Способ получения пара-аминометилбензоилпроизводных бензотиазиндиоксида

 

Изобретение касается гетероциклических веществ и, в частности, получения 2-метил-4-[4-(пиридинийметил)бензоилокси]-N-(2-пиридинил)-2Н-1,2-бензотиазин-3-карбоксамида 1,1-диоксилхлорида, обладающего противовоспалительной активностью, что может быть использовано в медицине. Цель изобретения - создание нового, более активного соединения указанного класса. Синтез ведут реакцией эквимолярных количеств 4-окси-2-метил-N-(2-пиридинил)-2Н-1,2-бензотиазин-3-карбоксамид-1,1-диоксида с 1-(4-хлоркарбонилбензил)пиридинийхлоридом (или бромидом) преимущественно в среде безводного инертного растворителя - CH<SB POS="POST">2</SB>CL<SB POS="POST">2</SB>, и эквивалентного количества основания - триэтиламина при 0-22°С (22 ч). Новое соединение обеспечивает лучшее ингибирование, чем известное - 4-бензоилокси-2-метил-N-(2-пиридинил)-2Н-1,2-бензотиазин-3-карбоксамид-1,1-диоксид, т.е. при дозе 32 мм/кг достигается 60 %-ная степень противовоспалительного ингибирования, против 33 мг/кг и 42 %. 3 з.п.ф-лы, 1 табл.

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИН (19) (И) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К flATEHTY

ВОЕСОЮ

ПАТЕЙТНЭ- T

Б:(БЛИ

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ

ПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТНРЫТИЯМ

ПРИ ГКНТ СССР

1 (21) 4202427/23-04 (6 2) 40275 78 /04 (22) 24. 04. 87 (23) 28.05.86 (31) 738805 (32) 29. 05. 85 (33) US (46) 23. 12.89. Бюл. У 47 (71) Пфайзер Инк. (VS) (72) Джозеф Джордж Ломбардино (US) (53) 547.82 869.07(088.8) (56) Патент СНА ))- 4309427, кл. 424-246, опублик. 1982, (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПАРА-ANHHOМЕТИЛБЕНЗОИЛПРОИЗВОДНЫХ БЕНЗОТИАЗИНДИОКСИДА (57) Изобретение касается гетероциклических веществ и в частности, получения 2-метил-4-(4-(пиридинийметил) бензоилокси)-N-(2-пиридинил)-2Н-1,2бензотиаэин-3-карбоксамида 1,1-диоксилхлорида, обладающего противовоспа-"

Изобретение относится к способу получения новых биологически активных химических соединений, а именно пара-аминометилбензоилпроизводных бенэотиаэиндиоксида, обладающих противовоспалительной активностью, и может быть использовано в медицине.

Цель изобретения — получение новых пара-аминометилбензоил-производных бензотиазиндиоксида, обладающих повышенной противовоспалительной активностью для данного ряда соединений при улучшенной растворимости. (51) 4 С 07 D 417/14//А 61 К 31/54 (С 07 D 417/14, 213:06, 213:74, 279: 02) 2 лительной активностью, что может быть использовано в медицине. Цель изобретения — создание нового более активного соединения указанного класса. Синтез ведут реакцией эквимолярных количеств 4-окси-2-метил-N-(2пиридинил)-2Н-1, 2-бензотиазин-3-карбоксамид-1, 1-диоксида с !†(4-хлоркарбонилбензил)пиридинийхлоридом (или бромидом) преимущественно в среде безводного инертного растворителя — СН С1, и эквивалентного количества основания — триэтиламина при 0-22 С (22 ч). Новое соединение обеспечивает лучшее ингибироваиие, чем известное — 4-бензоилокси-2- ф метил-N-(2-пиридинил)-2Н-1,2-бензотиаэин-3-карбоксамид-1,1-диоксид, т.е. при дозе 32 мм/кг достигается 60Хная степень противовоспалительного ингибирования, против 33 мг/кг и

427. 3 з п. ф лы, 1 табл.

Получение исходных соединений .

Препарат А. К хорошо перемешиваемой суспензии, состоящей из 8,5 r (0,05 моль) с(, -хлор-пара-толуиловой кислоты в 100 мл этанола в атмосфере азота при комнатной температуре (20 С) в течение 15 мин добавляют

7,9 г (0,10 моль) пиридина. Полученную реакционную смесь нагревают с обратным холодильником в течение

18 ч, после чего охлаждают до комнатной температуры. Охлажденную реакционную смесь отфильтровывают и вы1531855

45 деленньп продукт сушат, в конечном итоге получают 9,72 r (78K) чистого

1-(4-карбоксибензнл)пиридинийхлорида, т. пл. 252-253 С.

Чистый продукт характеризуют методами масс-спектроскопии, данными ядерного магнитного резонанса, тонкослойной хроматографии и спектрами инфракрасного поглощения.

Вычислено, 7: С 62 53; Н 4 84;

N 5,61.

С (. Н, С1ИО .

Найдено, 1: С 62,60; Н 4,87;

N 5,66.

Препарат В. К 1,37 г (0,005 моль)

1-(4-карбоксибензил)пиридинийхлорида (препарат А) в атмосфере азота добавляют 100 мл тионилхлорида (16,3 r, 137 моль) и получают час- 20 тично смешанньп раствор. Смесь нагревают с обратным холодильником к течение 23,5 ч и затем охлаждают до комнатной температуры (20 С) .

Полученньп таким образом прозрачный 25 раствор желтого цвета концентрируют в вакууме, удалив избыток тионилхпорида, а полученньп остаток (смола желтого цвета) дважды промывают примерно 50 мл бензола, затем отгоняют растворитель и получают твердый продукт белого цвета.

Таким образом получают чистый

1-(4-хлоркарбонилбензил) -пиридинийхлорид, т. пл. 201-203 С (с разложе35 пнем), который затем используют к последующей реакционной стадии без очистки. Выход продукта количественный .

Пример 1. Перемешиваемый раствор, состоящий из 1,66 г (0,005 моль) 4 — окси-2 †мет-Ь -(2 †пиридинил) — 2Н-1,2-бензотиазин-3-карбоксамид-1,1-диоксида, растворенного в

45 мл метиленхлорида, в атмосфере сухого азота обрабатывают 556 мг (0,0055 моль) триэтиламина (0,77 мл).

Полученный раствор желтого цвета охлаждают в ледяной бане и порциями добавляют в течение 10 мин 1,47 г 50 (0,0055 моль) 1-(4-хлоркарбонилбензил)пиридинийхлорида (.препарат В).

Образовавшуюся реакционную смесь перемешивают на холоду в течение 30 мин, затем при комнатной температуре (".20 С) в течение 21,5 ч. Образоваво 55 шийся густой слой шлама отфильтровывают и промывают небольшим количеством метипенхлорида, получая в резульI

Соединение Доза, мг/кг

Процент ингибирования

32

Пример 1

Известное

Пример 3. Соединение по примеру 1 и известное соединение (по примеру 3, патент США М" 4309427) подвергают испытаниям на определение расттате 2,3 r твердого продукта белого цвета, плавящегося при 158-178 С (разл.) .

Твердьп продукт перекристаллизовывают из 150 мп изопропанола и отфильтровывают, удалив небольшое количество нерастворенных примесей белого цвета, после чего полученный фильтрат концентрируют до объема примерно

125 мп. Полученный кристаллический продукт белого цвета отфильтровывают и сушат, в конечном итоге получают

620 мг (227) чистого 2-метил-4-14(пиридинийметил) бензоилокси -N-(2пиридинил) -? H-1, 2-бензотиазин-3карбоксамид-1, 1-диоксидхлорида, т . пл .

190 С (разл.). Чистый продукт характеризуют методом ядерного магнитного резонанса и спектрами инфракрасного поглощения.

Вычислено, Е: С 59,73ó Н 4,12;

N 9,95.

С2 Ц11C1NООз °

Найдено, 7.: С 59,70; Н 4,22;

N 9,91.

Пример 2. пара-Аминометилбензоилпроизводное 4-гидрокси-2метил-N-(2-пиридинил) -2Н-1, 2-бензотиазин-3-карбоксамид-1,1-диоксида, полученное в примере 1, подвергают испытаниям на противовоспалительную активность на крысах, используя стандартный тест вызванной каррагенином опухоль лапы крысы" в соответствие с методикой, описанной С.A.Winter et al, в сравнении с известным соединением 4-бензоилокси-2-метилN-(2 — пиридинил)-2Н-1,2-бензотиазин3-карбоксамид-1, 1-диоксидом, описанным в патенте США Ф 4309427. Соединения вводят орально в дозах, приведенных ниже в таблице, и получают результаты в виде процента ингибирования опухоли по сравнению с контролем (т.е. без введения испытуемого соединения).

1531855

C0NHQ, НЗ

О, где R имеет укаэанное значение, подвергают взаимодействию с ацилгалогенидом формулы III

ARCH С вЂ” Х

Формула изобретения

Составитель Н. Капитанова

Редактор M. Бланар Техред М.Ходанич Корректор Г1. Шароши

Заказ 7969/58 Тираж 352 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Производственно-издательсккй комбинат "Патент", г.ужгород, ул. Гагарина,101,воримости в водной разбавленной кислоте.

10 r каждого из испытуемых соединений разбавляют в 2,0 мп 1 н. соляной кислоты при комнатной температуре. Найдено, что при одинаковых условиях предлагаемые соединения показывают прекрасную растворимость () 5,0 мг/1,0 мл), в то время как известное соединение практически не растворяется.

Способ получения пара-аминометилбензоилпроизводных бенэотиазиндиоксида общей формулы 1

О со нв

-я-Сн

Ог где R — 2-пиридил;

Z — пиридиний;

Ф

А - фармакологически приемлемый анион хлора, отличающийся тем, что, оксидам общей формулы II,. где 2+ и А имеют указанные значения;

Х вЂ” хлор или бром.

2. Способпоп. 1, отличаю шийся тем, что взаимодействие осуществляют при эквимолярном соотношении соединений формулы II u III

3. Способ по п. 1, о т л и ч а ю шийся тем, что взаимодействие осуществляют в реакционно-инертном органическом растворителе таком, как метиленхлорид, в безводных условиях в присутствии эквивалентного количества стандартного основания такого, как триэтиламин.

4. Способ по и. 1, о т л и ч а— ю шийся тем, что взаимодействие о осуществляют при 0-20 С в течение

22 ч.