5,70 (дд, Jq 5 Гц, J = 8 Гц, 1Н),.6 50

6,53, 6,60 (Зхс, 2Н)

1,34 (с, ЗН), 2,58

- 3,26 (и, 4Н), 4,70 (д, J = 5 Гц, 1Н),5,07, 5.51 (АВ кв.,J 13 Гц, 2Н),5,68 5 ° 76(дд, J< =5 Гц, J = 8 Гц, 1Н). 6,%

6,39 (м, 1Н), 6,61 (с, 1H), 6, 75 (с, 1Н), 7, 10 -7,57 (м, 15H), 7,67 (a,J=8 &, 1Н) Лифе нил- 3340, 1 7 75 метил 1725, 1670

1:4

Г>ен зил- Бен эил Н оксикарбонил

Дифенил-3830, метил 1725, 1630, плавл

133 С

1780, 1675, темп.

131вЂ”

Транс Бензил- Бен зил Н оксикарбонил

3340, 1785, 1735., 1675, 1630

Бензил- Бензил Ме- Дифетил нил окси

3330, 1775, 1725, 1670

1630

Трет- Н бутил

Дифенилметил

БензилТранс оксикарбонил

1530095

I I

Выход, 7

Пример Zn, г

Условия

Ледяная баня, 40 мин

Ледяная баня, 1 ч

От ледяной бани до комнатной температуры, в течении ночи

72,8

79,2

76,4

Составитель 3.Латыпова

Техр ед Л . Олий нык Корректор М.Васильева

Редактор Н.Киштулинец

Тира к 352

Заказ 7764/58

Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Производственно-издательский комбинат "Патент", г.ужгород, ул. Гагарина,101

Способ получения карбоксибутеноиламиноцефалоспоринов

Способ получения производных цефалоспорина или их солей с щелочными металлами // 1155159

Способ получения производных 7- @ 2-/2-аминотиазолил/-2- оксииминоацетамидо @ -3-цефем-4-карбоновых кислот или их сложных эфиров или их солей с щелочными металлами // 1098523

Способ получения производных 7- @ 2-(2-аминотиазолил)-2- оксииминоацетамидо @ -3-цефем-4-карбоновых кислот или их фармацевтически приемлемых солей // 1093252

Способ получения производных 7-/2-(2-аминотиазол-4-ил)-2- оксииминоацетамидо/-3-цефем-4-карбоновой кислоты или ее сложных эфиров или ее солей // 1060116

Способ получения производных 7-/2-(2-аминотиазолил)-2- оксииминоацетамидо/- 3-цефем-4-карбоновых кислот или их сложных эфиров или их фармацевтически приемлемых солей // 1052159

Способ получения сложных эфиров 7-/2-(2-амино-4-тиазолил)-2- метоксииминоацетамидо/-3-цефем-4-карбоновой кислоты // 1042618

Способ получения кристаллического гидрохлорида или гидробромида пивалоилоксиметилового эфира 7 @ -/2-(2-амино- 4-тиазолил)-2-метоксииминоацетамидо/-3-цефем-4-карбоновой кислоты // 1036250

Способ получения производных 3-аминовинилцефалоспорина // 1031409

Способ получения производных 2-низший алкил-7-ациламидо-3- цефем-4-карбоновой кислоты или их солей // 856387

Бициклические комплексы бета-лактам/ гидроксибензойная кислота, способы получения бета-лактамов // 2134265

Изобретение относится к новым цефалоспоринам и комплексам карбоцефалоспорин/парааминобензойная кислота, методам их получения и в особенности выделения и очистки антибиотиков, содержащих бета-лактамное кольцо

Способ взаимодействия и промежуточные продукты, пригодные для получения цефалоспоринов // 2237670

Изобретение относится к новому способу получения 3-замещенных циклическим простым эфиром цефалоспоринов формулы I: где группа CO2R1 представляет карбоновую кислоту или карбоксилатную соль, а 2 имеет формулу: где A1 выбран из группы, состоящей из С6-10-арила, С1-10-гетероарила или С1-10-гетероциклила и А2 имеет значения, указанные в формуле изобретения, который включает: а) взаимодействие соединения формулы (IV) где R3 представляет пара-нитробензил или аллил и Х представляет галоген, с подходящим снимающим защиту агентом в присутствии растворителя с получением соединения формулы (II) и в) взаимодействие соединения формулы II с соединением формулы III где R2 имеет указанные выше значения и L имеет значения, указанные в формуле изобретения, в присутствии растворителя, основания, возможного конденсирующего агента и возможного катализатора с получением соединения формулы I

Способ и сложноэфирные производные, используемые для получения цефалоспоринов // 2237671

Изобретение относится к новому способу получения 3-замещенных цефалоспоринов формулы (I): где R1 представляет собой пара-нитробензил или аллил, Х представляет собой галоген; включающий стадии: а) циклизации триметилфосфинового соединения формулы (IIIа): где R1 представляет собой пара-нитробензил или аллил, R2 выбран из группы, включающей С1-6алкил, С6-10арил, С6-10арилС1-6алкил и дитианил; в растворителе с образованием соединения формулы (II): где R1 представляет собой пара-нитробензил или аллил; R2 выбран из группы, включающей С1-6алкил, С6-10арил, С6-10арилС1-6алкил и дитианил; и b) взаимодействия указанного соединения формулы (II) с кислотой

Способ получения промежуточных соединений цефалоспорина с использованием сложных эфиров альфа-йод-1-азетидинуксусной кислоты и триалкилфосфитов // 2321590

Способ получения цефалоспориновых антибиотиков // 2070200

Производные цефема или карба(детиа)цефема // 2044738

Способ получения фармацевтически приемлемых эфиров 7- @ -[2- (2-амино-4-тиазолил)-алкеноиламино]-3-цефем-4-карбоновой кислоты // 1556541

Способ получения кристаллического тригидрата или дигидрата или их смесей 7 @ -/(z)-2-(2-аминотиазол-4-ил)-4- карбоксибут-2-еноиламино/-3-цефем-4-карбоновой кислоты // 1560057

Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к получению кристаллического тригидрата или дигидрата или их смесей 7β -[(Z)-2-(2-аминотиазол-4-ил)-4-карбоксибут-2-еноиламино]-3-цефем-4-карбоновой кислоты, которая является бактерицидным препаратом

Способ получения фармацевтически приемлемых эфиров 7- @ -/2- (2-амино-4-тиазолил)алкеноиламино/-3-цефем-4-карбоновой кислоты // 1575941

Способ получения эфиров 7- @ -[2-(2-амино-4-тиазолил) алкеноиламино]-3-цефем-4-карбоновой кислоты // 1581223