Способ получения бензоконденсированных циклоалкантранс-1,2- диаминовых производных в виде энантиомеров или рацематов, или их фармацевтически приемлемых солей

 

Изобретение относится к амидам, в частности к получению бензоконденсированных циклоалкантранс-1,2-диаминовых производных ф-лы I R-N-COCH 2 @ в виде энантиомеров или рацематов, где B-H, OH, OCOC 25, OCOC 6H 5, OR 1, CH* 2OR 1

C-H, OR 1, OH

R - C 1-C 3-алкил

X и Y - CL или вместе с бензольным кольцом образуют группу CH=CH-CH=CH-C=CH-S - CH=CH

R 1 - C 1-C 3-алкил, или их фармацевтически приемлемых солей, которые обладают обезболивающими и мочегонным действием и могут найти применение в медицине. Цель - получение новых соединений, обладающих высокой обезболивающией активностью. Получение ведут ацилированием соединения ф-лы I, где B и C - указаны, соответствующей карбоновой кислотой в присутствии циклогексилкарбодиимида или хлорангидридом карбоновой кислоты в присутствии триэтиламина, или водного бикарбоната натрия, или ацилимидазолом (полученным из карбоновой кислоты с карбонилдиимидазолом). 3 табл.

СОЮЗ СОВЕТСНИХ

COLlHAËÈÑÒÈ×ECÍÈÕ

РЕСПУБЛИК

А3

ИЮ (И) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К IlATEHTY

R-М-СОСН, ©О

Х

В -М- СОСН,- СЬ

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ

ПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТКРЫТИЯМ

ПРИ ГКНТ СССР (21) 42034 11/23-04 (22) 09.09.87 (3 1) 905в543 071028 (32) 10.09,86; 16.07,87 (33) US/US (46) 30.07.90. Бюл. Р 28 (71) F,.È. Дюпон де Немур энд Компани (US) (72) Пенио Пеннев (US), Партасарати

Раджагопалан (IN) и Ричард Меррил

Скрибнер (US) (53) 547. 298. 1.07(088.8) (56) Машковский М. Д. Лекарственныесредства, ч. I, 1987. N. Медицина, с, 169.

Патент CUIA 1 4t15435, кл. 260465.3, 1983. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ БЕНЗОКОНДЕНСИРОВАННЫХ ЦИКЛОАЛКАНТРАНС-1 2-gHP3%НОВЫХ ПРОИЗВОДНЫХ В ВИДЕ ЭНАНТИОМЕРОВ

ИЛИ РАЦЕМАТОВ, ИЛИ ИХ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИ

ПРИЕМЛЕМЫХ СОЛЕЙ (57) Изобретение относится к амидам, в частности к получению бензоконденсированных циклоалкантранс-.1,2-диаминовых производных ф-лы

Изобретение относится к органичес,кой химии, а именно к способу получения новых бензоконденсированных циклоалкантранс-1,2-диаминовых производных: общей формулы (gg)g С 07 D 207/06, С 07 С 233/41 в виде энантиомеров или рацематов, где  — Н, ОН, ОСОС,Н, ОСОС Н ° OR

СН,OP1, С вЂ” Н, ОР, OH ° R — С,-С3-ау кил; X и Ч вЂ” Cl или вместе с бензольным кольцом образуют группу СН вЂ” СН-СН=СН-C=CH-S â€,СН=СН R — С -С— ! л

-алкил, или их фармацевтически приемлемых солей, которые обладают обезболивающим и мочегонным действием и могут найти применение в медицине.

Цель — получение новых соединений, обладающих высокой обезболивающей активностью. Получение ведут ацилированием соединения ф-лы I где В и С— указаны, соответствующей карбоновой кислотой в присутствии циклогексилкарбодиимида или хлорангидридом карбоновой кислоты в присутствии триэтиламина или водного бикарбоната натрия, или ацилимидазолом (полученным из карбоновой кислоты с карбонилдимидазолом). 3 табл. в виде энантиомеров или рацематов, где  — Н, ОН, OCOC H, ОСОС, Н . OR,, СНБО »

С вЂ” Н, ORi, ОНФ

Р— С -С -алкил

Ь Ф

Х и Ч - Cl или вместе с бензольным кольцом образуют группу:

1582984

R - С -С -алкил

3 или их фармацевтически приемлемых солей, которые обладают обезболивающим и мочегонным действием и могут быть использованы в медицине.

Целью изобретения является разработка способа получения соединений формулы I обладающих высокой обезболивающей активностью. 1О

Изобретение иллюстрируется следующими примерами.

Пример 1. транс-3,4-дихлор-

-N-метил-N-f2-(пирролидин-1-ил) -5-метокси-1,2,3,4-тетрагидронафт-1-ил 1 бенэолацетамид и его хлоргидратная соль.

1. 1. 5-Метокси-1-тетралол.

В круглодонную колбу емкостью

1 л вводят 5-метокси-1-тетралон

20 (100,0 r, 0,57 моль), вводят этанол (400 мл) и полученную суспензию пере мешивают при комнатной температуре.

Отдельными порциями в течение примерно 20 мин вводят боргидрид натрия (17 г, 0,45 моль). Когда реакционная смесь становится теплой (примерно о

40 С), ее резко охлаждают в ледяной водяной бане примерно до комнатной температуры, Полученный прозрачный раствор перемешивают в течение 4-5 ч

ЗО после прекращения ввода и затем при.мерно 1/2 объема этанола выпаривают при пониженном давлении во вращающемся выпарном аппарате. Оставшуюся смесь перемешивают с водой (примерно

1,5 л) и экстрагируют (три раза) этил- ацетатом. Этилацетатнье экстракты смешивают и промывают водой (два раза), а затем насыщенным NaC1, высушивают над MgS04 и выпаривают, в ре-: зультате получают 5-метокси-1-тетралол (примерно 100 г), т.пл, 75-76ОС.

Тонкослойная хроматография (этилацетат. гексан 2:1):Rf = 0,6, 1 пятно.

ИК-спектр не показал никакого пика 45

С=О.

1.2. 8-Метокси-1,2-дигидронафталин.

Указанный выше продукт (примерно

100 r) в диметилсульфоксиде (350 мл) нагревают в масляной бане при 170"С с одновременным перемешиванием в течение 12 ч. Смесь охлаждают до комнатной температуры и вливают в Н,О (3 л). Смесь вода — диметилсульфоксид экстрагируют простым эфиром (3 раза).

Эфирные слои соединяют и промывают водой (2 раза), затем насыщенным NaC1 (1 раз) и высушивают над безводным

К, СО, . Эфир выпаривают и оставшуюся жидкость"отгоняют иэ колбы в колбу, в результате получают 8-метокси — 1,2-дигидронафталин (примерно 80 r), т.кип. примерно 117-123 / >,5 — 5 мм, (тонкослойная хроматография: Rf 0,8 (этил: гексан 1: 1) .

1.3. 1. 2-Эпокси-5-метокси-1, 2, 3,4-тетрагидронафталин.

Раствор указанного выше продукта (80 r, 0,5 моль) в СН, Сl (300 мл) перемешивают в 5-литровой 3-горлой круглодонной колбе при 0-3 С в водноледяной бане. Раствор 3-хлорнадоксибензойной кислоты (97 r, 0,50 моль) степенью чистоты 85/ в СН, Сl, (2 л) вводят по каплям с одновременным охлаждением в течение 3 ч (примерно

13 мл/мин) и затем при продолжающемся охлаждении перемешивают в течение более чем 3 ч при О С. Затем в холодную реакционную смесь ввОдят с одновременным перемешиванием 10Х-ный вод" ный раствор Na, СО, (750 мл) . Смесь направляют в разделительную воронку и нижний слой СН, Cl удаляют. Слой

СН С1, промывают 107.-ным водным раствором Na, СО, (2х75 мл) и один раз водой. Раствор СН, Cl анализируют с помощью реактивной бумаги, смоченной крахмалом-иодидом, на отсутствие перекиси. Этот раствор высушивают над

MgS04 и выпаривают при 45 С, в резуль- тате чего получают 1,2-эпокси-5-метокси — 1,2,3,4-тетрагидронафталин (95 г), 1,4. транс-1-(Пирролидин-1-ил) — 2-окси-5-метокси-1, 2, 3, 4-тетр агидронафталин.

В колбу, содержащую указанное выше эпоксидное соединение (17,6 г, О, 1 моль) > вводят по каплям с одновременным перемешиванием в течение примерно 10 мин пирролидин (10 мл, 0,12 моль) в этаноле (5 мл). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение примерно 18 ч и затем нагревают при 50 С в течение примерно

1 ч. После охлаждения твердый продукт извлекают путем фильтрации и перекристаллиэовывают из абсолютного этанола, Кристаллический продукт — транс-1-(пирролидин-1-ил)-2-окси-5-метокси-1,2,3,4-тетрагидронафталин (14,5 r, выход 597) извлекают путем фильтра- ции, промывают холодным этанолом и высушивают в воздухе. Т,пл. 113

15829

115 С. Тонкослойная хроматография (этилацетат:гексан 2:1), Rf 0,33.

1. 5. тр ан с-1- (Пирролидин-1-ил) -2-окси-5-мето к с и- i, 2, 3, 4-те тр агидронафталин-О-сульфокислота.

Раствор укаэанного выше пирролидинового спирта (47 г, 0,19 моль) в

СН, Сl, (250 мл) перемешивают в атмосфере азота и охлаждают в водно-ледяной бане с одновременным вводом по каплям хлорсульфоновой кислоты (12, 7 мл, 22, 2 r, О, 19 моль) в СН, Сlр (250 мл). После прекращения добавлео ния смесь перемешивают при 0-5 С в течение 2 ч и затем при комнатной температуре в течение ночи. Твердый продукт извлекают путем фильтрации и высушивают воздухом, в результате получают транс-1-(пирролидин-1-ил)-2- 20

-окси-5-метокси-!,2,3,4-тетрагидронафталин-О-сульфокислоту (62 г, 100X), т.пл. 213-215 С (с разложением), 1.6. транс-1-Метиламино-5-метокси-2-(пирролидин-1-ил)-1,2,3,4-тетра — 25 гидронафталин, В склянку Парра, предназначенную для гидрогенизации, вводят указанную выше сухую сульфонатную соль (62 г, О, 19 моль) и 337. CH NH — этанол (120 г, 1 моль) . Склянку герметично закрывают резиновой пробкой, поддерживаемой на месте с помощью лапок, и содержимое нагревают в масляной бане при ?О С в течение 20 ч с одновремен35 ным перемешиванием. Смесь охлаждают до комнатной температуры и выпаривают во вращающемся выпарном аппарате, при этом удаляется наибольшая часть этанола. В остаточный продукт .выпаривания вводят этилацетат, а затем 5Z.— ный водный раствор NaOH (100 мл).

Этилацетатный слой удаляют, и водную фазу экстрагируют этилацетатом. Органические экстракты высушивают над

К, СО, . После выпаривания растворителя получают сырой диамин в виде свободного основания транс-1-метиламино-5-метокси-2-(пирролидин-1-ил)-1,2,3, 4-тетрагидронафталин (49 г).

Это свободное основание растворяют в толуоле, раствор выпаривают с тем, чтобы удалять следы воды и этанола до осуществления следующего этапа.

Этот диамин может быть также получен путем химического взаимодействия

TDaHс-1-(пирролидин-1-ил)-2-окси-5-метокси-1,2,3,4-тетрагидронафталина с метансульфонилхлоридом в присутст84 6 вии триэтиламина с последующей обработкой метансульфоната метиламином с использованием процедуры, описанной ниже в примере 2.2.

1.7. транс-3,4-Дихлор-N-метил-N—

-(2-(пирролидин-1-ил)-5-метокси-1,2,,3,4-тетрагидронафт-1-»36ezsozaqewамид, В раствор 3,4-дихлорфенилуксусной кислоты (51,6 r, 0,25 моль) в сухом тетрагидрофуране (300 мл) в атмосфере

N, вводят с одновременным перемешиванием 1,1-карбонилдиимидазол (40,8 г, 0,25 моль). Реакционную смесь перемешивают в течение 2 ч при комнатной температуре и затем вводят по каплям раствор диамина,полученного в 1.6 (54,6 г, 0,21 моля), в сухом тетрагидрофуране (110 мл). Смесь перемеши-. вают в течение ночи при комнатной температуре в атмосфере N . Затем растворитель выпаривают в вакууме.

Остаточный продукт выпаривания растворяют в простом эфире (1 л) и раствор промывают 57-ным водным раствором

NaOH (2х250 мл), затем водой, высушивают над NgS04 и в аривают, в результате чего получают транс-3,4-дихлор-N-метил-N-C2-(пирролидин-1-ил)—

-5-метокси-1,2,3,4-тетрагидронафт-1—

-ил )бензолацетамид (89 r).

1.8. Хлоргидрат транс-3,4-дихлор-N-метил-N-(2-(пирролидин-1-ил)-5-метокси-1,2,3,4-тетрагидронафт-1-ил бензолацетамида.

Указанный выше сырой амин в форме амида (свободное основание, 89 r) ра" створяют в тетрагидрофуране (400 мл) и данный раствор вводят в простой эфир (1 л), содержащий растворенную газообразную НС1, в результате чего осаждается смолообразная хлористоводородная соль. В эту смесь вводят простой эфир (500 мл) и растирают смолу. Жидкость декантируют, вводят свежую порцию эфира (700 мл), в результате чего образуется твердое вещество. Эфир декантируют и вводят ацетон (400 мл) в полученный твердый продукт, Ацетоновую смесь Кипятят в течение 10-15 мин,выдерживают при . комнатной температуре в течение 1

1,5 ч и фильтруют, получая твердую хлористоводородную соль (32 г). После перекристаллизации из смеси изопропанол — метанол (1:1, 400 мл) с использованием обесцвечивающего древесного угля и выдержки в течение ночи

1582984 при комнатной температуре получают хлоргидрат транс-3,4-дихлор-N-метил-N-(?-(пирролидин-1-ил)-5-метокси— 1,2,3,4-тетрагидронафт-1-ил)бензаце5 тамида в виде бепых кристаллов (?1,6 r), т.пл. 230-232 С (с разложением). Ацетоновый фильтрат, из которого Выделяется 32 г сырого продукта, выпаривают и в результате полу- 10 чают масло (55 r) .

Кипячение остаточного масла со свежей порцией ацетона и последующее выпаривание ацетона во вращающемся выпарном аппарате повторяют три раза, с целью удаления следов растворителя

t затем продукт кристаллизуют из иэопропанола и ацетона и получают вторую, порцию продукта (примерно 9 r) с о т.пл. 225-227 С. Иногда. может быть 20 выделена третья порция продукта в еще меньшем количестве.

Пример ?. Хлоргидрат транс-3,4-дихлор-И-метил-N-(2-.(пирролидин-1-ил) -1,2,3,4-тетрагидронафт-1-ил) 25 бензолацетамида, 2. 1. транс-1,2,3,4-Тетрагидро-2-окси-1-(пирролидин-1-ил )-нафталин, Смесь 1,2-этокси- 1,2,3,4-тетрагидронафталина (19,8 F), пирролидина (15 мл) и этанола (75 мл) перемешивают при нагревании с обратным холо.дильником в течение 2 ч и выпаривают при пониженном давлении с целью удаления летучих. Остаточный продукт выпаривания растворяют в простом эфире

35 и раствор экстрагируют 1 н„соляной кислотой (200 мл), Кислотный экстракт промывают простым эфирои и подщелачивают 1 н.водныи раствором гидрата окиси натрия с одновременным охлаждением. Смесь экстрагируют простым эфиром (двукратно) и соединенные эфирные экстракты промывают водой, высушивают над сульфатом магния и выпаривают при пониженном давлении. Остаточное вяэ45 кое масло отгоняют в вакууме, в результате получают транс-t, 2,3,4--тетрагидро-2-окси-1-(пирролидин-1-1 п)нафталин (16,5 г) с т.кип. 128

135 С/0,25 ми рт.ст.

2.2. транс-1,2,3,4-Тетрагидро-1-метилаиино-2- (пирролидин-1-ил) -нафтйл|лн.

Раствор иетансульфонилхлорида (10,3 г) в хлористом метилене (50 мл) быстро вводят по каплям в перемешанный и охлажденный до 0,5 С раствор транс-1,2,3,4-тетрагидро-2-окси-1-(пирролидин-1 — ил) нафталина (10, 3 г) и триэтиламина (10 r) в хлористом метилене (100 ил) . После прекращения ввода смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч и затем выпаривают при пониженном давлении. Остаточный продукт выпаривания тщательно- обрабатывают 337-ным раствором метиламина в этаноле (125 мл) и смесь перемешивают при нагревании с обратным холодильником в течение

2 ч, после чего растворитель выпаривают при пониженном давлении.,Остаточный продукт выпаривания обрабаты- вают водой и двукратно экстрагируют простым эфиром, Соединенные эфирные экстракты промывают 2 н.гидратом окиси натрия и затем водой, высушивают над сульфатом магния и выпаривают при пониженном давлении. Остаточный вязкий жидкий продукт отгоняют в вакууме и в результате получают транс-1,2,3,4-тетрагидро-1-метиламино — 2-(пирроли— дин-1-ил)нафталин (6,2 r) с т.кип, 126-134 С/0,25 мм рт.ст.

2.3. Хлоргидрат транс-3,4-дихлор-N-метил-N-(?-(пирролидин-1-ил)—

-1,2,3,4-тетрагидронафт-1-ил)бензолацетамида, Раствор дихлорфенилацетилхлорида (1, 1 г) в хлористом метилене (?5 мл) вводят в раствор указанного выше диамина (1,1 r) в хлористом метилене (50 мл), полученный раствор перемешивают с водным раствором бикарбоната натрия (75 лш) в течение 2 ч при комнатной температуре. Органический слой отделяют и промывают водным раствором бикарбоната натрия, а затем водой, высушивают над МАМБО„ и выпаривают, в результате получают масло (1,5 r) сырого конечного продукта, которое растворяют в тетрагидрофуране и вводят в раствор НС1 в простом эфире.

Выпавшую в осадок хлористоводородную соль промывают простым эфиром и высушивают воздухом, Сырую соль выкристаллизовывают из ацетона, После перекристаллизации из изопропанола получают чистую хлоргидратную соль конечного соединения с т.пл . 23? о

234 С (с разложением) .

Пример 3. транс — 3,4-Дихлор-N-метил- N-(2-(пирролидин-1-ил)-6-метокси-1,2,3,4-тетрагидронафт-1 — ил ) бензолацетамид и его хлористоводородная соль.

9 1582984 10

3. 1. транс-2-Бром-1-окси-6-метокси-1, 2, 3, 4- тетр агидр онаф талин.

В раствор б-метокси-,1, 2-дигидронафталина (44,8 г, 0,28 моль) в диметилсульфоксиде (450 мл) вводят с одновременным перемешиванием H,O (16 мл).

В перемешанную смесь вводят в виде пяти порций N-бромсукцинимид (99,7 r, 0,56 моль) с одновременным контролем экзотермы с использованием ледяной бани. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч, Вводят воду .(примерно 1 л) и смесь экстрагируют простым эфиром (3-кратно). Соединенные экстракты двукратно промывают водой, затем 5 -ной NaHCO, высушивают над К,СО, фильтруют и выпаривают, в результате получают масло.

После удаления всего растворителя получают кристаллиэованное масло, Это масло перекристаллиэовывают из смеси гексан — этилацетат и получают транс-2-бром-1-окси-б-метокси-1,2,3,4-тетрагидронафталин с т,пл. 80-82 С, хро- 25 матография на силикагеле с использованием этилацетата: Rf = 0,85, вторая порция продукта, получаемая иэ фильт" рата, 13 r, т.пл. 80-81 С.

3 ° 2, транс-2-Окси-1-(пирролидин-1- 30

-ил)-б-метокси-1,2,3,4-тетрагидронафталин °

В указанный выше бромгидрин (30,8 r, О, 12 моль), охлажденный в водяной бане, вводят пирролидин (240 мл) и воду (47 мл) одновременно.

Смесь охлаждают в течение 10 мин и затем выдерживают при комнатной температуре в течение 22 ч. Избыток пирролидина выпаривают во вращающемся 4 выпарном аппарате. Вводят водный

10 -нЫй Na2CO, и смесь экстрагируют этилацетатом (три раза), Экстракт высушивают над MgSO< и выпаривают в результате получают транс-2-окси- 45

-1-(пирролидин-1-ил)-6-метокси-1,2,3,4-тетрагидронафталин, который кристаллизуется из изопропанола. Первая порция продукта 17 r (т.пл. 79—

80 С), вторая порция 7 г (т,пл, 78—

79 С) .

3.3. транс-2-Окси-1-(пирролидин-1-ил)-б-метокси-1,2,3,4-тетрагидронафталин-О-сульфокислота.

Раствор указанного выше аминоспирта (7,4 г, 30 ммоль) в хлористом метилене (30 мп) охлаждают во льду и одновременно по каплям вводят раст- вор хлорсульфоновой кислоты (2 мл) в хлористом метилене (60 мл), Смесь перемешивают в атмосфере азота в тече ние 2 ч с одновременным охлаждением и затем при комнатной температуре в течение ночи, Выпавший в осадок белый продукт извлекают путем фильтрации, двукратно промывают свежей порцией хлористого метилена и высушивают, в результате получают транс-2-окси-1 †(пирролидин-1-ил)-6-метокси-1,2,3,4-тетрагидронафталин-О-сульфокислоту (8,7 r) с т.пл, 210-212 С (с разложением).

3.4. транс-1-Метиламино-2-(пирролидин-1-ил)-б-метокси-1,2,3,4-тетрагидронафталин.

Указанную выше соль 0-сульфокислоты (8,6 r) и 30%-ный метиламин в этаноле (20 мл) нагревают в герметически закрытой склянке Парра при

50 С в течение 3-4 ч и затем при о

70 С в течение ночи, Смесь выпаривают в вакууме и в остаточный продукт выпаривания вводят этилацетат, Вводят водный 5 -ный раствор гидрата окиси натрия и смесь быстро экстрагируют этилацетатом (3"кратно), Этилацетатный экстракт высушивают над безводным карбонатом калия, затем выпаривают и получают транс-1-метиламино-2-(пирролидин-1-ил)-б-метокси-1, 2,3,4-тетрагидронафталин (3,5 r) в виде масла.

Водный слой дополнительно экстрагируют хлористым метиленом и получают дополнительное количество продукта (0,5 г) .

3.5. Хлоргидрат транс-3,4-дихлор-N-метил-N-Г2-(пирролидин-1-ил)-5-ме-. токси — 1,2,3,4-тетрагидро-1-ил7бензолацетамида.

Указанный выше диамин превращается в соответствующий 3,4-дихлорбензолацетамид путем воздействия 3,4-дихлорфенилуксусной кислоты (3,37 r), которая подвергалась обработке N N-карбонилдиимидазолом (2,6 г) в тетрагидрофуране способом, аналогичным тому, который описан в примере 1.7., В результате получают аминоамид, который превращают в его хлоргидратную соль по способу, описанному в примере 1.8. Соль перекристаллизовывают из смеси изопропанол — метанол, Эту соль промывают ацетоном и перекристаллизовывают из смеси изопропанол — метанол, получая аналитически чистый продукт — хлоргидрат транс-3,4-дихлор-N-метил-N-(2-(пирролидин15829

Таблица 1

Соединение

6-ОСН

6-ОСНЗ

СН З-СI

СН " З-СI

СН 3-Сl

СН, 3-С1

СН, З-С1

1А

6-ОСН

6-ОН

-1-ил) -б-метокси-1, 2, 3 „4-тетр агидро-1-нл)бензолацетамида, т.пл. 245

247 С (с разл.).

П р и м e p 4. Хлоргидрат транс-3,4-дихпор-N-метил-N- 2-(пирролидин-1-ил)-б-окси-1,2,3,4-тетрагидронафт-1-ил)бензолацетамида. транс-3 4-Дихпор-N-метил-И-t2-пирролидин-1-ил)-б-метокси-1,2,3,4-тетрагидронафт-1-ил)бензолацетамид подвергают Ьбработке шестью молярными эквивалентами. трибромида .бора в СН Cl при -78 С, Реакционную смесь медленно нагревают до комнатной температуры и перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. Эту реакционную смесь затем обрабатывают метанолом, а затем водным 5%-ным раствором

ИаНСО, ° В результате экстракции СН,С1, 0 получают целевой продукт в форме свободного основания. Это свободное основание растворяют в тетрагидрофуране и обрабатывают смесью НС1 — простой эфир, в результате получают целевое 25 соединение с т,пл. 238-240 С.

Пример 5 °

А. (+) - тран с-3, 4-Дихлор-N-метил-N-P-(пирролидин-1-ил)-1;2,3,4-тетрагидронафт-. 1-ил бензолацетамид и его хлоргидратная соль.

Хлоргидрат (d, 1) 3,4-дихлор-И-метил-N-(2-(пирролидин-1-ил}-1,2,3,4-тетрагидронафт-1-ил)бензолацетамида, полученный, как описано в примере 2, превращается в его свободное основа-. ние с помощью водного раствора карбо-. ната калия.

Раствор этого свободного основания (1, 10 г, 2,64 ммоль) в горячем ацетонитриле (5 мп) вводят в раствор (-)дибензоилвинной кислоты, Н О (0,90 r, 2,4 ммоль, полученные из нейтральной

84 12 винной кислоты) в горячем ацетонитриле (5 мп). Полученный раствор нагревается, растворяя масло, которое образуется, и затем медленно охлаждается с затравкой кристаллов от материала, образованного ранее в аналогичном эксперименте. На следующий день кристаллический твердый продукт извлекают, промывают свежей порцией ацетонитрила (5 мл) и высушивают при е

55 С в вакууме, в результате чего получают разделенную соль (0,92 r) с т.пл. 157-158 С. Разделенная соль, полученная из (-)-дибензоилвинной кислоты, снова превращается в свободное основание и затем в солянокислую соль конечного соединения с т,пл.

222-223 С, 1а(7, +63,0 +0,8 (с

1,0, этанол).

В. (-) транс-3,4-Дихлор-N-метил-N- 2-(пирролидин-1-ил)-1,2,3,4-тетрагидронафт-1-ил бензолацетамид и его хлоргидратная соль.

Маточные растворы от процесса кристаллизации, описанного в пункте А, обрабатывают избытком водного раствора К,СО, и полученное таким образом свободное основание обрабатывают (+)— дибензоилвинной кислотой, Н, О, полученной из искусственной винной кислоты, и в результате получают энантио" мерную соль (0,616 г) с т,пл. 157—

158 C. Эта соль превращается в свободное основание и затем в солянокислую соль конечного соединения с т.пл, .221-222 С, Pe() -63,6 (с = 1,0, этанол). !

Соединения, полученные согласно примерам 1-5,.и другие соединения, полученные по описанной методике, представлены в табл. 1.

4-Сl HCI 230-2

4-Сl НС1 203-5, (+) изомер

4-Сl НС1 232-4

4-СI НСI 245-7 (разл.)

4-Сl НСI 238-40

1582984

Продолжение табл. 1! 1 / 7

5А

СН, 3 Сl 4 Cl НС1 222 3,(+) иэомер

СНз 3-Сl 4-Сl HCl 221-2 (-) иэомер

5В

5 ОСНз

5-ОН

СН, З-С1 4-Сl

СН, Ç-С1 4-С1

СНз S0з Н 193-5

НС1 273-5 (разл.) Н

5 ОСОС, Н

5-ОСОС Н

6-0СН, СНз З-С1 4-Сl НС1 228-30

НС1 260-2

HCI 128-30 (раэл.) сн, 3-сl 4-cl

СН З-С1 4-Cl, 10 з

7-ОН

CHз 3-Сl 4-сl Нсl 243-5

СН 3-Сl 4-С1 НС1 201 4

6-ОСН з

6-ОСН

СН 3-Сl 4-Сl

СН, Ç-С1 4-Сl

НС1

8 ОСНз

6-ОН

139-141

СНз З-С1 4-С1 НС1 203-7 (разл, )

СН, З-С1 4-С1 НС1

Оснз

6-ОСН

CH 3 — С l -"з 3-Сl

l9

СН, 2, 3-/-CH=CH-S- НС1 242-5 (разл. ) 8-ОСН С, Н„. 3-Cl

4-С1 НС1

4-С1

Н

СНз 3-С1

СН 3 — C l

126-9

4-С1 NSA» 161-4

8-ОСН

4-С1 з

С2НХ 3 Сl

НС1

Методика испытания на обезболивающее действие °

Стандартная методика определения и сопоставления обезболивающего действия соединений заключается в проведении испытания на синдром паралича, вызванного фенилхинолином (PQM).

Подвергаемые испытанию соединения растворяются в солевой или дистиллированной воде с использованием по мере необходимости разбавленной молочной кислоты или суспендируются в водном носителе, содержащем 2 об,Х Тви-, на 80® — фармакологического диспергирующего средства (фирма Fisher-Scientific Company), содержащего 100% полисорбат 80 и 0,25 мас.% поровка

Methocel A15C — суспендирующего

6-ОН

5-0СН, 5-сн, осн, 5-ОСН

5-сн, осн, з

5-со

7-ОН

5-.ОСН, 5--0C H з

- Нз ф.

2-Нафталинсульфокислота

4-С1 НС1

4-Cl klC1 l 93-6 (раэл, )

4-Сl HCl агента (фирма Dow Chemical Со ), содержащего 100% метилцеллюлозы. Испытываемые соединения вводят орально

45 или подкожно в организм подвергнутых голоданию (17-21 ч) самцов белых мыщей (CFI), 5-15 животных на калиброванную дозу, в количестве 10 мл/кг веса тела. Спустя 5-25 мин осущест-.

5Q вляют внутрибрющинную инъекцию водного 0,01%-ного фенил-парабенэохино-на, 0,125 мг/кг. Спустя дополнительно 5 мин мыней наблюдают (10 мин), определяя растягивающий синдром или

55 параличный синдром, что является показателем боли, вызываемой фенилхиноном. Рассчитывают эффективную обезбо-, ливающую дозу у 50% мыщей (ЕД ) методом усреднения.

1582984 16 для -агонистических соединений, таки как U-50, 488Н. Морфин и другие соединения, являющиеся обезболивающи5 * ми Р-агонистическими средствами, не показывают успокаивающего действия при испытании на мышах. Все соедине15

Данные испытаний приведены в табл. 2.

Таблица 2 кГ, Mr/

Соединение подкожно орально U-50, 488H — транс-3,4-дихлор-11метил-N -Ã2- (пирролидин-1-ил) -циклогексил 1бензолацетамид, Как видно из табп, 2, соеринения9 полученные согласно предлагаемому способу, обладают сицьным обезболивающим действием на теплокровных животных. Это обезболивающее действие имеет те же пределы, что и морфин и стандартное обезболивающее средство ж-агонистическое — U-50, 488Н.

Как показали испытания, эти соединения оказывают сильное успокаивающее действие, вызываемое дозой, в 3 раза большей обезболивающей дозы Eg + . Это успокаивающее действие характерня ! еднее суммарное I Увеличение

Со

9 (подкож по сравнению с контрольным, Ж еление мочи

5 ч, мл

По примеру

0,0

0,063

0,80

1, 20

3,44 "

330

0,25

По примеру

1А

3

5А

58

7

9

11

12

14

18

19

0-50, 488 H "

Морфин

0,46

0,15

2,7

0,032

0,90

>81

0,33

0,72

0,24

0,71

О, 19

8,1

47

0,19

0,46

0,24

0,46

1 9 2

1,0

6 5

5,2, 13

6,5

4,2

3,4

Т81

1,4

13

3,3

16

24

54

163,4

16

1 3

3,8 ния, полученные по предлагаемому способу, которые показывают обезболиван щее действие на -мышах (табл. 2), проявляют также сильное успокаивающее действие в их обезболивающе-эффективном пределе дозы, т,е, проявляют избирательную активность у-агонистического средства, Стандартная методика, используемая для подтверждения опиоидной активности у:-рецептора, заключается в том, чтобы вызвать полиурию у крыс.

2Î Известные g агонистические средства, такие как U-50, 488Н, вызывают значительное повышение истечения мочи.

Обезболивающие р -агонистические средства, такие как морфин, в значитель25 ной мере лишены этого свойства, Испытание на полиуретическое действие проводили на крысах Sprague

1 аъ 1еу весом примерна 200-300 г. До, использования крысы не подвергались предварительному голоданию, но в ходе данного исследования пища и вода им не подавались. Животных подвергали аклиматизации в течение примерно

35 30 мин в отдельных метаболических кле "ках, затем »м вводили подкожно испытываемое соединение дозой 1 мл/кг веса. Самопроизвольно выделяемую мочу собирали ь течение последующих

4О 5 ч. Испытываемые соединения приготавливались либо в дистиллированной воде (растворы)9 либэ в суспензиях

Метоцел (Твин@), 45 -

1!анные по полиурии у крыс приведены в табл. 3.

Таблица 3

l i82984

Продолжение табл. 3

8,76

10,9

8,64

99 5 +

1263

980+

0,0

0,33

-31

120

354 "

511

U-50, 488Н 0,0

2,44

3,48 2,84

5,44

10,5

13,6

0,063

0,25

16

123"

457

0,0

Морфин

0,93

1,38"

0,1

48

159

2,41»

Токсично /2/8 умерщвлено) 20 Незначительно

) »

P (0,05, значительно по сравнению с контрольным и животными, которым вводили лишь носитель.

Как видно из табл. 3, соединения, полученные согласно предлагаемому способу, приводят к значительному уве личению истечения мочи, аналогичному тому, которое наблюдается при использовании стандартного обезболивающего

g-агонистического средства U-50, 488Н, рл-Агонистические обезболивающие сред5Р ства (морфин) вызывают минимальную полиурию у крыс или совсем ее не вызывают. Эти данные подтверждают, что соединения, полученные по предлагаемо, му способу, являются обезболивающими

Ж-агонистическими средствами. !

\ производных общей формулы

 -N — COCH2

Rce испытанные соединения проявляют низкую токсичность.

1., 40

0,96

2,24

3,08

6,36

8,56

Формула изобретения

Способ получения бензоконденсированных циклоалкантранс-1, 2-диаминовых е С

В в виде энантиомеров или рацематов, где  — Н, ОН, ОСОС Н <, ОСОС Н+ó ОК снаовt э

С-Н, ОК,, ОН;

R — - С -С -алкил э ю

Х и У вЂ” Cl или вместе с бензольным кольцом образуют группу

1 582984

20 где В и С имеют указанные значения, подвергают ацилированию карбоновой кислотой формулы ноосСы х

Составитель В. Иякушева

Редактор Л. Веселовская Техред Л.Олийнык Корректор И. Шароши

Заказ 2099 Тираж 318 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР

113035, Иосква, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Производственно-издательский комбинат "Патент", г.ужгород, ул. Гагарина,101

R, — С "С -алкил э Э k

5 или их фармацевтически приемлемых солей, отличающийся тем, что. соединение формулы

В

М

Н в присутствии циклогексилкарбодиимида или хлорангидридом карбоновой кис лоты в присутствии триэтиламина или водного бикарбоната натрия, или ацилимидазолом, полученным путем химического взаимодействия карбоновой кислоты с карбонилдимидазолом,