Способ получения производных 3-бром-2,6-диметоксибензамида в виде кислотно-аддитивных солей

 

Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к получению производных 3-бром-2,6-диметоксибензамида ф-лы @ -CO-NH-HO-N-CH<SB POS="POST">2</SB> @ -X, где X-H, F или CL,в виде кислотно-аддитивных солей, которые обладают фармакологическими свойствами. Цель - разработка способа получения более активных соединений. Получение ведут реакцией N-(8-бензил-6-окси-3-нортропанил)-2,6-диметокси-3-бромбензамида или его N-CL - или и F - бензилпроизводного с 2,6-диметокси-5-бромбензойной кислотой в присутствии акцептора кислоты триэтиламина в среде инертного растворителя с последующим выделением целевого продукта в виде кислотно-аддитивных солей. 1 табл.

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСНИХ

РЕСПУБЛИК (Si)S С 07 D 471/02

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТ У

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ

ПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТКРЫТИЯМ

ПРИ ГКНТ СССР (21) 4203239/23-04 (22) 28.08.87 (31) P 3629598.1 (32) 30.08.86 (33) DE (46) 07.03.90. Бюл. Р 9 (71) Берингер Ингельгейм КГ (DE) (72) Райнер Соботта, Адольф Лангбейн, Герберт Мерц, Рудольф Бауер и Йоахим

Мирау (DE) (53) 547.834.3.07 (088.8) (56) Патент ФРГ 9 3340629, кл. С 07 D 451/02, 1985, (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ

З-БРОМ-2,6-ДИИЕТОКСИБЕНЗИЩДА В ВИДЕ

КИСЛОТНО-АДЦИТИВНЫХ СОЛЕЙ (57) Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности

Изобретение относится к области получения новых производных 3-бром2,6-диметоксибензамида общей формулы осн>

ВГ O CO-W Ho N-СН2 0 Х ос113 где Х вЂ” водород, фтор или хлор, в виде кислотно-аддитивных солей, обладающих нейролептическим свойством.

Целью изобретения является разработка на основе известных методов способа получения новых производных бензамида, проявляющих более высокие фармакологические свойства при низкой токсичности.

- SU„„1549483 Д 3

2 к получению производных З-бром-2,6диметоксибензамида ф-лы

Ос 4 !

В г СО-NH HO N — CH О Х

ОСНЗ . где X-Н, F или Cl, в виде кислотноаддитивных солей, которые обладают фармакологическими свойствами. Цель— разработка способа получения более активных соединений. Получение ведут реакцией N-(8-бенэил-6-окси-3-норт- ропанил)-2,6-диметокси-З-бромбензамида или его п-С1- или и F-бензилпроизводного с 2,6-диметокси-5-бромбензойной кислотой в присутствии акцептора кислоты триэтиламина в среде инертного растворителя с последующим выделением целевого продукта в виде кислотно-аддитивных солей. 1 табл.

Фи

Пример 1. Фумарат N-(8-бензил- (, д

6-окси-3-нортропанил)-2,6-диметокси-3бром-бензамида. CO

К раствору 5,22 r {20 ммоль) 2,6- ф диметокси-5-бромбенэойной кислоты Об в 60 мл хлористого метилена добавляют каплю диметилформамида, после чего медленно прикапывают 3,5 мл хлорангидрида щавелевой кислоты при д

20 С. Когда иэ реакционной смеси выде" ляется еще лишь немного газа, кипя.тят еще в течение 20 мин. Растворитель упаривают, остаток растворяют Q4 в 40 мп сухого хлористого метилена и получаемый раствор при комнатной температуре прикапывают к раствору

4,64 г (20 ммоль) 3-амино-6-окси-8бензил-нортропана и 7,2 мп триэтил1549483 амина в 60 мл хлористого метилена.

Реакционную смесь отстаивают в течение 3 ч и затем перерабатывают. Раствор разбавляют 100 мл хлористого метилена, два раза промывают по

100 мл воды я затем еще раэ промывают 10%-ным натровым щелоком. Органическую массу сушат над сульфатом натрия и сгущают. Остаток растворяют в метаноле, после чего добавляют

2,32 г метанольной фумаровой кислоты.

Получают 8,6 г (72,7% теории) белых кристаллов с т.пл. 144 С.

Найдено,%: С 54,92; Н 5,38; и 4,7О.

С Н ВтИ 04.

Вычислено,Х: С 54,83, Н 5,28, N 4,74.

II р и м е р 2. а) 3-Ацетамидо-620 окси-8-бензилнортропан.

К раствору 30 r (0,129 моль) 3амино-б-окси-8-бензилнортропана и

13,1 г (0,129 моль) триэтиламина в

250 мл хлористого метилена прикапыва- 25 ют 10,1 r (0,129 моль) ацетилхлорида при 20 С. Затем кипятят с обратным холодильником в течение 3 ч. После охлаждения раствор один раэ промывают 200 мл 10Х-ного натрового щелока и три раза промывают по 200 мл воды.

После .сушки метиленхлоридной фазы над сульфатом натрия отгоняют растворитель. Получают 28,4 г (80,2% теории).белых кристаллов с т.пл. 108 С. б) 3-Ацетамидо"б-оксинортропан, В автоклаве к раствору 28,4 г (0,104 моль) 3-ацетамидо-6-окси-8бензилнортропана в 300 мл метанола добавляют 2,8 r палладия на угле (5%) и подвергают гидрировапию под давле40 нием водорода, равным 5 бар. После окончания поглощения водорода раствор отделяют от катализатора путем фильтрации и сгущают в вакууме.

Маслянистый остаток подвергают кристаллизации в смеси сложного этилового эфира уксусной кислоты и этанола (9:1). Получают )6,2 r (85% теории) белых кристаллов с т.пл. 173 С. в) 3-Ацетамидо-б-окси-8-(4-хлорбензил}-нортропан.

К раствору 5,53 г (0,03 моль) 3ацетамидо-6-оксинортропана в 50 мл смеси диметилформамида и тетрагидрофурана 14:1) добавляют 5,04 r

55 .(0,06 моль) бикарбоната натрия. После прикапывания раствора 5,31 г, (0,033 моль) 4-хлорбензилхлорида в !

10 мл смеси диметилформамида и тетрагидрофурана (4:1) кипятят с обратным холодильником в течение 7 ч.

После охлаждения растворителя отгоняЮт в вакууме. Остаток смешивают с

200 мл воды и три раза экстрагируют по 100 мл хлористого метилена. Объединенные метиленхлоридные фазы сушат над сульфатом натрия и сгущают в вакууме. Получают 8,9 r (96% теории) о белых кристаллов с т.пл. 105 С. . r) 3-Ацетамидо-6-окси-8-(4-фторбензил)-нортропан, Повторяют стадию в) с той разни- цей, что используют 5,53. r (0,033 моль)

3-ацетамидо-6-окси-нортропана и

6,08 r (0,033 моль) 4-фторбензилбромида. При этом получают 5,7 г (65% теории) белых кристаллов с т.пл.

125 С. д) 3-Амино-6-окси- 8-(4-фторбензил)-нортропан.

8,9 г 3-ацетамидо-6-окси-8-(4-фторбензил)-нортропана и 100 мл 6 н.соляной кислоты кипятят с обратным холодильником в течение 7 ч. После охлаждения сгущают досуха в вакууме.

Остаток растворяют в спирте и добавлением сложного этилового эфира уксусной кислоты до соотношения 1:i доводят до кристаллизации. Получают 4,74 г (77,7Х теории) белых кристаллов с о т.пл. 250 С (в виде дигидрохлорида1.

К 4,74 r (14,8 ммоль) дигидрохлорида, растворенного в метаноле, добавляют 1,6 r (29,6 ммоль) метанолята натрия и смесь перемешивают в течение 1О мин, Образовавшуюся суспензию фильтруют на кизельгуре и фильтрат. сгущают досуха в вакууме. Получают

3,7 r белых кристаллов основания с т.пл. 130 С. е) 3-Амино-6-окси-8-(4-хлорбензил)нортропан, Повторяют стадию д) с той разницей, что используют 8,9 r 3-ацетамидо-6окси-8-(4-хлорбензил)-нортропана. Получают 5,38 г (47,7% теории) белых кристаллов дигидрохлорида с т.пл.

300 С-, который также переводят в основание. Получают 4,6 r бежевых кристаллов с .т.пл. 145 С.

Пример 3. Гидрохлорид Б- 18(4-фторбензил)-6-окси-3-нортропанил)2,6"диметокси-3-бромбензамида.

Повторяют пример 2 с той разницей, что используют 1,93 r 2,б-диметокси5-бромбензойной кислоты, 0,94 г хлор15494

83 6 ром уксусной кислоты, сушат над сульфатом натрия и сгущают в вакууме. Получают 4,7 r белых кристаллов. Повторное солеобразование с использованием

D/-/ миндальной кислоты с последующим переведением в основание приводит к получению 2,06 r чистого (+)-энантиос зФь мера с показателем вращения o(1

= + 11,8 (с 0,01; метанол). Путем обработки метанольной соляной кислотой получают 2,1 г белых кристаллов

/+/-гидрохлорида с т.пл. 162-175 С.

В таблице приведены сравнительные фармакологические данные для известного и предлагаемого соединений.

Апоморфин-антагонистическое действие определяетя по известной методике Косталла (Б. Косталл и др.

Eurap 1.Pharmacol. 50, с. 39, 1978), а дискинезия †. по известной методике

И. Либманн и Р. Ниль см. f sychopharmaco1ogy 68, с. 25-29, 1980).

Способ получения производных 3бром-2,6-диметоксибензамида общей формулы

30.

В" О СО-ЫН НО М-СН2 О X

ОСН3

35 где Х вЂ” водород, фтор или хлор, в виде кислотно-аддитивных солей, о т-, л и ч а ю шийся тем, что соединение общей формулы

5 ангидрида щавелевой кислоты, 0,75 г триэтиламина и 1,85 г 3-амино-6-окси8-(4-фторбензил)-нортронана. Получаемое сырое основание переводят в гидрохлорид путем добавления метанольной соляной кислоты. Получают 1,8 г (44% теории) белых кристаллов с т.пл.

140 С.

Найдено,%.: .С 51,83; Н 5,33, 10

Б 4,94 °

С Hz

Вычислено,7.: С 52,14; Н 5,14;

N 5,29.

Пример 4. Гидрохлорид N 8-(4- хлорбензил)-6-окси-3-нортропанил)—

2,6-диметокси-3-бромбензамида.

Повторяют пример 2, однако используют 11,55 г 2,6-диметокси-5-бромбензойной кислоты, 5,63 г хлоран- 20 гидрида щавелевой кислоты и 4,49 г

3-амино-6-окси-8-(4-хлорбензил)-нортропана в 200 мп хлористого метилена.

При этом получают 17 г (75X теории ) белых кристаллов основания с 25 Ф о р м у л а и з î б р е т е н и я т.пл. 179 С. Путем добавления метанольной соляной кислоты образуются белые кристаллы гидрохлорида с т.пл. 162-165 С.

Найдено,%: С 49,96; Н 5,49;

N 4,71.

С H q BrC1N>0 s HC1 (546,30)

Вычислено,X: С 50,57; Н 4,97;

N 5,13.

Пример 5. /+/-N-,I8-(4-хлорбензил)-б-окси-3 нортропанил)-2,6диметокси-3-бромбензамид в виде гидрохлорида.

10 r (19,58 ммоль) основания и

2,97 r (19,58 ммоль) D/-/миндальной кислоты растворяют в 15 мл этанола.

Затем добавляют простой эфир до образования легкого помутнения (примерно 45 мп). Через ночь при 20 С образуются первые кристаллы. Оставляют стоять еще в течение 72 ч, после чего кристаллизация закончена. Прозрачный надосадочный раствор удаляют декантированием. Кристаллы два раза промывают смесью простого эфира и этанола (4:1), отсасывают и сушат. Получают

6,5 r белых кристаллов соли миндальной кислоты. С целью дальнейшей очистки сырую соль обработкой 10%-ным аммиаком переводят в основание, которое экстрагируют сложным этиловым эфиСН - 0 -х

40 Н М где Х имеет указанные значения, 45 подвергают взаимодействию с соединением формулы

О(3

В1 О

О(3 в присутствии акцептора кислоты триэтиламина в среде инертного растворителя с последующим выделением целе" вого продукта в виде кислотно-аддитивных солей.

1549483

JIn u (мг/кг) через рот

Соединение

l,8

0,18 300

0,08 300

0,078 >300-.

< 600

0,028 )1000

1,2

0,63

K Cl

0,85

Составитель И. Бочарова

Редактор А. Шандор Техред Л.Сердюкова Корректор Н. Король

Заказ 147 Тираж 320 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Производственно-издательский комбинат "Патент", r.Óæãîðîä, ул. Гагарина, 101

Известное

Предлагаемое формула 1

ХН

K F

Опыт 1

Апоморфин-антаго нистическое действие ЭДп мьппь (мг/кг) через рот, по истечении ч

Опыт II

Дискинезия.

Пороговая

ЭД п мьппь (мг/кг) через рот, по истечении 1 ч

Коэффициент дискинезии

Опыт 1:

Опыт ПП