Способ получения производных пенема или их фармацевтически приемлемых солей

 

Изобретение касается производных пенема, в частности получения соединений общей ф-лы I: CH 3-C(←OH)-CH-C(O)-N-C←S-CK=CR, где K - -CH 2-X-C 6H 4-N-CH 2Q

R - C(O)OH, аллилоксикарбонил, карбоксилат-анион

X - сера, кислород, оксикарбонил, оксикарбониламино-, оксикарбонилокси-или сульфонильная группа

Q - OH, карбамоилокси, 1-метилтетразол-5-илтио-, пиридинио, N-метилпирролидинио, 3,5-диметилпиридинио, 3-гидроксипиридинио, N-метилпиперазинио, 4-сульфонатоэтанпиридинио, 3-карбоксилатэтенилпиридинио, 4-сульфоэтилпиридинио, 4-карбоксипиридинио, 4-диметиламинопиридинио, 3-карбоксилатметилпиридинио, 4-аминометилпиридинио или 4-аллилоксикарбониламинометилпиридинио, или их фармацевтически приемлемых солей, обладающих антибактериальными свойствами, что может быть использовано в медицине и ветеринарии. Цель - создание новых более активных веществ указанного класса. Синтез ведут реакцией соединений общих ф-л II и III: CH 3-C(←OY)-CH 2-C(O)-N-C←S-C(CH 2L)=C-C(O)-OCH 2-CH=CH 2 (II), A-C 6H 4-N-CH 2Q 1 (III), где L - OH, CL

Y - SI(CH 3) 2C 4H 9-T

Q 1 - галоген, O-SI(C 6H 5) 2C 4H 9-T

A - OH, SH, C(O)OH, хлоркарбонил, изоцианато, хлоркарбонилоксиили сульфиногруппа, при (-10)-(+65)°С. Далее при наличии трет-бутилфенольной группы проводят ее удаление с помощью тетрабутиламмонийхлорида в CH 3C(O)OH. Полученное при этом соединение, содержащее вместо Q 1 заместитель Q 2 - галоген, OH, в среде диметилформамида, CH 2CL 2 или тетрагидрофурана при (-70)-(+25)°С обрабатывают одним из следующих соединений: трихлорацетилизоцианатом, 1-метил-5-меркапто-1,2,3,4-тетразолом, пиридином, N-метилпирролидином, 3,5-диметилпиридином, 3-гидроксипиридином, натрий пиридин-4-этансульфонатом, 4-аллилоксикарбонилпиридином, 4-диметиламинопиридином, 4-аллилоксикарбонил-1-метилпиперазином, пиридин-4-этансульфокислотой, 3-аллилоксикарбонилэтенилпиридином, 3-аллилоксикарбонилметилпиридином, 4-аллилоксикарбониламинометилпиридином. Когда Q 2 - OH, удаляют трет-бутилдиметилсилильную группу с помощью тетрабутиламмонийфторида в CH 3C(O)OH с выделением соединения, где R - аллилоксикарбонильная группа. Аллальные защитные группы удаляют с помощью трифенилфосфина и тетракис(трифенилфосфин)палладия. Целевой продукт выделяют в виде кислоты или ее соли. Новые соединения малотоксичны и активны против кишечных грамположительных и грамотрицательных бактерий. 1 табл.

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТЪГ

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ

ПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТКРЫТИЯМ

ПРИ ГКНТ СССР

1 (21) 4202195/23-04 (22) 05.03.87 . (31) 8605549 (32) 06.03.86 (33) GB .(46) 15.07.90. Бюл. ¹ 26 (71) Фармиталиа Карло Эрба С.п.А.(ЕТ) (72) Этторе Перроне, Марко Алпеджани, Анджело Бедески, Франко Зарини, Костантино Делла Бруна и Джованни Франчески (?Т) (53) 547.789.61.07(088.8) (56) Патент США ¹ 4282150, кл. 260-245, 2R, опублик. 1981.

Патент Великобритании

¹- 2162185 А, кл. С 2 С, опублик.

29.01.86..

Европейский патент № 0166972, кл. С 07 D 499/00, опублик. 08.01.86.

Европейский патент № 0167100 кл. С 07 D 499/00, опублик. 08.01.86. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ПЕ

НИЧА ИЛИ ИХ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИ ПРИЕМЛЕMbIX СОЛЕЙ (57) Изобретение касается производных пенема, в частности получения соединений общей ф-лы I: СН -С(<-ОН)—

-СН-С (0) -N-С S C K= CR где K — -С Н -Ха z

-C6 Н -п-CHzQ; R-С (0) ОН, аллилоксикарбонил, карбоксилат-анион; Х-сера, кислород, оксикарбонил, оксикарбониламино-, оксикарбонилокси- или сульфонильная группа; Q-OH, карбамоилокси, 1-метилтетразол-5-илтио-, пиридинно,N-иетилпирролидинио, 3 5-диметилпиридинио, З-гидроксипиридинио, N-метилпиперазинио, 4-сульфонатоэтанпиридинио, 3-карбоксилатэтенилпиридинио, 4-сульфоэтилÄÄSUÄÄ 1579461 А 5 (51)5 С 07 D 499/00 // А 61 К 31/43

2 пиридинио, 4-карбоксипиридинио, 4-диметиламинопиридинио, 3-карбоксилатметилпиридинио, 4-аминометилпиридинио или 4-аллилоксикарбониламинометилпиридинио, или их фармацевтически приемлемых солей, обладающих антибактериальными свойствами, что может быть использовано в медицине и ветеринарии.

Цель — создание новых более активных веществ указанного класса. Синтез ведут Оеакцией соединений общих ф-л

II и III: CH)-C(OY)-00,-0(0)

-N-C S-C(CHgL) =C-C(0)-0CHz-CH=CHz(II), А-С6 Н %-è-CHzQ < (III) где L-OH, С1;

7 †>(CHg)z С Н)-с; Q< — галоген, 0-Sz (С Н ) С <.Н -t; A-ОН, SH, С (0)ОН, хлоркарбонил, изоцианато, хлоркарбонилокси- или сульфиногруппа, при (-10) †(+65) С. Далее при наличии С трет-бутилфенольной группы проводят

I ее удаление с помощью тетрабутиламмонийхлорида в СН С(0)ОН. Полученное при этом соединение, содержащее вместо Qй заместитель Ц -галоген, ОН, в среде диметилформамида, СН С1 или тетрагид- О рофурана при (-70)-(+25) С обрабатыва-, 3 ют один из следующих соединений: три- (Д хлорацетилизоцианатом, 1-метил-5-меркапто-1,2,3,4-тетразолом, пиридином,, ©

N-метилпирролидином, 3,5-диметилпири- >ы дином, З-гидроксипиридином, натрий пиридин-4-этансульфонатом, 4-аллилоксикарбонилпиридином, 4-диметиламинопи- йй„ ридином, 4-аллилоксикарбонил-1-метилпиперазином, пиридин-4-этансульфокис- (,ф лотой, 3-аллилоксикарбонилэтенилпиридином, 3-аллилоксикарбонилметилпиридиком, 4-аллилоксикарбониламинометилпиридином. Когда (- ОН, удаляют третбутилдиметилсилильную группу с помощью

1579461

3 тетрабутиламмонийфторида в СН С(0) ОЙ с выделением соединения; где R-аллилок-, сикарбонильная группа. Лллальные защитные группы удаляют с помощью три- 5 фенилфосфина и тетракис(трифенилфосфин) палладия. Целевой продукт выделяют в. виде кислоты или ее соли. Новые соединения малотоксичны и активны против кишечных грамположительных и грамотрицательных бактерий. 1 табл.

1(Изобретение относится к суасобу получения новых антибиотиков ряда пенема или их фармацевтически приемле-.: мых солей, которые обладают противо-. бактериальными свойствами, и могуТ .най- 5 ти применение в медицине или в ветеринарии..

Целью изобретения является создание новых пенемовых антибиотиков, обладающих улучшенными антибактериальными свойствами.

Пример 1, Получение (5К, 6S)-6- f(1R)-оксиэтил -2-Р4-(1-пирндинио) метилфенил -оксиметилпенем-3-карбоксилата (соединение 4).

Стадия А, HO OCHgOH H OCHIOSiP h gBu-t, 50

OSlNePu-t

» о»

0$Меви-Ъ р ф Я» о

COICHICH= СН нО-©-сн,ОБРИ,Ви-t.

co,си сн=сн, В перемешиваемый раствор 4-гидроксиметилфенола (6,2 r) в безводном ди-. метилформамиде (100 мл) добавляют последовательно имидаэол (9,5 г) и трет- . бутилдифенилсилилхлорид (12,8 мл) при комнатной температуре. Полученный ра35 створ перемешивают в течение 2 ч при комнатной температуре, затем вливают в простой диизопропиловый эфир и . дважды промывают водой. Органический слой обезвоживают над сульфатом натрия и растворитель отгоняют в вакууме.

После очистки на копонке с силикагелем (230-400 меш, элюент †сме н-гек- сана с. этилацетатом) получают 4-третбутилдифенилсилилоксиметилфенол в виде масла (12,0 г), 45

АР (60 мгц, CDG13) 3, MJIHLgs .

1,13 (9Н, с); 4,72 (2Н, с); 5,53 (1Н, шир,с, D<0); 6,73 (2Н, д, 1=9,0 Гц);

7, 17 (2Н,,д, J =. 9,0 III) 7„3-7,7 (10H, м).

Стадия В.

Раствор диэтилазодикарбоксилата (4 мМ) и трифенилфосфина (4 мМ) в тетрагидрофуране (10 мл) перемешивают при температуре 0 С в течение 1 ч.Эту смесь добавляют в раствор аллил (5R, 6Б) -6- P i R) -трет-бутилдиметилсилилоксиэтил1-2-оксиметиленом-3-карбоксилата (1,0 г) и 4-трет-бутилдифенилсилилоксиметилфенола (1,0 г) в безводном тетрагидрофуране (20 мл) при О С ° Полученный раствор перемешивают в течение

30 мин при комнатной температуре, затем концентрируют в вакууме и очищают с помощью испарительной хроматографии на силикагеле, в результате чего полу- . чают аллил (5R, 6S)-6- ((1R)-трет-бутилдиметилсилилокси-этила †-(4-трет-

-бутилдифенилсилилоксиметилфенил) оксиметилпенем-3-карбоксилат в виде светло-желтого сиропа (600 мг),, Раствор этого продукта в тетрагидрофуране (20 мл) перемешивают в течение 8 ч при комнатной температуре в присутствии уксусной кислоты (0,40 мл).и тригидрата тетрабутиламмонийфторида (0,40 г). Растноритель отгоняют в вакууме и остаток. фракционируют. на колонке силикагеля (мерк

60 HP 230-400 Меш, элюент — смесь н-гексана с этилацетатом), в результате чего получают аллил (5R, 6S)—

-6- ((1R)-трет-бутилдиметилсилилоксиэтил -2-(4-оксиметилфенил)-оксиметилпенем-3-карбоксилат (370 мг).

ИК (СНС13) 1 акс: 1787 1702

1605, 1580 см .

ЯМР (200 МГц, CDCly) g, млн.д,.

0,06 (6Н, с);, 0,86 (9Н ° C); 1,21 (3Н, д, Т = 6,4 Гц); 3,70 (1H, дд,- — 1,7 и 4,6 Гц); 4,22 (1H, дк, .1 = 4,6 и 6,4 Гц); 4,62 (2Н, с); 4,7 (2H, M); 5,26 (1Н, д, 3 = 10,3 l ц);

5, 13 и 5,39 (2Н, АВк, 3 = !5,6 Гц);

5 41 (1Н, д, 7 = 17 Гц); 5 58 (1H, д, J = 1 7 Гц); 5 91 (1Н, м); 6 91 и 7,29 (каждый 2Н, д, J = 8,7 Гц) .

Стадия С.

1579461

0Ь,ВИ-< OH

0 0

1Н д<РОН )н О-©- сО сн сн=сн сОт

Раствор аллил (5R, 6S) -6- р 1R)—

-трет-бутилдиметилсилилоксиметил)-2-(4 — оксиметилфенил) оксиметилпенем-3- 10

-карбоксилата (200 мг) в безводном свободном от этанола дихлорметане (15 мл) охлаждают в атмосфере азота о до — 70 С и затем последовательно добавляют при перемешивании пиридин (0,23 мл) и трифторметансульфангидрид (0,22 мл). Температуре реакционной смеси дают подняться до -5 С и затем реакцию гасят с помощью 0,1 M вод-2О ного раствора НС1. Органический слой отделяют, промывают рассолом, обезвоживают, выпаривают и получают смолоподобньй остаток.

Продукт растворяют в тетрагидрофуране (8 мл) и обрабатывают последовательно уксусной кислотой (0,55 мл) и тетрабутиламмонийфторидом ЗН О (0,5 r). Прозрачный раствор оставляют при комнатной температуре на 20 ч, после чего его концентрируют и пропускают через колонку с силикагелем (230400 меш, диаметр 2 см, высота 8 см). .Элюирование проводят сначала чистым

СН С1, затем смесью СН С1 /СНзCN

35 (70:30, затем 50:50), затем чистым ацетонитрилом, после чего проводят окончательную промывку смесью CH>CN/Н 0 (1:2). В последние фракции добавляют . 40

NaC1 экстрагируют CH CN затем концентрируют в вакууме и получают сырой сложный аллиловый эфир указанного в названии продукта в виде пены..

Это соединение помещают в смесь 45

5 мл СН Cl и О, 1 мл уксусной кислоты и перемешивают с трифенилфосфином (0,025 r) и тетракис(трифенилфосфин)

Pd(0) (0,025 г) в течение ЗО мин, после чего для завершения реакции (еще

15 мин) добавляют РРЬз(0,02 r) и Ph (PPh ) 4(0 02 г) .

Реакционную смесь концентрируют и остаток смешивают с этилацетатом. Полученное вещество растворяют в демине-i5 рализованной воде и хроматографируют на колонке Lichroprep RP-18, элюируя сначала водой, а затем 10%-ным раствором CHyCN в воде.

Соответствующие фракции объединяют, очищают замораживанием и получают

30 мг указанного в названии белого порошка.

@0)% м кс: 258 и 307 нм.

ИК (KBr) ) р„„„ . 1765, 1600 см

ЯМР (200- МГц, 0 О) 3, млн.д.: 1,22 (ЗН, д, Х = 6,3 Гц); 3,72 .(1Н, дд,,Х= — 1,5 и 6,0 Гц); 4, l4 (1Н, дк, = 6,0 и 6,3 Гц); 5,02 и 5,34 (2Н, каждый д, J = 14,4 Гц); 5,43 (1Н, д, J= — 1,5 Гц); 5,70 (2Н, с); 6,95 и 6,39 (2Н, каждый, д, J = 8,6 Гц); 8,01 (2Н, дд, J = 5 6, 7 О Гц); 8 50 (1Н, т, J= — 7,0 Гц); 8,87 (2Н, д, J = 5 6 Гц).

Пример 2. Таким же образом, как описано в примере 1, но заменив пиридин на N-метилпирролидин, получают (5R, 6S)-6- ((tR)-оксиэтил)-2-$4-. (1

-метил-1-пирролидинио) метилфенил 1оксиметилпенем-3-карбоксилат (соединение 5).

ЯИР (200 МГц, D<0), Р млн.д. 1,27 (3H, д, J = 6,3 Гц); 2,22 (4Н, м)р

2 93 (ЗН, с); 3 30 3 65 (4Н, м)р 3 84 (1Н, д, Х = 6,0 Гц)р .4,23 (1Н, м);

4,45 (2Н, с); 5, 19 и 5,51 (2Н, два д, Х = 14 Гц); 5,58 (1Н, с); 6,95-7,55. (4Н, м), УФ (Н 0)Я„„о„с. 308 нм.

ИК (КВг).3 ма кс . 1760, 1605, 1580 см .

П р и м е, р 3. Натрий (5R, 6S)-6(1R)-оксиэтил)-2-(4-оксиметилфенокси) метилпенем-3-карбоксилат .(соединение 2).

Раствор аллил (5R, 6S)-6-Р-(1R)-трет-бутилдиметилсилилоксиэтил)-2-(4-оксиметилфенокси)метилпенем-3-карбоксилата (0.,5 r) в тетрагидрофуране (7 мл) последовательно обрабатывают уксусной кислотой (0,25 мл) и третбутиламмонийфторидом тригидратом (0,44 г). Эту смесь перемешивают в течение 15 мин, затем выдерживают при комнатной температуре в течение 6 ч.

Растворитель удаляют в вакууме, остаток очищают при помощи хроматографии на силикагеле и получают аллиловый сложный эфир указанного в названии соединения (0,35 г). Это вещество

1579461

30 (0,28 г),в смеси тетрагидрофурана (5 мл) и дихлорметана (4. мч) обрабатывают при перемешивании трифенилфосфином (25 мл) и тетракис (трифенилфос- 5 фин)палладием (0,25 мг), а затем натрий 2-этилгексаноатом (0,1! г). После перемешивания в течение 30 мин добавляют простой этиловый эфир и осадок разделяют центрифугированием. Полученное твердое вещество растворяют в небольшом количестве воды и пропускают через колонну с обращенной фазой (Nerck Lichroprep С-18), эпюируя дистиллированной водой. Сушкой выморажи- 15 ванием получают указанноп в названии соединение в виде белого порошка (О, 15 r) .

ИК (KBr))saic 1770, 1600 см

Пример 4; Натрий (5R, 6S)-6- 2р

-I(1R)-оксиэтил) -2-(4-карбамоилоксиметилфенокси) метилпенем-3-карбоксилат (соединение 1). Стадия А.

OH.«и . о (ф " .1 „. о-6 " . "

CO CH CH=CH1 СО СН СНСН

Трихлорацетилизоцианат (0,15 мл) по каплям добавляют в раствор аллил (5R, 6S)-6- ((1R)-трет-бутилдиметилсилилоксиметил)-2-(4-оксиметилфенокси) метилпенем-3-карбоксилата, по:лученного, как описано в примере 1, стадия В, (0,3 г) в холодном,(-40 С) дихлорметане. Смеси дают нагреться до комнатной температуры, а затем концентрируют в вакууме. Остаток растворяют в ТГФ (8 мл) и обрабатывают уксусной кислотой (0,6 мл) и тетрабутиламмонийфторидтригидратом (0,75 г). Через 20 ч при комнатной температуре.растворитель удаляют, остаток очищают при помощи испарительной хроматографии на силикагеле и получают аллил ° (5R, 68)-6-$(1R)-оксиэтил)-2-(4-карбамоилоксиметилфенокси)метилпенем-3карбоксилат (0,25 г) в вице аморфно50 го твердого вещества, Стадия В.

Указанное выше вещество (0,2 r) деаллилируют трифенилфосфином и тет5 ракис (трифенилфосфин)палладием (О) в присутствии натрий этилгексаноата, как описано в примере 3.

При помощи хроматографии с обращенНой фазой получают указанное в названии соединение (0,13 r).

ИК (KBr)4>aye 1760о 1715

1605 см .

ЯИР (200 МГц, D О): 1,26 (3H, д, 3 = 6.,3 Гц); 3,79 (1Н, дв, д, J = 1,6, 5,8 Гц); 4,19 (1Н, дв, кв. 3 = 5,8, 6,3 Гц); 4,98 (2Н, с); 5,44 и 5, 12 (2Н, AB кв., J = 14;6 Гц); 5,52 (1Н, д, J = ; 6,97 (2Н, д, J =

= 8,5 Гц).; 7,31 (2Н, д, J = 8,5 Гц).

Пример 5. Натрий (5К, 6S)-6-, — f(1 R) - о и си э т и л1 - 2- (4 - (1-метил- 1, 1, 3, 4-тетразол-5-ил) тиометилфенокси метилпенем-3-карбоксилат (соединение 3).

Стадия А.. OSiMeBu-1 OSiNepu-1

3» фо-ф . о цэ и и

С01СН СН=СНт СО CH CHCH

Смесь трифенилфосфина (700 мг) и диэтилазодикарбоксилата (О,42 r) в сухом ТГФ (15 мл) предварительно перемешивают при О С в течение 30 мин, а затем добавляют в раствор аллил (5R, 6S)-6- $(1R) трет-бутилдиметилсилилоксиэтил)-2-(4-оксиметилфенокси)метилпенем-3-карбоксилата (400 мг) и

1-метил-5-меркапто-1,2,3,4-тетразола (100 мг) в том же растворителе (30 мл), сохраняя температуру ниже 10 С. Через

15 мин .растворитель удаляют в вакууме, остаток очищают при помощи хроматографии на силикагеле (циклогексан-этилацетат) и получают аллил (5R, 6S)-6- $(1R)-трет-бутилдиметилсилилок,сиэтил -2-(4-(1-метил-I- 2,3,4-те тра зол-.5-ил) тном етилфенокси) метилпенем-3-карбоксилат в виде пены (405 мг) .

ИК (СНС1 ) м,„„,: 1790, 1705 см

Стадия В.

Из указанного вьппе. вещества (0,4 r) ,путем последовательного десилилирования и деаллилирования по методике, описанной в примере 3, получают указанное в названии соединение,(0,12 г) в виде аморфного твердого вещества после сушки вымораживанием.

ИК (КВг) макс . 1765, 1605 см

Пример 6. (5R, 6S)-6-((1р)-Оксиэтил1-(4-(1-пиридиниометил)-бен1579461 10 симетил) бензоилокси)метилпенем-3-карбоксилат в виде светло-желтого масла (250 мг) .

HK (CHC1 ),4„„,„, с . 1790, 1720 см

ЯМР (60 МГц, СПС1.) а, млн.д. 0 05 (6Н, с); 0,9 (9Н, с); 1,2 (ЗН, д, J= — 6 Гц); 2, 35 (1Н, шир. с);3,65 (t H, дв.д. J = 2 и 5 Гц); 4,2 (1Н, м);

4,65 (4Н, м); 5,1-5,5 (2Н, м); 5,45

;(2Н, АВ, кв., J = 1 5 Гц); 5,55 (1Н, д, J = 2 Гц); 5,9 (1H м); 7 2-8,1 (4Н, м).

Стадия С. зоилокси)метилпенем-3-карбоксилат (со-. единение 6).

Диизопропилазодикарбоксилат (0,2 мл) добавляют в холодный (О С) раствор аллил (5R, ás)-6- E(1R)-трет

-бутилдиметилсилилоксиэтил)-2-окси15 метилпенем-3-карбоксилата (0,21 r) трифенилфосфина (0,25 r) и 4-(трет-бутилдиметилсилилоксиметил)бензойной кислоты (О, 2 r) в сухом тетрагидрофуране (10 мл),,После перемешивания в .течение 15 мин реакционную смесь разводят этилацетатом, промытым растваром уксусной кислоты (1 мл) в воде (50 мл). Органический слой дополни тельно промывают рассолом, обезвожи- 25 вают М8$0 и растворитель выпаривают.

При помощи хроматографии на силикагеле получают аллил (5R, 6S)-6- 5(1R)-трет-бутилдиметилсилилоксиэтил) -2L4-(трет-бутилдифенилсилилоксиметил)- 3р

-бензоилокси -метилпенем-3-карбоксилат (примерно 400 мг).

HK (CHC12)ЯAt+„ : 17901 1720 см

ЯМР (60 МГц, СОС1 ) 3, млн.д.:

0,1 (6Н, с); 0,9 (9Н, с); 1,12 (9Н, с); 1,20 (ЗН, д, J = Гц); 3,70 (1Н, дв.д. 3 = 2 и 4,5 Гц); 4,2. (1Н, м);

4,6-4,8 (4Н, м); 5,1-5 6 (2Н, м);

5,55 (2Н, АВ кв.) 4,65 (1Н, д, J

= 2 Гц); 5,9.(1Н, м), 7,8 — 8,2 (14Н, 40 м).

Стадия В.

0Sit1ezBu-t н S O О он 45

0

Со СН СН=СН

OSit1ezBu-1

N S О OSiPHzBu-1 о

СО,СН,СН=СНт

Раствор вещества из стадии А (400 мг) в тетрагидрофуране (10 мл)

50 обрабатывают уксусной кислотой (0,1 мл) и тетрабутиламмонийфторидтригидратом (225 мг). После перемешивания в течение 2 ч растворитель удаляют в вакууме, остаток очищают.при помощи испарительной хроматографии и получают аллил (5R, 6S) — 6- P(1R)-трет-бутилдиметилсилилоксиэтил)-2-(4-(ок 0, 0$iÐÜ и-

0SiPhzBu-t -Ъ Р

OSiNezBu-t н е о@Я» "Б © "Д

С0 сн,сн=сн, 2

Раствор аллил (5R, 6S)-6- (1R)—

-трет-бутилдиметилсилилоксиэтил)-24-(оксиметил)бензоилокси метилпе-!нем-3 — карбоксилата,(250 мг) в сухом без этанола дихлорметане (10 мл) последовательно обрабатывают при -40 С под азотом пиридином (0,25 мл) и трифторметансульфангидридом (0,125 мл).

Обработку реакционной смеси и последующие десилилирование и деаллилирование ведут, как описано в примере 1, и получают указанное в названии соединение (60 мг),, УФ (H<0)9 дкс . . 236 и 307 нм, ИК (КВг) g о кс: 1 765 1 720э

1600 см .

ЯМР (200 МГц,D<0) 3, млн.д.: 1,27 (ЗН, д, J = 6,3 Гц); 3,79 (1Н, дв, д, J=1,5и5,9Гц); 4,21 (1Н, м);

5,07 и 5,74 (2Н, каждый, д, J = 14,8);

5,51 (1Н, д, J = 1,5 Гц); 5,92 (2Н, с); 7,50 и 7,94 (4Н, каждый,д, 1

= 8,4 Гц); 8,14 (1Н, дв, д. J = 6,5 и и77Гц);863(1Н,т,J=77Гц);

899 (1И, д, .Т = 65 Гц) .

II р и м е и 7. (5К, 6S)-6- t(1R).—

-оксиэтил) — 2- Y-4 ((1-пиридинио) метил) фенил карбамоилоксиметилпенем-3-карбоксилат (соединение 7) .

Стадия А.

1579461

1 РЬ2В -t -- О=С= 1-©-СН1О81РИ2ви-t.

NI о

Раствор в бензоле ацилазида, полу- 30 ченного на стадии А, нагревают при температуре дефлегмации в течение

1 ,4 ч.. Растворитель отгоняют в вакууме, получая таким образом сырой 4-(трет-бутилдифенилсилилоксиметил)фенилизо- 35 цианат.

ИК (пленка) 1 .,„ с . 2190 см

Стадия С.

40 (р ОВ1Ph28u-t

ОБНеви-t i i OSiPh2Bu-t а ааанн со сн сн=сн

ОВ!МеВи-1

OH а

СО,СН,СН=СН1

Раствор сырого 4-(трет-бутилднфе- нилсилилоксиметHJI) феHHJIHзоцианата полученного на стадии С (2 r) в свободном от этанола хлороформе (80 мл) последовательно обрабатывают аллил- . (5R, 6S)-6- (IÊ)-трет-бутилдиметилсилилоксиэтил -2-оксиметилпенем-3-карбоксилатом (2 r) и 4-диметиламинопи, 55 ридином (0,06 г). Раствор нагревают при температуре дефлегмации в течение

2 ч, затем промывают разбавленной соляной Кислотой H водой. После удалеВ раствор. 4 (трет-бутилдифенилсилилокси)-метилбензойной.кислоты (2 r) в безводном дихлорметане (25 мл) добавляют. тионилхлорид (1,1 мл) и без-. водный диметилформамид (3 капли) . После перемешивания в течение 2 ч при комнатной температуре в вакууме удаляют оставшиеся летучие компоненты.

Полученный таким образом сырой хлор- 10 ангидрид растворяют в ацетоне (25 мл) и при перемешивании при О С смешивают о с раствором азида натрия (0,97 r) в воде (4 мл) ° Через несколько минут большую часть ацетона удаляют в вакууме, а реакционную смесь экстрагируют бензолом. Органические экстракты про" мывают рассолом, обезвоживают и выпаривают до малого объема, оставляя концентрированный раствор 4-(трет-бутил- 20 дифенилсилилокси) метил-бензоилазида, который в таком виде используют на. следующей стадии.

ИК (пленка): 2155, 1705 см

Стадия В. 25 ния растворителя и хроматографии получают аллил (5R, 6S)-6- P(1R)-трет-бутилдиметилсилилоксиэтил -2-PN (третбутилдифенилсилилоксиметил)фенил|карбамоилоксиметилпенем-3-карбоксилат (1,9 r) .

Стадия Д.

Ояне1В -1

ONH г-С OSiPh2Bu-t

OSiHe2Bu-1 ф/

OCONH н S

/ о

СО,СН,СН= СН, СО2СН2СН СН1

Раствор бис-силилированного продукта со стадии С (1,6 r) в тетрагидрофуране (50 мл) перемешивают с тетрабутиламмонийфторидтригидратом (0,95 г) и уксусной кислотой (0,35 мл), пока тонкослойная хроматография (SiO этилацетат — циклогексан 1:2) не покажет полное исчезновение исходного соединения. По данным испарительной хроматографии получают аллил (5R, ás)-6- ((1К)-трет.-бутилдиметилсилилоксиметил1-2-N-(4-(оксиметил)фенил1карбамоилоксиметилпенем-3-карбокснлат (0,6 г) .

Стадия Е.

0%Меви-1 0

OCONH со

СО1СН. СН=СН

Аплил (5К, 68)-6- (1К)-трет-бутилдиметилснлнлокснэтил) -2-N- (4-(оксиметил) фенил карбамоилоксиметилпенем-3-карбоксилат (О, 1 r) в безводном

СН С1.< (10 мл) последовательно обрабатывают пиридином (О, 1 мл) и трифторметансульфоангидридом (0,05 мл) при

0 а

40 С в атмосфере аргона. Реакционную смесь последовательно промывают разбавленной соляной кислотой и рассолом и растворитель отгоняют в вакууме. Остаток разводят простым диэтиловым эфиром и полученную в результате промежуточную соль пириднна .(70 мг) растворяют в тетрагидрофуране (5 мл) и уксусной кислоте (0,06 мл) н перемешивают в течение 30 ч с тет,рабутиламмонийфторид трнгидратом (95 мг). После удаления растворителя продукт очищают на Sip< колонке, сначала используя в качестве элюента

14

1579461

13 смесь СН С1 и МеСИ, затем чистый

NeCN, затем смесь МеСИ и Н О. Десилилированный промежуточный продукт экстрагируют из последних фракций, промывают рассолом и выпаривают орга5 .нический слой. Это соединение (50 мг), растворенное в смеси ТГФ и СН Cl (каждого по 1 мл), обрабатывают уксусной кислотой (0,1 мл), трифенилфосфи- 1 ном (50 мг) и тетракис(трифенилфос- фин) Pd (50 мг). Через 15 мин добавля ют простой этиловый эфир, собирают осадок, растворяют в воде и пропускают через колонку Lichroprep RP-18, используя в качестве элюента воду и затем смесь МеСИ с водой, После сушки с помощью вымораживания соответствующих фракций получают указанное в названии соединение (25 мг).

ЯМР (200 МГц, 1) О) 3., млн.д,: 1,24 (ЗН, д, J = 6,4 Гц); 3,82 (1Н, дд, .1 = 1,6 и 5,8 Гц); -.4,18 (1Н, дк, .Х

5,8 и 6,4 .Гц); 5,05 и 5,42 (2Н АВк, - J = 14,6 Гц); 5,55 (1Н, д,J =1,6 Гц); 25

5,75 (2Н, м); 7,43 (4Н, м); 8,05 (2Н, м); 8,53 (1H, м); 8,89 (2Н, м).

Пример 8. (5R, 6S)-б- ((1К)"Оксиэтил) -2-(4-(3,5-диметил-1-пиридинио)метилфенил) оксиметилпенем-3-кар- 30 боксилат (соединение 11).

Раствор аллил (5К, 6S)-6- ((1R)-триметилсилилоксиэтил) -2 (4-(бромметил)феHHJIjoKcHMeòèëïåíåì-3-карбоксилата (0,1 г) в безводном .диметилформамиде (2 мл) перемешивают в течение ночи с

3,5-диметилпиридином (0,15 мл). Раствор удаляют в вакууме и остаток разводяют простым диэтиловым эфиром, получая желтоватое твердое вещество щ (0,1 г), которое перемешивают в течение 30 мин в ТГФ вЂ” вода — уксусная кислота (б:2:1, 9 мл). Смесь выпаривают и получают сырой сложный аллиловый эфир указанного в названии продух-45 та, который затем получают путем деаллилирования в присутствии Pd катализатора, как описано в примере 1..

ИК {КВг))щс,кс . 1765, 1605 см

УФ (Н 0)ф,„,с: 308 нм.

Пример 9. По методике, описанной в примере 8, заменив 3 5-диметилпиридин на 3-оксипиридин и натрий-4-пиридинэтансульфонат, получают следующие продукты. (5R, áS)-6- ({1R) -Оксиэтил) 2- 4-(3, -гидрокси-1-пирицинио)-метилфенил оксиметилпенем-3-карбоксилат (соединение 12).

ИК (KBr) „,д„о. . 1763, 1600 см

УФ (Н O) $ „„„с: 256 и 307 нм . (5R, 6S) -б- P(1R) -oxcHs THsxj -2-) 4- (4-сульфоэтил-i пиридинио)-метилфенил оксиметилпенем-. 3-карбоксилат (соединение 13).

ИК (KBr) Э „с: 1765 cM .

УФ (Н О)% мс кс å 308 нм, Пример 1О. (5R, 6S)-6- P(1R)-Оксиэтил1-2- (4-(1-пиридинио) метилфенокси) карбонилоксиметилпенем-3-карбоксилат (соединение 8) .

В раствор аллил (5R, 6S)-5-((1-R)-трет-бутилдиметилсилилоксиэтил 1-2-оксиметилпенем-3-карбоксилата (400 мг) в безводном дихлорметане (20 мн) добавляют при -10 С в атмосфере азота

4-(трет-бутилдифенилсилилоксиметил)— фенилхлоркарбонат (500 мг) и триэтиламнн (0,2 мл) . Реакционную смесь нагревают до комнатной температуры, промывают водным раствором NaHC03, обезвоживают и выпаривают. После хроматографии на силикагеле получают аллил (5R, 6S)-5-P(1R)-трет-бутилдиметилсилилоксиэтил -2-j4-(трет-бутилдифенилсилилокси) метилфенокси карбонилоксиме- тилпенем-3-карбоксилат (0,6 .r). Раст.— вор этого, продукта в ТГФ (20 мл) перемешивают в течение 8 ч в присутствии уксусной кислоты (0,4 мл) и тетрабутиламмонийфторид тригндрата (0,4 r).

Растворитель удаляют в вакууме, остаток фракционируют на колонке с силикагелем (н-гексан — этилацетат) и получают аллил (5R, 68)-6- P(1R)-третбутилдиметилсилилоксиэтил)-2-,(4-оксиметилфенокси)карбонилоксиметилпенем3-карбоксилат (0,35 г). Это соединение последовательно вводят во взаимодействие с пиридин/трифторметансульфоангидридом, десилилируют и деаллилируют по методике, описанной в примере 1, стадия С, и получают указанное в названии соединение в виде аморфнаго твердого вещества (75 мг) .

ИК (KBr) 9 макс

1600 см

У 0ЬО).% с,кс 307 нм.

1I р и м е р 11. (5R, 6S)-6-({12)-Оксизтил)-2- (4-(1-пиридинио)метилфенил, тиометилпенем-3-карбоксилат (соединение 9).

В раствор 4-метилтиобензальдегида (15,2 r) в метаноле (200 мл) добавляют при 0 С боргндрид натрия (3,8 г). о

После нейтрализации НСl реакционную смесь концентрируют и разделяют меж15

1579461 16 ду ЕКОАс и рассолом, После удаления растворителя получают 4-метилтиобензиловый спирт, Это соединение (13,3 r) обрабатывают ХПБК (15,5 r) в СНС1>

300 мл) при 0 С, Через 30 мин расто

5 вор промывают водным раствором NaHCO y и выпаривают, в результате чего полу— чают 4-метилсульфонилбензиловый спирт.

Это соединение (7 9 г) в безводном дихлорметане (100 мл) обрабатывают трифторметансульфоангидридом (19,5 мл) и нагревают при температуре дефлегмации 30 мин. Реакционную смесь вливают в раствор " aOH в этаноле и получают сырой 4-меркаптобензиловый спирт, раствор которого в хлороформе сразу же окисляют водным раствором KI (добавляют по каплям до появления устойчивой окраски). После промывки NaHCO и рассолом и удаления растворителя получают 4-оксиметилфенилдисульфид.

Это соединение (3 г) обрабатывают трет †бутилдифенилсилилхлорид (6,5мл) и имидазолом (5 г) в безводном диметилформамиде. Через 2 ч перемешивания при комнатной температуре и хроматографии получают 4-трет-бутилдифенилсилилоксиметилфенилдисульфид (5,5 г) в виде сиропа. Непосредственно перед ис-30 пользованием вышеуказанный дисульфид (1 r) восстанавливают до 4-(трет-бутилдифенилсилилокси; етил) тиофенола путем кратковременной обработки порошком цинка (1 r) в смеси уксусной кислоты и дихлорметана (по 20 мл). По35 лученный таким образом сырой меркаптан соединяют с аллил-(5К, 6S)-5- ((1К)—

-трет-бутилдиметилсилилоксиэтил -2-оксиметилпенем-3-карбоксилатом при усло40 виях, описанных в примере 1, стадия В.

Полученный аллил (5R, 6S)-6- ((IR)-трет-бутилдиметилсилилоксиэтил)-2-(4-оксиметилфенил)тиометилпенем-3-карбоксилат обрабатывают смесью пиридина и трифторметансульфоангидрида, десилилируют и деаллилируют в соответствии с методикой примера 1, в результате чего получают укаэанное в названии соединение.

ИК (KBr) м „. 3300, 1765, 1600 см . 50

Пример 12. (5R, 6S)-6-t(IR)—

-Оксиэ тил1 -2-14- (I --пиридини о) -метилфенил сульфонилметилпенем-3-карбоксилат (соединение 10) .

Раствор натрий 4-(оксиметил) фенил55 сульфината в сухом ТГФ перемешивают всю ночь с I M эквивалентом аллил (5R, 6S)-6- j(IR)-трет-бутилдиметилсилилоксиэтил) -2-хлорметилпенем-3-кар( боксилата. Реакционную смесь разделяют между водой и этилацетатом, остаток из сухого органического слоя очиmaþò при помощи хроматографии на силикагеле и получают аллил (5R, 6S)-61(IR)-трет-бутилдиметилсилилоксиэтил1

-2-(4-оксиметилфенил) сульфонилметилпенем-3-карбоксилат. Это вещество обрабатывают пиридином/трифторметансульфоангидридом, затем десилилируют и деаллилируют в соответствии с методикой, описанной в примере I и получают указанное в названии соединение.

ИК „, „.: 1765, 1605 см

Пример 13. (5R, 6S) -6- ((Н)-Оксиэтил)-2- 4- (4-карбокси-1 пиридинио)-метилфенил3оксиметилпенем-3-кар" .боксилат (соединение 14).

Стадия А. Защита карбоксильной функции, представленной в этой реакции е

В суспензию изоникотиновой кислоты (6,15 г) в сухом Д11Ф (100 мл) добавляют триэтиламин (8,4 мл) и полученный в результате раствор перемешивают всю ночь в присутствии аллилбромида (5, 1 мл). Реакционную смесь разделяют между водой и этилацетатом и органический слой разделяют рассолом, обезвоживают на Na

П1Р (90 МГц, СВС1 ), млн.д.:

4,77 (2Н, м); 5,24 (IН, д, 3 =10 Гц) р

5,37 (IН, д, J = 12 Гц); 5,94 (IН, м);

7, 80 (2Н., м); 8, 70 (2Н, м) .

Стадия В. Конденсация с аллил (5R, 6S)-6- ((IR) оксиэтил -2-(4-бромметилфенил)окснметилпенем-3-карбоксилатом, Указанный в названии промежуточньш продукт, содержащий заместитель бромметилфенил.(600 мг), перемешивают в течение ночи с 4-аллилоксикарбонилпиридином .(800 мг) в сухом ДМФ. После удаления растворителя под высоким вакуумом, остаток поглощают дихлормета ном и по каплям вливают в этиловый простой эфир, осадок собирают (500 мг) и используют для следующей стадии.

Стадия С. Удаление защитных групп.

Сырой аллил (5R, 6$)-6- j(IR)-Оксиэтил)-.2- (4-(4-аллилкарбонил-1-пиридинио) метилфенил) оксиметилпенем-3-карбоксилат (бромид), полученный на предыдущей стадии, перемешивают в тече17

18 1579461 ние 30 мин с трифенилфосфином (250 мг) и Pd (Ph>P)4 (250 мг), ацетонитрилом (50 мг) и уксусной кислотой (5 мл).

Затем добавляют дополнительное коли.— чество PPh > и Pd (РЬ Р)„ (каждого по 250 мг) и смесь перемешивают в течение 30 мин, после чего разбавляют простым этиловым эфиром (190 мл).

Осажденное твердое .вещество собирают фильтрацией, промывают диэтиловым эфиром, растворяют в водном ИаНСОз и подвергают хроматографии на Lickrop-rep RP-18, выполнив элюирование сначала водой, а затем смесью ацетон— вода.

Соответствующие части объединяют, сушат замораживанием и получают

240 мг указанного в названии соединения в виде белого порошка. 20

ЯМР (.200 МГц, DzO) $ млн.д.: 1,.31 (ЗН, д, J = 6,6.Гц); 3,98, д, J =

1,6 и 6,0 Гц); 4,26 (1Н, дв. д, J= = 6,.0 и 6,6 Гц); 5,26 (2Н, АВ кв); ,5 77 (1Н, д, J = 1,6 Гц); 5 84 (2Н, . c).; 7,46 (4Н, м); 8,25 (2Н, м); 8,95 (2Н, м) °

УФ (Н О) Ф „: 308 нм.

HK (КВг) У м кс 1765, 1630 см

Пример 14. (5R, 6S) 6- ((1R)- 30

-Оксиэтил -2- 4-(4-диметиламино-1-пиридинио)-метилфенил1оксиметилпенем-3-карбоксилат (соединение 15).

Раствор 4-диметиламинопиридина (1 г) и аллил (5R, 6S)-6- P(1R)-оксиэтил -2-(4-бромметилфенил) оксиметилпен м — 3-карбоксилата (500 мг) в сухом

ДМФ (5 мл) перемешивают при комнатной температуре 12 ч. Растворитель отгоняют под высоким вакуумом и остаток 40 растирают в порошок с простым этиловым эфиром и получают смолистый осадок аллилового сложного эфира (бромид), указанного в названии соедине- . ния, Без дополнительной очистки это 45 вещество растворяют в 50 мл дихлорметана и добавляют уксусную кислоту (1 мл), трифенилфосфин (0,25 г) и тетракис(трифенилфосфин) Pd (О) (0,25 г) в указанном порядке. После перемешивания в течение 30 мин реакционную смесь концентрируют и остаток растирают в порошок с этилацетатом и подвергают хроматографии на Lichroprep RP-t8, элюируя сначала водой а

55 затем 10Х-ным СН CN в воде. Сушка вымораживанием соответствующих фракций дает указанное в названии соединение (270 мг) в виде белого порошка.

t Å (Н 0) макс. 307 нм.

ИК (КВг) : 1760, 1600 см

Пример 15. (5R, 6S)-5-j(1R)—

-оксиэтилД -2-(4-(1-метилпиперазинио)-метилфенил) оксиметилпенем-3-карбоксилат (соединение 16).

Стадия А. Защита N-функциональной группы, присутствующей в реагенте.

Раствор аллилхлорформата (15 мл) в сухом дихлорметане добавляют при о.

-20 С при перемешивании в раствор М.метил-пиперазина (10 r) в том же растворителе. Через 30 мин температуру повышают .до 15ОС и реакционную смесь выливают в воду. Органический слой сливают, добавляют до рН 7 1н.NaOH. и смесь экстрагируют дихлорметаном.

Экстракты СН С1 обезвоживают (MgSOj), выпаривают, полученное масло перегоняют при 118 (при 18 мм рт.ст.) и . получают 4-аллилоксикарбонил-1-метил-пиперазин (15,3 r).

Стадия В. Конденсация с аллил (5R, 6S)-6- ((1R)-оксиэтил-2-(бромметилфенил) оксиметилпенем-3-карбоксилатом.

Конденсацию укаэанного в названии соединения с 4-аллилоксикарбонил-1-метилпиперазином проводят по методике, описанной в примере 13 стадия В.

Стадия С. Удаление защитных групп, П олученный на предыдущей стадии сырой аллил (5R, 6S)- j(1R) -оксиэтил -2-. (4 аллилоксикарбонил 2 мстилпипера

-(4зинио)-метилфенил1оксиметилпенем-3-карбоксилат обрабатывают PPh к Pd(PPh>} gH0Ac при условиях, описанных в прииере 13, стадия С. Проводя очистку при помощи хроматографии с обращенной фазой (Lichroprep RP-18) и сушку вымораживанием, получают указанное в названии соединение.

ИК (KBr) g „д„, . 1765, 1600 см °

УФ (Н О) Я „„„„ : 308 нм.

Пример 16. По методике примера .13 (стадии В и С), заменив 4-аллилоксикарбонилпирицин 4-сульфоэтанпиридином, 3-аллилоксикарбонил-эте нилпиридином, 3-аллилоксикарбонилметилпиридином и 4-аллилоксикарбониламинометилпиридином, получают соответственно следующие соединения: а) (5R, 6S)-6- ((1R}-гидроксиэтил)—

-2-(4-(4-сульфонатоэтанпиридинио)метилфеноксиметил)-пенем-3-карбоновая кислота

191 1579461

20 у

ОН

СН .ОО) . OН СН $0

СН, Е

0 со н

УФ (НйО) мако: 258, 308 нм;

ИК (KBr) i3 ма ко:. 1760, 1570—

1610 см, Ъ„

1О

a) (5R, 6S)-6-P(1R)-гидроксиэтил)2-(4-(3-карбоксилатэтенил)-пипиридиниометилфенил) оксиметилпенем-3-карбоновая кислота

C0IH

УФ (Н О) „,ак,.: 306 нм, ), (5Й 6S) 6- ((1R) -гидроксиэ™л

-2- 4-(3-карбоксилатметил)-пиридиниометилфенил оксометилпенем-3-карбоновая

25 кислота

Н CH>COЪ

УФ (Н20) A макс 303 нм 4225;

ИК (КВг) g мо Кс

1610 см ; 35

Д) (58, 68) -6- j(1R) -гидроксиметил —

-2-(4- (4-аллилоксикарбониламинометил) пиридиниометилфенил оксиметилпенем-3-карбоксилат

ОН ..

Щ СН1-О» О)- СН;ХДО-СН,УНСО, СН, CH. СН о со

УФ (Н n)q „„ I 307 нм;

ИК;(КВг) мокс: 1765> 1705 °

1750 — 1610 см ; е) -(5R, 6S) -6- j(1R) -гидроксиметил)—

-2-(4-(4-аминометил)-пиридиниометилфенил оксиметилпенем-3-карбоксилат, гидрохлорид

ОН

- СНт О,Е-СН -NQO-CH>NH >Ci

УФ (И О) 9 „,а„ . 257 нм, 308 нм;

ИК (KBr) 9 мо ко: 1 765 р 1560

1610 см . Абс ор бция, Е

100

Мыши

Крысы

27

28

3361

6150

Влияние на вызванную в эксперименте у мышей(внутрибрюшинно ввели 3 х х ЛД . для контрольного заражения, лечение через 30,90 и 360 мнн после зараження), эл мг/кг, кумулягорная. "30 доза

Staphilococcus aureus Smith,40,032

Escherichia coli GII 1,55

При испытаниях in vivo после внутрибрюшцнногo введения соединения формулы I,ïîêàçàëè очень высокую терапевтическую активность при лечении инфек ций, вызванных как грамположительными, так и грамотрицательными бактериями, причем их токсичность незначительна.

В таблице приведены данные по изучению минимальных ингибирующих концентраций пенемовых соединений, Соединения, полученные по предлагаемому способу, обладают противобактериальной активностью.и поэтому могут быть использованы при лечении инфекций дыхательных путей, например бронхитов, бронхопневмонии, ллеврита, гепатобилнарных и абдоминальных инфекций, например септицемии, инфекций мочепроводящих путей, например пиелонефритов, циститов, акушерских и гинекологических инфекций, например цер-Соединения формулы I получаемые по предлагаемому способу, представляют собой сильные противобактериальные препараты широкого спектра действия.

При испытаниях in vivo они показали .очень интересные фармакокинетические свойства и высокую терапевтическую эффективность при лечении инфекций, вызванных грамположительными и грамотрицательными бактериями. Кроме того, соединения формулы I проявили высокую эффективность при оральном введении.

Соединения формулы I эффективны и

in vitro при следующих дозировках: против Соес (включая пенициллиназообразующие) 0,001-1 мкг/мл, против ки— шечных бактерий (включая Р -лактамазообразующие) 0,5-50 MKr/мл. Данные по испытаниям (5R,6S)-6= $(1R) гидроксиэтил1-2- (4-(1-пиридинио)метилфенил1оксиметилненем-3-карбоксилата, (пример 1, соединение 4) in vivo, t

MKI /мЛ.MHH 1/2 р.

21

1579461

22 вицитов, эндометритов, инфекций уха, горла, носа, например отитов, синуситов, паротитов.

Эти соединения можно вводить как животным, так и людям в различных фор5 мах, например орально в форме табле ток, капсул, капель или сиропов, ректально в форме свечей, парентерально,: например внутривенно или внутримышеч- 10 но (как растворы или суспензии), причем в экстренных ситуациях предпочтительны растворы, путем, ингаляции в форме аэрозолей или растворов для распыления внутривагинально в форме пес- 15 сариев, или топически в форме мазей м

В кремов. Фармацевтические или ветеринарные композиции, содержащие соеди.нения формулы Е, можно получить, используя обычные носители или разбави- 20 . тели, например используемые для цефалоспоринов.

Обычные растворители или разбавители — вода, желатин, лактоза, крахмалы, стеарат магния, тальк, расти- 25 тельные масла, целлюлоза и т-.п. Су точная доза составляет 0 5-100 мг/кг веса тела, причем для различных пациентов конкретная доза зависит от воз-, раста, веса и состояния и от способа 30 введения препарата.

Предпочтительным для введения сое-. динений формулы I является паренте- 1. ральный способ, В этих случаях. соедиHeHêÿ взрослым пациентам можно вводить в дозе 200-500 мг на прием,,предпоч35 тительно 400 мг на прием, 1-4 раза в день, растворенными в.подходящем раст- . ворителе, таком как стерильная вода или раствор лидокаина гидрохлорида 40 для Bíóòðèìûøå÷íûõ инъекций, стерильная вода, физиологический раствор, раствор декстрозы или обычные жидкости для внутривенного вливания или эле-

KTpoJIHTbl для внутримышечных инъекций. 45

Кроме того, соединения формулы I.ìîæно использовать как противобактериаль.ные препараты в профилактических целях, например, в чистящих или моющих или дезинфицирующих поверхность композициях, например, в концентрации ,0,2-1 вес.Е в смеси с суспендированными или растворенными инертными сухими или водными носителями для мытья или опрыскивания. 55

Эти.. соединения можно также испольэовать как полезные пищевые добавки в корм животным.

Формула изобретения

Способ получения производных пенема общей формулы I сн,-х- -сн,д

Ц

Ф где R — свободная карбоксигруппа, аллилоксикарбонильная. группа или карбоксилатанион;

Х вЂ” кислород или сера, оксикарбонильная группа, оксикарбониламиногруппа, оксикарбонилоксигруппа или сульфонильная группа;

Q — гидрокси, карбамоилокси, 1-метилтетразол-5-илтио, пиридинио, N — метилпирролидинио, 3,5-диметилпиридинио, 3гидроксипиридинио, 4-сульфоэтилпиридинио, 4-карбоксипиридинио, 4-диметиламинопиридинио, N-метилпицеразинио, 4-сульфонатоэтанпиридинио, З-.карбоксилатэтенилпиридинио

3-карбоксилатметилпиридинио, 4-аминометилпири- динио или 4-аллилоксикарбониламинометилпиридинио, или их фармацевтическй приемпемых солей, отличающийся тем, что соединение общей формулы II;

OSi(CH3)2CqHg -t сн, () . Х СООСН2СН=.СН где L — - гидроксигруппа или хлор, подвергают взаимодействию с соединением общей формулы III

А )-CH g, где.Qt — галоген или группа формулы

-ОЯ1(С Н ) С Н

А — гндроксильная, меркапто, карбоксильная, хлоркарбонильная изоцианато, хлоркарбонилоксигруппа или сульфиногруппа, в среде тетрагидрофурана, хлороформа или дихлорметана при температуре от . (-10) до (+65) С с .последующим, в случае ее наличия, удалением трет-бу23

1579461 тилдифенильной защитной группы тетрабутиламмонийфторидом в уксусной кислоте и образующееся соединение общей формулы IV

0$1(СН )2С Н9 -t . сн,-х ñí;o, Π— СООСН2СН =СИ> где Х имеет указанные значения;

Q <- галоген или гидроксигруппа, подвергают взаимодействию с трихлорацетилизоцианатом 1-метил-5-меркапЭ 15 то -1,2,3-4-тетраэолом, пиридином, N -метилпирролидином, 3,5-диметилпиридином, З-гидроксипиридином, натрийпиридин-4-этансульфонатом, 4-аллилоксикарбонилпиридином, 4-диметиламинопиридином, 4-аллилоксикарбонил-1-метилпиперазином, пиридин-4-этансульфо7

Значения минимальных ннгибирующих концентраций, мкг/мл, соединений по примерам

2 6 6 1 7 16 16 аравнн еенный

Штамм

0,011 0,022 0,011 0,011 0,045 0,022 0,045

0,039

3,12

0,78

1,56

1,56

0,39

0,78

0,78 0,39

0,39 0,78

1,56 1,56

3,12

1,56

1,56

6,25

0,39

0,78

)100

3,12

6,25

1,56 0,78 0,78 0,39

1,56 25

)100

0,39 0,78 1,56

12,5

0,78

1,56

0,78

1,56 1,56 3,12 12 5

1,56 0,78 3,12 1,56

0,78 25

12,5

0,78 25

6,25

1,56 25

0,78 0,78 0,78, 0,39 3,12 ф

Цефуроксим (стандарт) .

Составитель 3. Латыпова

Техред Л.Олийнык Корректор И. Муска

Редактор JI. Веселовская

Заказ 1925 Тираж 327 Подписное

ВЯКЩИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКПТ СССР

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Производственно-издательский комбинат Патент, r.Óæãîðoä, ун. Гагарина,1

Il 11

101

S. aureus Smith

Streptococcus

faecium АТСС

8043 1.,56

Е. coli В . 0,78

E.coli B Cef R 0,78

K1ebsiella aerngenes 1082Е, 0,78

Proteus morganii АТСС 25830 0,78

Citrobacter freundii ATCC

Entегоbacter

cloacae 1321Е 1,56

Salmonella typhi АТСС 14028 0,78 кислотой, 3-аллилоксикарбонилэтенилпиридином, 3-аллилоксикарбонилметилпиридином или 4-аллилоксикарбониламинометилпиридином в среде диметилформамида, дихлорметана или тетрагидрофурана при температуре от (-70) до (+25) С и в образующемся соединении или в соединении формулы IV в котором Я.2— гидроксигруппа, удаляют трет-бутилдиметилсилильную защитную группу тетрабутиламмонийфторидом в уксусной кислоте и выделяют целевой продукт, где

R — - аллилоксикарбонильная группа, или в образующемся продукте удаляют аллильную защитную группу или аллильные защитные группы обработкой трифенилфосфином и тетракис(трифенилфосфин) палладием с выделением целевого продукта в виде свободной кислоты или в виде внутренней соли, или в виде фармацевтически приемлемой соли. е