Способ получения кристаллического тригидрата или дигидрата или их смесей 7 @ -/(z)-2-(2-аминотиазол-4-ил)-4- карбоксибут-2-еноиламино/-3-цефем-4-карбоновой кислоты

 

Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к получению кристаллического тригидрата или дигидрата или их смесей 7β -[(Z)-2-(2-аминотиазол-4-ил)-4-карбоксибут-2-еноиламино]-3-цефем-4-карбоновой кислоты, которая является бактерицидным препаратом. Цель изобретения - разработка способа получения соединений, обладающих повышенной стабильностью к действию влаги и света при хранении. Получение целевых продуктов, имеющих определенную рентгеновскую дифракционную решетку, снятую на медном излучении с никелевым фильтром (CU:NI) при длине волны γ 1,5405, в которой D - межплоскостное расстояние в Ангстремах и относительная интенсивность 1/1<SB POS="POST">0</SB> выражает процент интенсивности при 20,95 А ведут путем повышения PH водного раствора, содержащего 2,69-9,21% 7β-[(Z)-2-(2-аминотиазол-4-ил)-4-карбоксибут-2-еноил-амино]-3-цефем-4-карбоновой кислоты, до 1,5-3,5 добавлением триэтиламина, гидроокиси аммония, карбоната натрия, карбоната калия, бикарбоната натрия или бикарбоната калия или разбавлением водой. Образующийся раствор выдерживают для вызревания кристаллов при 2-45°С в течение 30 мин - 24 ч. Полученные мокрые кристаллы подвергают сушке с помощью воздуха или азота при относительной влажности 40-75% при 10-40°С в течение периода времени 0,5 ч - 1 мес. 4 табл.

СООЗ СОВЕТСНИХ

ССЦИАЛИСТИЧЕСНИХ

РЕСПУ6ЛИН

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ НОМИТЕТ

fM ИЗОБРЕТЕНИЯМ И (ЛНРЫТИЙМ

ПРИ ГННТ СССР (2! ) 4202961/23-04 (22) 01, 07,87 (31 ) 21 6? 60/8 6 (32) 12. 09.86 (33) JP (46) 23 . 04. 90. Бюл. Р 15 (71) Сионоги энд Ко. Лтд (JP). (72) Есио Хамасима. Киодзи Минами, Киозо Кавата, Теруо Сакамото, Тоехика Такеда, Юсуке Сузуки и Масанори

Тудзикава (JP) (53) 547.869. 0,07 (088.8) (56) Европейский патент Н 0136721, кл. С 07 D 501/20, опублик. 1985.

Патентная заявка Великобритании

N 2154580 А, кл. С 2 С,опублик. 1985.

Патент ГДР N- . 232049А5, кл. С 07 D 501/57, опублик. 15.01.86. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ КРИСТАЛЛИЧЕСКОГО ТРИГГДРАТА KIP ДИГИДРАТА ИЛИ ИХ

СМЕСЕЙ 7/3-((Е)-2-(2-АИНОТИАЗОЛ-4-Ил)4-КАРБОКСИБУТ-2-ЕНОИЛАМИНО g -3-ЦЕфЕМ4-КАРБОНОВОЙ КИСЛОТЬ! (57) Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к получению кристаллического тригидрата или дигидрата или их смесей 7Р-((2) -2-(2-аминотиазал-4-ил)-4-карбоксибут-2-еноиламино 3-3-цефем-4-карбоИзобретение относится к способу получения новых кристаллических форм цефалоспоринового антибиотика, а женно кристаллического тригидрата или дигидрата или их смесей 71 - ((Е)-"2-(2-аминотиазол-4-ил) -4-карбокси..SU„„ò60057 АЗ

{51)5 С 07 D 501/20//А 61 К 31/545 новой кислоты, которая является бакте ришщным п реп а ра том . Гель из обре те— ния — разработка способа получения соединений, обладающих павьш.енной стабильностью к действию влаги и света при хранении. Получение целевых продуктов, имеющих определенную рентгеновскую дифракцианную решетку снятую Hà медном излучении с никелевьм фильтрам (Cu:Ni) при длине волны р

1,5405, в которой и — межплоскостное расстояние в ангстремах и относительная интенсивность 1 /1 вь!ражает процент интенсивности при 20, 95 А, ведут путем повышения рН водного .раствора, содержащего 2,69-9,21 2 7p- ((Z) -2-(2аминотиазал-4-ил) -4-карбоксибут-2еноиламина )-З-цефем-4-.ка рбоновой кислоты, до 1,5-3,5 добавлением триэтиламина-, гидроокиси аммония, карбоната натрия, карбоната калия, бикарбана "a натрия или бикарбоната калия или разбавлением водой. Образующийся раствор вьдерживают для вызревания кристаллов при 2-.45DC в течение 30 мин — 24 ч.

Полученные мокрые кристаллы подвергают сушке с помощью воздуха или азота при относительной влажности 40-752 о при 10-40 С в течение периода времени

0,5 ч — мес. 5 табл. бут-2-еноиламина)-3-пе-4-карбоновой кислоты.

7 p- ((Z) -2- (2-амина тиа зол — 4-ил) -4карбоксибут-2-енаиламино )-3-иефем-4карбоновая кислота (соединение

7432-$) является бакт ридидным препа1 560057 ратом широкого спектра действия, проявляющим активность как против грамположительцых, так и против грамотрицательных микроорганизмов, Цель изобретения — получение новьх

5 кристаллических форм цефалоспориново го антибиотика, обладающих повышенной стабильностью к действло влаги и света при хранении.

Характеристики кристаллического гидрата, получаемого по предлагаемому способу, Данный кристаллический гидрат представляет собой микрокристаллический порошок, имеющий слабое от желтоватобелого до палевого окрашивание, Элементный анализ кристаллов показывает, что гидрат содержит 2 моль кристаллизационной воды с добавлением до 1 моль добавочной кристаллиэационной воды в зависимости от условий, при которых проводят кристаллизацио и высушивание.

Содержание воды, определенное по методу Карла-Шифера, находится в пределах 7-14Х (особенно 8,7-!.2,5Х),,т.е. в пределах от дигидрата до тригидрата или их смеси.

Термограмма при атмосферном давлении показывает, что одна и две молекулы воды сохраняются примерно до

140 С однако третья молекула воды

4 утрачивается при температуре 30-60 С.

Приведенные выше факты объясняют проявление того, что третья молекула

35 воды в кристаллизационной структуре удерживается менее прочно и легко теряется (при воздействиях, например, нагревания незначительной влажности

Э

40 или пониженного давления) .

Как показано в табл. l, каждый кристаллический гидрат, ыкеющий влагосодержание в указанньк выше пределах (т.е., в пределах от. дигидрата до тригидрата), имеет почти ту же рентгеновскую дифракционную решетку.

Рентгеновскую дифракпионную решетку наблюдают при следующих условиях: рентгеновское излучение — длина волны Л*= 1,5405А, фильтр (Cu-.Ê . Ni)

40 kV - 20 mA. Шаг решетки d выражен в ангстремах. Относительная интенсивность 1/1 показывает процент интеко о сивности при 20,95 А.

Кристаллический гидрат по препла55 гаемому способу содержит 96-100Х (особенно 99,0-99,8Х) геометрического цис-изомера (т, е., (Z) -геометрическоro изомера) при двойной связи 7-цепи независимо от их отношения в исходном материале, Общий способ получения кристаллического гидрата.

Кристаллический гидрат можно приготовить по следующему способу. Исходный 7432-S растворяют в водном растворе кислоты и повышают рН раствора (в пределах 1,5-3,5) при температуре

2-45 С для отделения кристаллов. Есо ли необходимо, смесь перемешивают до завершения кристаллизации. Влажнь1е кристаллы отделяют и высушивают-приблизительно при комнатной температчре, примерно при атмосферном давлении в среде инертного газа и при относительной влажности не ниже 15Х.

Исходный материал может быть влажным ипи безводным. Он может быть соединением в свободном виде или в виде соли при аминогруппе, полученной присоедииением кислоты, или при карбоксигруппе, образованной щелочным металлом.

Высушивание целесообразно прово-дить при мягких условиях (например, стационарных, в потоке, при пиркуляции, в кипящем слое), в среде инертного газа (напримев, воздуха или азота) при относительной влажности не о менее 15Х температуре 10-40 С при атмосферном давлении, в зависимости от перемешивания или условий перемещения порошка в потоке. . Высушивание проводят до тех пор, пока первая точка перегиба на кривой зависимости времени от температуры выходящего воздуха или на кривой зависимости времени от влагосодержания выходящего воздуха (от 1 до 5.ч, если исходный материал содержит 30-60% воды) не отметит получения кристаллического тригидрата. Высушивание продолжают также до тех пор, пока вторая точка перегиба (от 3 до 7 ч, если исходный материал содержит 30-60Х воды) не покажет наличия кристаллического дигидрата как основного компонента.

В примерах получения гидратов содержание воды определяют по способу

Карла=фишера. Пример 1 . Раствор 25 г неочищенного 7432-S в 75 мл 6 н, хлористоводородной кислоты оставляют. на

1 ч при 15-20 С для отделения гицроо хлорида. Кристаллы собирают фильтрованием, промывают, 75 мл ацетонитви- .

5 15600 ла, содержащего 1 каплю концентрированной хлористоводородной кислоты, и высушивают, что дает 18 r кристаллического 7432-8 гидрохлорида моногид

5 . рата °

Раствор 1 .г этого моногидрата в

4 мл 3 н, хлористоводородной кислоты доводят до рН 1,5 добавлением 30 мл воды и перемешивают 2,5 ч при темпе- 1ð о ратуре 25-45 С. Выпавшие в осадок кристаллы собирают фильтрованием и промывают водой. Кристаллы высушивао ют в циркуляционной сушилке при 10 С

5 ч, что дает 0,7 г кристаллического гидрата 7432-S с 1 О, 2Х-ным влагосодержанием. Отношение геометрических изомеров (цис/транс) = 98,8: О, 2.

Пример 2. 1,17 r неочищенного кристаллического 7432-S суспенди- 20 руют в смеси 3 мл трет-бутанола с

3 мл апетонитрила. К этой суспенэии добавляют 1 мл 35 -ной хлористоводородной кислоты (5 моль), что приводит к раствору. Этот раствор разбавляют 25 смесью 3 мл трет-бутанола, 9 мл апетонитрила и 5 мл воды, доводят до рН 2,3 триэтиламином и перемешивают

3 ч и ри те :;, е ра туре 3 О-35 С . Выпавшие в осадок кристаллы собирают, промыва- 30 ют смесью ацетонитрила, трет-бутанола и воды (2:!:1,5 мл) и 10 мл воды и высушизают в сушилке с проходящим по-. токам воздуха при температуре 2530 С 2 ч что дает 1 06 г кристалли1 Э

35 ческого гидрата, содержащего 8,75 . воды. Отношение геометрических изомеров (цис/транс) = 99,2:0,8, Приме р 3. К суспензии 1,0 г неочищенного кристаллического 7432-S 40 в смеси 8 мл воды и 1 мл ацетонитрила добавляют 0,41 г бикарбоната натрия (2 моль), что приводит к прозрачному раствору. Этот раствор разбавляют 6 мл метанола, обрабатывают 0,1 г 45 активированного угля, перемешивают при комнатной температуре 1 О мин и отфильтровывают активированнь|й уголь.

Фипьтрат подкисляют 1,62 мл 6 н. хлористоводородной кислоты (4,5 моль) и выпивают в смесь 3,4 мл воды с 5 мл ацет онитрила. Смесь доводят до рН 2,3 посредством 30 -ного раствора карбоо ната калия, перемешивают 1 ч при 40 С. и 1,5 ч при температуре 20-25 С. Выпавшие крис таллы со 6 ирают, последовательно промывают 5 мл смеси метанола, ацетонитрила и воды (I:1:2), 20 мл воды и 5 мл метанола и высушивают в г у сушилке с проходящи потоком añ яду.,при температуре 20-25 C и течение

1,5 ч, что дает 0,876 " кристаллогид рата с влагосодержанием 9, 35Х. o:Hî— шение геометрических изомера-. (пмс/транс) = 99,6: 0,4.

Пример 4. К раствору 1,848 r бикарбоната натрия (3 моль) н 42 M.l воды добавляют 4, 66 r неочищенного кристаллического 7432-S. Раствор обоабатывают 19 мл ацетонитрила, 2,34 r активированной окиси алюминия и

0,466 г активированного угля, перемешивают при 15-20 С 30 мин и фильтруют для удаления активированного угля и окиси алюминия, Фильтрат выливают в смесь 37 мл аиетонитрила с 3,95 г

62 -ной серной кисло-.ы и 28 мл всдь,.

Смесь разбавляют ЗОХ-H6N водньм расгвором карбоната калия при 20-25 С, о чтобы довести значение показателя рН до 3,0, и перемешивают ЗО мин при той же температуре. Отделившиеся кристаллы собирают фильтрованием и высушивают путем ииркуляционного нькушивания при 20-25ОС эа 2 3 ч, что дает 4,384 г кристаллогидрата, содержащего 12,2Х воды, Отношение геометрических изомеров (цис/транс) = 99, 6: 0, 4.

При аналог ичном условии ра ство р

1,0 г 7432-S в 12 мл водного раствора бикарбоната натрия обрабатывают активированной окисью алюминия и активированным углем. Раствор разбавляют 6 мл растворителя (вода, изопропанол ипи аиетонитрил) и подкисляют 85Х-ной фосфорной кислотой (8 моль) последовательно, затем доводят рН до 3,0

80 -mni раствором карбоната калия прч

20-25 С и пе ремешив ают при той же температуре 30 мин. Выпавшие в осадок кристаллы собирают фильтрованием и о высушивают в потоке при 20-25 С 23 ч, что дает около О, 90 г кристаллогидрата, содержащего 11,0r". водь|. Отношение геометрических изомеров (цис/транс) = 99,2-99, 7: О, 8-0,3.

При тех же условиях, однако, при замене фосфорной кислоты метансульдокислотой (4 моль) получают 0,879 г кристаллогидрата. Содержание воды

11,4Х. Отношение геометрических нэомеров (цис/транс) = 99,6:0,4.

Пример 5. К суспенэии 2,0 г неочищенного кристаллического 7432-S в 18 мл дихлорэтана и 2 мл этанала добавляют 0,89 мл 6 н.хлористоводорсдной кислоты (1,3 моль) при 2-5 С и

1 560057 перемешивают смесь при той же температуре 2 ч, Выпавгие в осадок кристаллы гидрохлорида собирают фильтрованием, промывают смесью 10 мл диметоксиэтана и этанола (9: 1), а также

10 мл ацетонитрила и высушивают при 25о

30 С 2 ч, что дает 1,878 r гидрохлорида.

Суспензию 1,0 r этого гидрохлорида в смеси б мл метанола и 5 мп воды -ра- 10 створяют добавлением 0,61 r бикарбоната натрия (3 моль), что приводит к раствору.

К этому раствору добавляют 011 г активированного угля, перемешивают о при 25-30 С 10 мин и фипьтруют для удаления активированного угля. Фильтрат выливают в смесь 1,01 мп 357.-ной, хлористоводородной кислоты (4 моль), 3 мл воды и 6 мл ацетонитрила, доводят рН этой смеси до 3, О 30%-ным водным раствором карбоната калия и перемешивают при 25-30 С 30 мин и пр

5-7С l ч, Выпавшие в осадок кристаллы собирают фильтрованием, промьяают 5 мл этанола и 1 О мл воды последовательно и высушивают в проходящем потоке при

20-25 С 2 ч, что дает 0,82 r кристаллогидрата, содержащего 1 0,6Х воды.

Отношение геометрических изомеров (цис/транс) = 99,5:0,5.

Пример б. К раствору.1,3 r бикарбоната натрия (2,2 моль) в 18 мл воды добавляют 3,0 г неочищенного кристаллического 7432-8„Раствор обрабатывают 1,5 г активированной оки35 си алюминия и О 3 r активированного

3 о угля, перемешивают .при 20-25 С 30 мин и фильтруют для удаления активированного угля и окиси алюминия. Фильтр ат выливают в смесь яблочной (10 моль), 17 MJI

36 мл ацетонитрила. Смесь нейтрализу- ют 30%-ным водным раствором карбоната калия при 20-25 С, устанавливают рН до 3,0 и перемешивают 30 мин при той же температуре. Отделившиеся кристаллы собирают фильтрованием и высушивают по циркуляционному способу при

20.-30 С 2 ч, что дает 2,665 г крис- таллогидрата, содержащего 11,7% воды.

Отношение геометрических изомеров (пис/транс) = 99,1: О, 9.

При тех же условиях, однако при замене яблочной кислоты фумаровои кислотой (1 О моль),,получают крис- 55 таллогидрат, содержащий 10,1% воды, Подо бным об ра зом раствор 1, О г

7432-S в водном бикарбонате натрия обрабатывают активцрованной окисью алюминия и активированным углем. Раствор смешивают с раствором муравьиной кислоты (4 моль) в водном ацетонитриле. Смесь обрабатывают, как указано вышее, что дает О, 925 г кристаллогидрата, содержащего 12,77 воды.

Отно шение геометрических изомеров (цис/транс) = 99,8: О, 2 °

Упомянутое количество муравьиной кислоты можно повысить до 75 моль, что приводит к тому же самому кристаллогидрату.

Пример 7. Раствор неочишенного 7432-$ гидрохлорид гццрата (21 r) в смеси воды (110 мл) > изопропанола или т-бутанола (50 мл) и ацетонитрила (50 мл) подвергают нейтрализации водным 30%.-ным карбонатом калия (9,4 г) до рН 3,1, перемешивают в течение 0,5 ч при температуре 22-22,5 С о и охлаждают до 2 С в течение 1 ч ° Выделенную кристаллическую массу, содержащую приблизительно 60% воды, собирают путем фильтрования, промывают водным 30%-ным этанолом (160 мл) и высушивают путем использования сух.илки с помощью воздуха с относительной влажностью 40-50%. при температуре 30о

40 С в течение 7-16 ч с получением кристаллогидрата 7432-S (О, 876 г) с содержанием воды 9,77.. Соотношение геометрических изомеров (цис/транс)

= 99,2:0,8.

Пример 8. Раствор неочищенного 7432-S гидрохлоргидрата (1 г) в смеси воды (15 мл) и метоксиэтанола или диметоксиэтана (21 мл) обрабатывают активирбванным углем (0,1 г), перемешивают пр комнатной температуре в течение 10 мин и отфильтровывают с. целью выделения твердого материала.

Смесь доводят с помощью гидроокиси аммония или бикарбоната аммония до рН 2 и перемешивают в течение 0,5 ч при температуре 25 С и в течение 1 ч при 10-25 С. Выделенную кристаллическую массу, содержащую приблизительно

65Х воды, собирают путем фильтрования, промывают водньк этанолом (5 мл) и высушивают с использованием сушилки с псевдоожиженным слоем с помошью азота с относительной влажностью приблизительно 6ОХ при температуре 1226 С в течение 1-1,5 ч с пелью получения кристаллогидрата 7432-S (1 0,812 r) с водосодержанием 10-12,5Х. Со1 560057 отношение геометрических изомеров. (цис/транс) = 99, 0 — 99,7: 1,0 — 0,3.

Пример 9. К суспензии неочищенного кристаллита 7432-S (1, О г) в. смеси воды (8 мл 1 и ацетонитрила (1 мл) добавляют бикарбонат натрия (0,43 г), дающего светлый раствор.

Этот раствор разбавляют метанолом (6 мл), подкисляют 1,5 н, соляной кислотой (5 моль) и сливают в смесь воды (3,4 мл) и ацетонитрила (5 мл), Смесь доводят при помощи 307.-ного.карбоната калия до рН 2,3, перемешивают в течение 24 ч при температуре, о

2 С, Выделенную кристаллическую массу, содержащую приблизительно 50Х воды, собирают путем фильтрования, промывают водным 307.-ным ацетонитрилом (5 мл) и водой (20 мл) и высушивают путем использования сушилки с псевдоожиженным слоем с помощью воздуха с относительной влажностью 61—

65Х в течение 3 — 10 ч при температуре о

31-35 С с получением кристаллогидра- 25 та 7432-$ (0,876 r) с содержанием воды 10,27. Соотношение геометрических изомеров (цис/транс) = 99,6: 0,4.

Пример 10. Раствор неочищенного 7432-S гидрохлорвд моногидрата 30

1 (1,0 r) в 4 н. соляной кислоте (14 мл) доводят до рН 3,5 добавлением водного 257-ного карбоната натрия и перемешивают в течение 1 ч при темпео ратуре 20-25 С, Выделенные кристаллы собирают путем. фильтрования и промывают водным метанолом. Кристаллы высушивают с использованием сушилки поточного действия с помощью воздуха с относительной влажностью 50-557 при 40 о

35 С в течение 2-11 ч с получением кристаллогидрата 7432-$ (1,0 г) с содержанием воды 8,32Х, Соотношение геометрических размеров (цис/транс)

= 99,4:0,6.

В табл. 2 сведены условия получения кристаллических гидратов 7 Р- ((2)2- (2-амино тиа зол-4-ил) -4-карбок сибут2-еноиламино1-3-цефем-4-карбоновой кислоты по и риме рам 1 -1 О, Устойчивость кристаллогидрата, получаемого по предлагаемому способу, устанавливают посредством ускоренного испытания, показывающего 97, 8 -ное сохранение эффективности действия че55 рез 1 мес по сравнению с показателем (73,6Х) для безводного материала.

Эффективное в фармакологическом отношении количество кристаллогидрата по предлагаемому способу можно использовать в форме композиции для приема внутрь (особенно капсулы, гров нулы, таблетки) для профилактики или лечения инфекций, вызываемых бактериями. Кристаллогидрат можно хранить для дальнейшей обработки после определенного периода времени, Значительно меньшие изменения цветности и утраты эффективности ичеют место в случае заполнения гидра— том капсул из жесткой желатины, заклеенных желатиновой лентой.

-Пример 11. Образец 1,0 г

7432-S, приготовленный по примеру 3, помещают в плотно закрытый сосуд, в котором зафиксирована постоянная относительная влажность, составляющая

О, 12, 20, 44, 57 или 75Х, путем подбора высушивающего средства, обеспечивающего надлежащую степень влажнос— ти, и вьдерживают при комнатной температуре 6 ч. Затем определяют содержание воды в каждом образце по спосо- бу Карла-Фишера, что дает, соответствечно, показателй 1,05, 5,83, 8,54, 11,21, 12,19 и 12,21Х.

Приведенные величины свидетельствуют о том, что основным компонентом является дигидрат (вычисленное. содержание воды 8,077) при относительной влажности 207 и тригидрат (вычисленное содержание воды 11,647) при относительной влажности, превышающей 447, Если высушивание продолжать дополнительно 30 ч, утрата влагосодержания за время 6-30 ч составит величину, меньшую 0,2Х, в случае относительной влажности, превьш ающей 207.

Пример 12. Образец 1 r 7432S, приготовленный по примеру 3, помещают в плотно закрытый сосуд, в котором зафиксирована постоянная относительная влажность, составляющая 20, 44, 57 или 75Х, путем подбора высушивающего средства, при 40 С на 1 мес. о

После этого определяют содержание воды в каждом образце по способу КарлаФишера, что дает, соответственно, показатели 7,92, 10,69, 11,73 и 12,4Х, Утрата содержания воды за время от

30 ч до 1 мес составляет величину, меньшую 0,57, что свидетельствует о стабильности содержания влаги.

Изготовление заклеенных капсул.

В примерах 13-18 и ссылочных примерах 1-6 гидрат 7432-S находится в кристаллической форме, содержащей

60057

15 около 10Х кристаллизационной воды, наличие которой испытано по способу

Карла-Фишера.

Пример 13. i кг гидрата, 1,18 г кристаллической целлюлозы и

0,02 кг стеарата магния (каждый порошок имеет;степень измельчения 60Mem) смешивают 20 мин, используя десятилитровый смеситель V-образного типа.

Смешанным порошком в количестве

253 мг для каждой навески заполняют капсулу 2 из жесткой белой желатины, содержащей 3,5Х двуокиси титана; После этого по окружности участка соединения верхней и нижней половинок капсулы наносят 17-26 мг склеивающего раствора желатины при 60 С, 21,) 3Х водного раствора желатины и 2Х полисорвата-80. (применяют машину для закленвания жестких капсул типа S-100 фирмы 1Джапан Эланко Компани" ) и высушивают 5 мин при комнатной температуре в потоке воздуха. Продукт содержит 100 мг эффективно действующего

7432-S в каждой капсуле.

Пример 14. 1 кг гидрата, 1,9 кг лактозы и 0,1 кг гидрирован-. ного касторового масла (каждый порошок имеет степень измельчения, соответствующую 60 меш) смешивают 20 мин, используя десятилитровый смеситель

V-образного типа. Смешанным порошком в количестве 172 мг для каждой навески заполняют каждую белую капсулу

2 из жесткой желатины, содержащей бХ двуокиси титана, После этого склеивающий водный раствор желатииы (2025 мг при 55 С), водный раствор желатины (22Х), глицерина (5X) и этанола (ЗОХ) наносят вдоль окружности по участку соединения верхней и нижней половин капсулы и высушивают

5 мин при комнатной температуре в воздушном потоке, Продукт. содержит

50 мг эффективно действующего 7432-S в каждой капсуле.

Пример 15. 1 кг гидрата, 0,5 кг кристаллической целлюлозы и

0,02 кг тонкоизмельченного карнаубс-. кого воска (каждый компонент измельчен до порошкообразного состояния при степени измельчения 60 меш) смешивают 20 мин с применением десятилитрового V-образного смесителя. Навесками перемешанного йорошка (каждая 171 мг) заполняют белые капсулы

4 иэ жесткой желатины, содержащие

2,1 Х. двуокиси титана. После этого 1010 !

20 мг эаклеивающего раствора желатины при 60 С,.22Х водного раствора желатины и 2% полисорвата-80 наносят вдоль окружности по участку соединения верхней и нижней половин капсулы и высушивают 4 мин при комнатной температуре в потоке воздуха. Готовое изделие содержит 100 мг эффективно действующего 7432-S в каждой капсуле.

Пример 16. Капсулы изготовляют по примеру 13 с тем отличием, что при этом берут капсулы 4 из прозрачной жесткой желатины.

Пример 17, Капсулы изготовляют по примеру 14 с тем отличием, что берут непрозрачные синие капсулы

4 из жесткой желатины, содержашие следы синего красителя 1, красного красителя 3 и двуокиси титана °

Пример 18. Капсулы изготовляют по примеру 14 с тем отличием, что берут непрозрачные красные ампулы 4 из жесткой желатины, содержащей следы .синего красителя 1, красного красителя 3, желтого красителя 5 и двуокиси титана.

Изготовление незаклеенных капсул.

Ссылочный" п ример 1.

1 кг гидрата, 1,08 кг кристаллической целлюлозы, в качестве антиоксиданта

10 мг бензилоксианизола (в виде порошка со степенью измельчения 60 меш) и 0,02 кг стеарата магния смешивают

20 мин в десятилитровом смесителе

V-образного типа. Навесками каждая по

253 мг заполняют белые капсулы 2 из жесткой желатины, содержащей 3,5Х двуокиси титана. Готовое изделие содержит. 1 00 мг активного 7432-S в каждой капсуле.

Ссылочный приме р 2, 1 кг гидрата, 1,18 кг кристаллической целлюлозы и 0,02 кг стеарата магния (каждый порошок со степенью измельчения 60 меш) перемешивают 20 мин в десятилитровом смес ителе V-об разного типа. Навесками смешанного порошка (каждая по 253 мг) заполняют капсулы

2 из белой жесткой желатины, содержащей 3,5Х двуокиси титана. Готовое изделие содержит 100 мг активного

7432-S в каждой капсуле.

Ссылоч ныепр им еры36, Капсулу каждого из примеров 11-14 до нанесения заклеивающего раствора желатины для проведения последующих экспериментов обозначают как капсулы ссылочных примеров .

1560057

Следующие опыты для капсул показывают устойчивость композиции, наблюдаемой при условии осуществления жидкостной хроматографии, проводьЫой при повышенном давлении (KPLC) колонКа Polygosil 60 С iII ф 4 ммх250 мм (М,Нагель и К ): подвижная фаза " о водный 0,05 N раствор ацетата аммо96

1,5 мл/мыл, внутренний стандарт - никотин-амид; ультрафиолетовое определение.при 254 нм.

При первом опыте 1 0 капсул помещают в стеклянный сосуд 500 мл, закрываемый плотно, и выдерживают его в камере при 45Û С. Содержание в ви; де 7432-S определяют ежемесячно в те чение 4 мес. по HPL

В табл. 3 показано выраженное в процентах сохранение содержимого по сравнению с содержимым свежеизгoTOB» ленных кап с ул .

Капсула не заклеенная, независимо от наличия антиоксиданта в качестве стабилизирующего средства, оказалась менее устойчивой по сравнению с капсулой по предлагаемому способу..

При втором оп е 10 капсул, поло 30 женных на белув толстую бумагу, сохрачяют в камере при 25+1 С и подвергают их облучению флуоресцентной лампой при 10000 лк. Содержание 7432-8 определяют в течение 2 мес ежемесячмо (,посредством HPLC и изменение цвета устанавливают с применением дифференциальной единицы измерения NBS с применением измерительного прибора для разницы в цвете (исследование цветности по Nibon Densuoku Kogyo).

В табл. 4 показано сохранение содержимого и изменение окраски в единицах NBS по сравнению с. таковыми у свежеприготовленных капсул.

Единица NBS представляет единицу различия цвета, соответствующую тре,бования Национального бюро стандартов CIIIA (NBS).

Исходя из этих опытов, можно сделать вывод о том, что хранение

7432-S в заклеенных ампулах позволяет сохранить 7432-S устойчивым даже в условиях ускоренного воздействия (например, тепла, радиации), Кроме того, заклеенные ампулы защищают

7432-S от изменения цвета.

Контраст между цветом капсулы и цветом раствора, используемого для склеивания, которые могут быть выбра" ны произвольно, позволяет легко обнаружить разрушенное место у заклеивающего пояса капсулы (табл. 5) .

Фо рмула изобретения

28, 70

29,40

29,60

29,90

30,40

31,1 0

31, 60

31,78

33,02

33,55

33,86

35,20

35,65

35, 93

36, 38

37,00

38,30

38,65

39,20

39, 60

40, 27

41,22

42,55

44,20

О

1 /1р

5,90 12 17

7 35 : 08 27

9,45 92 11

10,15 21 16

12, 08 46 19

14,87 30 53

15,65 14 23

16, 25 13 34

18,35 24 28

18, 90 71 23 ! 9,14 77 17

1 9,40 60 16

20, 58 88 10

20, 95 100 08

21,15 70 24

21,75 25 07

22,25 49 26

23,85 62 10

24,50 39 15

24,80 ) 6 21

25,50 34 15

25, 85 66 22

26,60 16 08

27,02 59 09

27,30 35

28, 35 54 отличающийс я тем, чтоповышают рН водного раствора, содержащего 2,69-9,2! Х 7p- ((Z)-2-(2-аминотиазол-4-ил) -4-карбоксибут-2-ено иламино )-3-цефем-4-карбоновой кислоты, до 1,5-3,5 путем добавления триэтиламина, гидроокиси аммония, карбоната натрия, карбоната калия, бикарбоната натрия или бикарбоната калия или путем разбавления водой, об разующийся

Способ получения кристаллического тригидрата или дигидрата или их сме сей 7p- ((Z) -2-(2-аминотиаэол-4-ил)"

4-карбокс ибут-2-еноиламино1-3-цефем4-карбоновой кислоты, имеющих следующую рентгеновскую дифракционную реУ шеФку, снятую на медленном излучении с никелевым фильтром (Cu:Ni) при длине волны g1,5405, в которой d представляет межплоскостное расстояние в ангстремах и относительная интенсивность 1/1д выражает процент ино тенсивно с ти и ри 20, 95 А:

1ь

1 560057 раствор выдерживают для вызревания о кристаллов при температуре 2-45 С в течение от 30 мин до 24 ч и полученные мокрые кристаллы подвергают cymке с помощью воздуха или азота при относительной влажности 40-75Х при температуре 1 0-40 С в течение периода

5 времени от 0,5 ч до 1 месяца.

Таблица l

) L

1/lo d 1/1 d 1/1

49

62

39

16

34

66

16

5о

Твбница 2

i Относит влажность

При иер иле раэ

25-45

30-35

2р 55

2 4968

50-70

50-70

50-70

l0 5

25-30 2

2,5

3,0 но

1 ир куля цион.

Паточного дей" ствия и То же

20-25 1,5

293

3 3 79 МаЮО

40 и, 20-25

20-25

1,0

l 5

0,5

390

50-70 20-25 2-3

50-.70 20-25 2, О

4 3,48..

4 4,43

Циркуля цион.

2-3

3,0 2О-25

Паточного действия

То же

Циркуля цнон .

Псевдоож. слой и То же

5 409

a - 4,01

7 3943

В 2,36

50-10

50-70

40««50

Прибл.

6l -75

50"55

20"25 2-3

20«30 2

30-40 7-1 б

12.-2б 3-8 5

25- ЗО

20"25

22-25

25 и

3 0-25

20-25

0,5

0,5

0,5

0,5

24

196

3,0

391

2 3

3 5 к со к со

Кg0q

НЯ ОН или м к со

К,СО5

Na y

31-35 3-1 О

35 2"ll

9 3994, l 0 3941

«ео

Паточного действия

Таблица 3

Способ по примеру охранение содержимого, Х, за. время, мес

1 ..2 3 4

94,2, 91,8

93,4 91, 2

863 81 4

87,3 80,4

99,4 96,5

98,0 95,8

96,7 93,0

94, 5 89,4

1 (ссылоч ный)

2 (ссылочный) 5,90

7,35

9,45

10,15

12,08

14,87

15, 65

16,25

18, 35

18, 90

19,14

19,40 20, 58

12

92

21

46

14

13

24

71

77

20, 95

21,15

2l,75

22, 25

23, 85

24, 50

24, 80

25,50

25,85

26,60

27, 02

27л 30

28, 35

28, 70

29,40

29, 60

29, 90

30, 40

31 10

31, 60

3.1, 78

33,02

33,55

33,86

35,20

35,65

17

27

11

16

19

53

23

34

28

23

17

l6, 10

35,93 8

36,38 24

37,00 7

38, 30 26

38, 65 10

39, 20 15

39, 60 21

40,27 15

41. 22 22

42,55 8

44,20 9!

1560057

Таблица 4

Способ по примеру

Сохранение содержимого, 7. (в единицах NBS) з» время, мес

11

12

13

14

3 {ссылоч- . ный)

4 (ссылочный)

5 (сс ылочный)

6 (ссыпочный) 1 00, 2 (!,47)

)00,0(2,85)

99,8 (3, 00)

100,1 (2, 61) 99,7 (О, 68) 100,) (),35) 100,1 (0,07) 99,7 (О, 04) E.

98, 3 (1; 62) 98, 0(6, 98) 97, 0(4,06) 96,1 (7,39)

98,8(3,23) 98,3(8.) 2)

99,6(0,87) 99,8(4,65) Таблица 5

Единица НВ$ Различие

Различие

Единица NBS

3,0-3,6

0:0,5 . 3

0,5 ),5

1,5 3,0

Незначитель— ное

Слабое

Существенное

Заметное

6,0-12,0 более

12 0

Явное

Знач итель— ное

Составитель З.Латьпова

Редактор Н,Тупица Техред М.Ходанич Корректор 0,Кравцова

Заказ 844

Тираж 329

Подп ион ое

ВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Производственно-издательский комбинат "Патент", г.ужгород, ул. Гагарина,101