Способ получения ангидридов 1-этил-6-фтор-7-хлор-4-оксо-1,4- дигидро-хинолин-3-карбоновой кислоты и борных кислот

 

Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к получению ангидридов 1-этил-6-фтор-7-хлор-4-оксо-1,4-дигидро-хинолин-3-карбоновой кислоты и борных кислот ф-лы @ где R<SB POS="POST">1</SB> - алифатическая C<SB POS="POST">2</SB> - C<SB POS="POST">5</SB>-ацилоксигруппа, обладающих антибактериальными свойствами. Цель - разработка способа получения промежуточных соединений в синтезе норфлоксацина. Получение ведут реакцией CH=C(CL)-C(F)=CH-C=C-N(C<SB POS="POST">2</SB>H<SB POS="POST">5</SB>)-CH<SB POS="POST">2</SB>-CH(COOR<SP POS="POST">2</SP>)-C(O), где R<SP POS="POST">2</SP>-H или C<SB POS="POST">1</SB>-C<SB POS="POST">4</SB>-алкил с производным бора ф-лы B(OCOR<SP POS="POST">3</SP>)<SB POS="POST">3</SB>, где R<SP POS="POST">3</SP> - алкильная C<SB POS="POST">1</SB>-C<SB POS="POST">4</SB>-группа, при 80-110°С. Процесс предпочтительно ведут в присутствии растворителя (уксусная кислота). 1 з.п. ф-лы.

COOS СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Н llArEHTY

R1 R1

Г

0 0

11

Г С

Cl я

С,н, Ri

В

11

r r С

1 0

Cl

Стк, ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ

ПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТКРЫТИЯМ

ПРИ ГКНТ СССР

I (21) 4203191/23-04 (86) РСТ/HU 86/00068 (09.12.86) (22) 07.08,87 (31) 4693/85, (32) 09.12.85 (33) HU (46) 30.10.90. Бюл. Р 40 (71) Хиноин Дьедьсео Еш Ведьесети

Термекек Дьяра PT (HU) (72) Иштван Хермец, Геза Керестури, Лелле Вашвари, Агнеш Хорват, Мария

Балрг, Габор Ковач, Золтан Месарош, . Петер Ритли, Юдит Шипош и Анико Пайор (Н11) (53) 547. 595. 07 (088. 8) (56) Journal of Medicinal Chemistry

1980, 23, 1358.

Dauchi Seiyaku К,К. Preparation . of (}uinoline-3-carboxylic Acid Derivative, р.73, f59, Kokai — 59-122470. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ АНГИДРИДОВ ."1-ЭТИЛ-6-ФТОР-7-ХЛОР-4-ОКСО-1,4-ДИ-!

ГИДРО-ХИНОЛИН-Э-КАРБОНОВОИ КИСЛОТЫ И БОРНЫХ КИСЛОТ (57) Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к получению ангидридов 1-этил-6-фторИзобретение относится к способу получения новых промежуточных продуктов полезных при получении норфлоксацина, Более конкретно оно касается способа получения новых ангидридов.

1-этнл-6-фтор-7-хлор-4-оксо-1 4-дигидро-хинолин-Э-карбоновой кислоты и борных кислот общей формулы I

„.SU„„ 1604156 А 3 (51) 5 С 07 Р 215/56, С 07 F 5/02

7-хлор-4-оксо-1 4-дигидро-хинолин-3" карбоновой кислоты и борных кислот ф-лы где R — алифатическая С вЂ” С -ацилоксигруппа, обладающих антибактериальными свойствами. Цель — разработка cnoCi соба получения промежуточных соедине-::, ний н синтезе норфлонсацина. Получе- (/) ние ведут реакцией СИ=С(С1)-C(F)

-СН-С=С-N (С,Н g ) -СН;СН (СООВ.,) -С (О), где R - Н или С й-С -алкил с производным бора ф-лы В(ОСОК ), где Кэалкильная Сй -С -группа, при 80-110 С . Процесс предпочтительно ведут в присутствии растворителя (уксусная кислота). 1 з,п,ф-лы. Ю

Мййй е

1604156 где R< - алифатическая С -С ацилоксигруппа, которые могут с большей эффективностью использоваться в синтезе при получении 1-этил-б-фтор-7,-заме5 щенных-4-оксо-1,4-дигидро-хинолин-3карбоновых кислот, обладающих антибактериальными свойствами.

Цель изобретения — получение новых промежуточных соединений (Х) в синте- ið зе норфлоксацина, имеющих преимущества перед известными аналогами.

Пример 1. Смесь 9 3 r барной кислоты и 70 r пропионового ангидрида перемешивается при 100 С в течение 15

15 мин, после чего реакционная смесь нагревается до точки кипения. Через полчаса температура понижается до.

110 С и добавляется 29,8 r этил"1этил-б-фтор-7-хлор-4-оксо-1,4-дигидро-щ хинолин-3-карбоксилата. Реакционная смесь, которая через несколько минут превращается в густую суспензию, перемешивается при 110 С в течение 2 ч, затем охлаждается до комнатной темпе- 25 ратуры и разбавляется 30 мл воды. Реакционная смесь охлаждается, выпавшие в осадок кристаллы отфильтровываются, Таким образом получается 41,5 г

1-этил-б-фтор-7-хлор-4-оксо-1,4-дигид-з0 ро-хинолин-3-карбоновая кислота -борди(пропионилокси)-ангидрида, выход:

97,7%, т.пл. 252 С (с разложением) .

Вычислено, % С = 50,70; H 4,26;

N 3,29. !

C „,Н „ВРС1 10т

Найдено, %: С = 50,941 ;Н 4,15;

N 3.41. !

Пример 2, Смесь 46,3 r борной кислоты и 345 г пропионового ангидри40

О да перемешивается при 100 С в течение

15 мин, после чего реакционная смесь нагревается до кипения. Через полчаса реакционная температура понижается до

110 С и добавляется 134,5 r 1-этил" б-фтор-7-хлор-4-оксо-1,4-дигидро-хинолин-3-карбоновой кислоты. Реакционо ная смесь перемешивается при 110 С в течение 2 ч и охлаждается при 10 С.

Реакционная смесь разбавляется 150 мл

50 воды и оставляется кристаллизоваться в течение ночи в холодильнике. На следующее утро выпавшие в осадок кристаллы отфильтровываются, промываются водой и сушатся в вакууме. Таким обра55 зом получается 208,6 r бор-ди-пропио- нилокси-. ангидрида 1-этил-6-фтор-7- .; хлор-4-оксо-1,4-дигидро-хинолин-3карбоновой кислоты, выход 98%. Продукт плавится при 269 С (c разложением).

Смесь образовавшегося продукта с некоторым количеством соединения, полученного в соответствии с примером 1, не обнаруживает никакого понижения температуры плавления.

Пример 3. Смесь 9,3 г борной кислоты и 54,1 г уксусного ангидрида нагревается при 110 С в течение

30 мин. Реакционная смесь охлаждается до 80 С и добавляется 29„8 г этил1-этил-6-фтор-7-хлор-4-оксо-i 4-ди» гидро-хинолин-3-карбоксилата. Реакционная смесь перемешивается при

110 С в течение 2 ч, охлаждается до ниже 10 С и .разбавляется 100 мл воды.

Охлажденная реакционная смесь оставляется кристаллизоваться в холодильнике в течение ночи. На следующее утро осажденные кристаллы отфильтровываются, промываются водой и сушатся, Таким образом получается 33,5 г бар- ди(ацетокси)ангидрида 1-этил-6-фтор7-хлор-4-оксо-1,4-дигидро-зинолин3-карбоновой кислоты. Выход 84,4%.

О

Продукт разлагается при 274 С.

Вычислено, %: С 48,34; Н 3,54;

N 3,52, С Н 1 УС1ВБО

Найдено, Ж: С 48,48; Н 3,43;

N 3,57, 1

Пример 4. 2,74 г борной кислоты и 22,6 г ангидрида уксусной кислоты подвергаются взаимодействию в присутствии 2 мг хлористого цинка. К ангидриду уксусной кислоты постепенно добавляется барная кислота, при этом температура реакции поднимается до

88ОС, Температура реакционной смеси затем медленно повышается до 110 С и добавляется 8,79 r этил-1-этил-6-фтор1,4-дигидро-7-хлор-4-оксо-3"хинолинкарбоксилата, который предварительно растворялся в 18 мл горячей 96 вес.Х!

/объем уксусной кислоты. Оранжевокрасный прозрачный раствор перемешивается в течение 2 ч при 110 С, а затем ему дают возможность охладиться.

Выпавшие в осадок кристаллы отфильтровываются и промываются несколько раз водой и один pas метанолом и сушатся.

Получается 10,8 r (92,1%) не совсем белого (1-этил-б-фтор-7-хлор-1,4-дигидро-4-оксо-3"хинолин-карбоксилат0, 0 (-бис/ацетат-О)"бора, разлагаюз 4 щегося при 273 С.

6 6 гидридного производного 1-этил-6-фтор7-хлор-4-окси-1,4-дигидро-хинолин-3карбоновой кислоты, выход 97,7Х. Продукт реакции разлагается при 252 С.

Вычислено, .: С 50 79; Н 4,26;

N 4,29.

С )gHg AFCINOy

Найдено, : С 50,94; Н 4,!5;

N 3,41.

Таким образом, с помощью целевых продуктов I упрощается синтез конечных фармакологически активных производных

1,4-ди-гидрохинолин-3-карбоновых кислот.

Формула изобретения

1, Способ получения ангидридов 1этил-б-фтор-7-хлор-4-оксо-1 4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты и борных кислот общей формулы Е

Rl В1

Г

В

О О гг С

1 О

Cl

C?7I5 где К вЂ” алифатическая С -С ацилокси4 г группа, о т л н ч а ю шийся тем, что соединение общей формулы 1Т

О т . 11 СООВ, I м

С,Н5

Где R g водород или С (г алкил подвергают взаимодействию с производным бора общей формулы III осок,, В-OCGR3

QQOR 3 где R — алкипьная С<-С вЂ” группа, при 80-110 С.

2, Способ по п, l, о т л и ч а юшийся тем, что процесс проводят в присутствии растворителя, такого как уксусная кислота.

5 160415

Вычислено, : С 48,35 ; Н 3,55 ;

N 3,52

С „,П „ВС1Р110., Найдено, ; С 48, 2ь, Н 3,5$;

N 3,2 .

Пример 5. 19,5 г Бор-ди-пропионилокси-ангидридного производного

l-этил-б-фтор-7-хлор-4-оксо-1,4-дигидро-хинолин-3-карбоновой кислоты и 10

11,9 г пиперазина подвергаются реакции взаимодействия в 72 мл диметилсульфоко сида при 110 С в течение одного часа, Реакционная смесь охлаждается до 90 С и добавляется 116 мл б -ного . (вес)объем) водного раствора гидрокиси натрия. Водная реакционная смесь выдерживается в течение I ч при слабом кипении, после чего она охлаждается до комнатной температуры. Зеличи- 20 на рН раствора регулируется до 7 с помощью 96 -ной (вес/объем) уксусной кислоты. Реакционной смеси позволяют кристаллизоваться в течение ночи в холодильнике. На следующее утро выпадаю- 25 щие в осадок кристаллы фильтруются, промываются водой и высушиваются под вакуумом при 90-95 С до постоянного веса. Таким образом, получаются

14,0 г l-этил-б-фтор-4-оксо-1,4-дигид- 30 ро-7-пиперазинохинолин-3-карбоновой кислоты, выход 95,9 . Продукт реакции разлагается при 221-222оС (из смеси дихлорметана н метанола).

Вычислено, %: С 60,18; Н 5,68;

N l3,16

С16Н РИЗО З

Найдено, .: С 60,07; Н 5,74;

N 13,18.

Исходное вещество получается сле- 40 дующим образом.

Смесь 9,3 г борной кислоты и 70 r пропионового ангидрида перемешивается при 100 С в течение 15 мин, после че ° го реакционная смесь нагревается до 45 температуры кипения. После получения температура понижается до 110 С и добавляется 29,8 г этилового эфира 1этил-б-фтор-7-хлор-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты. Реакционная смесь, которая превращается в густую суспензию в пределах нескольких минут, перемешивается при 110 С в течение 2 ч, охлаждается до комнатной температуры и разбавляется с помощью

300 мл воды. Реакционная смесь охлаждается и выпадающие в осадок кристаллы фильтруются. Таким образом получаются 41,5 г бор-ди(пропионилокси-ан