Способ получения цвиттерионных соединений
Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к получению цвиттерионных соединений формулы @ , где PH-фенилрадикал, которые обладают антидепрессивной и антиаритмической активностью. Цель изобретения - разработка способа получения новых более активных соединений. Получение их ведут из раствора 4-фенил-аз-триазино (1,6-а) хинолиния в этаноле и водного раствора неорганического основания (NAOH). Выход 91%. Т.пл. 137-138°С. 6 табл.
СОЮЗ СОВЕТСНИХ
СОЦИАЛИСТИЧЕСНИХ
РЕСПУБЛИН (191 (11) (51)5 С 07 D 471/04
ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Н ПАТЕНТ У но "
СН !!
ЩЯ е
ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ
ПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТНРЫТИЯМ
ПРИ ГКНТ СССР
1 (21) 3965563/23-04 (62} 3793145/23-04 (22) 16.10.85 (23) 20.09.84 (31) 3243/83 (32) 20,09.83 (33) НП (46) 15.01.90, Бюл. У 2 (71) Эдьт Дьедьсерведьесети Дьяр (НП} (72) Андраш Машшмер, Шандор Батори, Дьердь Хайош, Пал Бенко, Ласло Паллош, Луиза Петец, Каталин Грашшер и Енике Сирт (НП) (53) 547.872.07 (088.8) (56) Заявка ФРГ Р 3129386, кл. С 07 D 471/04, онублик. 1981. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ЦВИТТЕРИОННЫХ
СОЕДИНЕНИЙ (57) Изобретение относится к гетероИзобретение относится к способам получения новых цвиттерионных соединений формулы
HO NCH
1 где Ph — фенилрадикал, обладающих антидепрессивной и антиаритмической активностью.
Цель изобретения — получение нового производного аз-триазина, обладающего большей активностью и меньшей токсичностью, чем известный структурный аналог — 1-(4-хлорфенил)циклическим соединениям, в частности к получению цвиттерионных соединений формулы где Ph — фенилрадикал, которые обладают антидепрессивпой и антиаритмической активностью. Цель изобретения — разработка способа получения новых более активных соединений. Получают их иэ раствора 4-фенил-аз-триазино(1,6-а)хинолиния в этаноле и водного раствора неорганического основания (NaOH). Выход 91%.
Т.пл. 137-138 С. 6 табл.
-аз-триазино-(6, 1-а) иэохинолиумбромид е
Пример 1. Получение 4-фенил-4-окси-аз-триазино (1, 6-а) хинолин-1 1-иум-3- (4Н) -ида.
К раствору 3,6 r (0,01 моль) перхлората 4-фенил-аз-триазино (1, 6-а)— хинолиния в этаноле добавляют 11 мл
4%-ного водного раствора гидроокиси натрия.
Получают 2,5 г целевого соединения (выход 91%), т.пл. 137-138 С.
Пример 2. Определение острой токсичности в опытах на мышах, Опыты проводили на самцах и самках белых мышей весом 18-22 г вида
153 7 13?
Таблица 2
Терапевтический индекс
Таблица 3
ЕДз0 у MI /KI
Соединение
Около 140
Предлагаемое
Сравнительное
Амитриптилин
Таблица 1
Крысы
Соединение
ЕДроу мг/кг
ЕД 0, Терапевмг/кг тический индекс
Предлагаемое 1,0
Сравнительное 3„2
100 10,6
188 5,6
СИ.Р. После орального введения активного вещества за животными наблюдали в течение 7 дней. Каждая группа состояла наполовину из самцов и наполовину из самок. Животных держали в
5 пластиковых коробках (39 < 12 х 12 см) на древесных спинках при комнатной температуре. Животные получали стандартный корм и водопроводную воду в достаточном количестве. Токсичность рассчитывали по методу Lichtfield: Wilcoxon
Испытуемые соединения вводили в виде суспензий, приготовленных на
0,5Х-ном растворе карбоксиметилцеллюлозы.
Предлагаемые соединения имеют
ЬЭ = 50 мг/кг р,с., для сравнительного соединения - 1-{4-хлорфенил)—
-аз-триазино(6 1-а)изохинолиумбромида LD 0 = 600 мг/кг р.с.
Определение в опытах на мышах и крысах при оральном введении тетрабеназиниптозионого антагонизма.
Испытуемое соединение вводили животным орально, Каждая группа подопытных животных состояла из 10 мышей. Через 30 мин животным вводили внутрибрюшинно 50 мг/кг тетрабеназина и определяли в каждой группе количество животных с птозом (с закрытыми веками).
Оценку полученных результатов проводили следующим образом.
Рассчитывали на основании всех из- 35 мерений среднюю величину птоза и выражали отклонение (X) от среднего значения, полученного в контрольном опыте (торможение).
Полученные результаты приведени в табл. 1.
Антагонистическое действие при
55 птозе, вызываемом резерпином, определяемое на мышах при оральном введении.
Подопытным животным (по 10 мышей в каждой группе) подкожно вводили б мг/кг резерпина. Через 60 мин после этого животным орально вводили испытуемое соединение. Через 60 и
120 мин определяли количество животных с птозом.
Полученные результаты представлены в табл. 2.
Соединение Ед мг/кг
Предлагаемое 50 20
Сравнительное Более .120 Менее 5,0
Амитриптилин 65,0 3,45
Антагонистическое действие при птозе, вызываемом резерпином (на крысах) .
Крысам (по 10 животных в каждой группе) вводили подкожно резерпин в количестве 2,5 мг/кг. Через 60 мин им вводили испытуемое соединение и через каждый 1 ч вплоть до прекращения действия определяли количество животных с птозом.
Полученные данные сведены в табл. 3.
Потенцирование иохимбиновой токсичности (на мышах).
Опыты проводили по методу Quinton.
Животным (по 10 мышей в каждой группе) вводили испытуемое соединение.
Через 1 ч животным каждой группы вводили внутрибрюшинно близкую к смертельной дозе иохимбина в количестве
20 мл/кг. Через 1 и 24 ч определяли количество погибших животных.
Полученные результаты приведены в табл. 4.
5 1537137
Таблица 4
1
Таблица 6
ЕД мг/кг Терапевтический индекс
Соединение ЕД ТерапВвтический индекс 5
Соединение
Предлагаемое . 15
Амитриптилин 12,5
66,7
50
Предлагаемое
Формула изобретения
Таблица 5
Способ получения цвиттерионных соединений формулы
HO N
Доза, мг/кг
Соединение
Торможение, Е
-CH
И Ж
35 0
23,4
Предлагаемое
Лидокаин
35 где Ph — фенилрадикал, отличающийся тем, что соединение общей формулы
Антитреморинное действие (на мышах).
ПодОпытным жиВОтным ВВОДили Внут 40 рибрюшинно треморин в количестве
20 мг/кг и через 45 мин определяли вызываемое им характерное дрожание.
Предварительно, за 1 ч до введения треморина животным орально вводили 45 испытуемое соединение.
Полученные результаты представлены . в табл. 6 °
СН О А ) где А - анион минеральной кислоты, подвергают взаимодействию с водным раствором неорганического основания.
Составитель Г.Коннова
Редактор Л.Пчолинская Техред Л,Олийнык Корректор В.Гирняк
Подписное
Заказ 117 Тираж 322
ВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР
113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5
Производственно-издательский комбинат "Патент", г.Ужгород, ул. Гагарина, 101
Антиаритмическое действие (на крысах).
Опыты проводили по модифицированному методу Harmo с сотр. Животным под наркозом (зтилуретан, внутрибрюшинно, 1,2 r/ê".) вводили внутривенно эконитин в количестве 75 мкг/кг.
Изменения ЭКГ регистрировали в течение 5 мин после введения аонитина по стандартной методике и оценивали по 6-бальной (от 0 до 5) шкале. Предварительно (за 2 мин внутривенно или за 1 ч орально) животным вводили испытуемое соединение.
Полученные результаты приведены в табл. 5 °
Таким образом, предлагаемые соединения обладают высокой антидепрессивной и антиаритмической активностью. По своей активности оно в несколько раз превосходит известный структурный аналог, Дневная доза соединений общей формулы (Х) зависит от различных
20 факторов и может варьироваться в широких пределах. В среднем оральная доза находится обычно в пределах
5-150 мг. В крайних случаях она может быть увеличена до 300 мг. Парев25 теральная доза обычно находится в пределах 5-50 мг.
