Способ получения производного хинолина, или его фармацевтически приемлемого сложного эфира, или фармацевтически приемлемых солей указанного производного или его эфиров
Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к получению производного хинолина ф-лы CHF=CR 1 - CF = CZ-C = C-N-CH=C(COOH)-C(O), где Z-аминогруппа или атом галогена R 1 - группа ф-лы I = (R 4)(H)N-(CH 2) N - CH - CH 2 - CH 2 - N - CH 2 ф-ла II (W)(R 4)N-(CH 2) N - CH-CH 2-CH 2-N-CH R 2 - низший алкил или галоидоалкил R 3 - H или низший алкил R 4 - H или низший алкил, N = 0 или 1, или его фармацевтически приемлемого сложного эфира, или фармацевтически приемлемых солей указанного производного, или его эфиров, обладающих бактерицидной активностью. Цель - выявление более активных соединений. Получение ведут реакцией соединения ф-лы CHF= CR 1 - CF - CZ 1 - C = C - N - CH = C(COOY) - C(O) где Y - H или низший алкил Z 1 - аминогруппа, атом галоида или защищенная аминогруппа R 1 - группа ф-лы II, где W только H или аминозащищающая группа R 2, R 3, R 4 и N указаны выше, при условии, что, по крайней мере или Z 1 является защищенной аминогруппой, или W - аминозащищающей группой, подвергают сольволизу или гидрогенолизу и при желании гидролизуют сложный эфир карбоновой кислоты и выделяют требуемый продукт в свободном виде или в виде его фармацевтически приемлемой соли. 5 табл.
СОЮЗ СОВЕТСНИХ
СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ
РЕСПУБЛИК
„.SU„„>SSSZS>
ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Н IlATEHTY
t ОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ
ПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И OTHPblTHRM
ПРИ П1НТ СССР
1 (21) 4355417/23-04 (62) 4202458/23-04 (22) 30.03.88 (23) 24.04.87 (31) 97543/86 (32) 25.04.86 (33) ЛР (46) 23.08.90. Бюл. М 31 (71) Дайниппон Фармасьютикал Ко., Лтд (JP) (72) Юн-Ити Мацумото, Теруюки Миямото, Хироси Егава и Синити Накамура (ЛР) (53) 547.831 ° 9 ° 07 (088.8) (56) ЕР N - 78362, кл. С 07 D 215/56, опублик. 19.07.82 ° (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНОГО
ХИНОЛИНА ИЛИ ЕГО ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИ ПРИЕМЛЕМОГО СЛОУ(НОГО ЭФИРА, ИЛИ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИ ПРИЕМЛЕМЫХ СОЛЕЙ УКАЗАННОГО ПРОИЗВОДНОГО ИЛИ ЕГО ЭФИРОВ (57) Изобретение относится к гетероциклическим, соединениям, в частности к получению производного хинолина ф-лы Снг-сй;Сгвсл-с=с-)-снес(соон)-С(о) . где Z с t з аминогруппа или атом галогена, К,—
Изобретение относится к способу получения новых производных хинолина, обладающих бактерицидной активностью.
Целью изобретения является способ получения новых производных хинолина, которые проявляют более высокую активность против грамположительных и грамотрицательных бактерий по сравне(51) С 07 D 215/56//А 61 К 31/47
2 групп,. ф лы 1 (((,)(н)й (сн,)„-сн си, сн, н й) ф Л (w)(B )N-(CÍ ) -CH-С)(гCH>-К-СН ф- а т где R — низший алкил или галоидоалкил р R Н или ни зшии алкил R 4 Н или низший алкил, п = 0 или 1, или его фармацевтически приемлемого сложного эфира, или фармацевтически приемлемых солей указанного производного, или его эфиров, обладающих бактерицидной активностью. Цель — выявление более активных соединений. Получение ведут реакпией соединении ф-лы
ctIt =cR,-сг-c1,— t=t-N-ctI=cItt0tt-пог .1 где Y — Н или низший алкил; Z — аминогруппа, атом галоида или защищенная аминогруппа; R — группа ф-лы .II где W только Н или аминоэащищающая
rpyrrna; R <, R R и и указаны Вьппе при условии что по крайней мере или
2, нвлнетсн защищенной аминогруппой, С или W — - аминозащищающей группой, подвергают сольволизу или гидрогенолизу и при желании гидролизуют сложный Э и . эфир карбоновой кислоты и выделяют (д требуемый продукт в свободном виде (й")О или в виде его фармацевтически прием- рр лемой соли. 4 табл.
Ю з. нию с известными структурными аналогами, обладающими тем же видом биологической активности.
Ссылочный пример 1.
1-Циклопропил-5,6,7,8-тетрафтор-1,4дигидро-4-оксохинолин-3-карбоновая кислота.
1588281 а) . Смесь этилового эфира пентафторбензоилуксусной кислоты (25 r), этилортоформиата (20 г) и уксусного ангидрида (23 г) кипятят 2 ч. Реак5 ционную смесь упаривают при пониженном давлении досуха. Остаток растворяют .в диэтиловом эфире и вводят в реакцию с циклопропиламином (5„1 r) с получением этилового эфира 2-пентефторбензоил-3-циклопропиламиноакриловой кислоты (28 г), т.пл. 89 С.
Ъ). Полученное выше соединение (28 г) растворяют в сухом тетрагидрофуране и вводят в реакцию при комнат- 1
5 ной температуре с 607.-ным гидридом натрия (3,85 r) с получением этилового эфира 1-циклопропил-5,6,7,8-тетрафтор-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоновой кислоты (18,4 r), т.плÄ 1701710С. с). Полученное выше соединение гидролизуют кипячением в течение . 30 мин в смеси ледяной уксусной кис лоты (60 мл), воды (500 мл) и концен- 25 трированной серной кислоты (7 мл) с .получением 1-циклопропил-5,6,7„8-тет-. рафтор-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3карбоновой кислоты (8,7 г), т.пл . 181 — 182 С.
Ссb>ëочныйпример2.
: Этил-5-бензиламино-1-циклопропил 6,7,8-трифтор-1,4-дигидро-4-оксохино,лин-3-карбоксилат.
Смесь этилового эфира 1-циклопро пил-5,6,7,8-тетрафтор-1,4-дигидро-435 оксохинолин-3-карбоновой кислоты (28,2 г), полученного в ссылочном примере 1Ь,, бензиламина (9,8 мл), безводного карбоната калия (23,6 r) и ацетонитрила (140 мл) нагревают 1 ч при 100-110 С с получением этилового эфира 5-бензиламино-1-циклопропил6,8,7-трифтор-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоновой кислоты (21,4 г), т.пл . 134 †1 С (из этанола).
Пример 1. 5-Амино-1-циклопропил-6,7,8-трифтор-1,4-дигидро-4оксохинолин-3-карбоновая кислота.
Полученное в ссылочном примере 2 соединение (20 г) растворяют в уксус- ной кислоте (100 мл) и этаноле (150 мл) и подвергают гидрогенолизу в присутствии 5Х палладия на угле (0,5 r) с получением этилового эфира
5-амина- 1-циклопропил- 6,7,8-трифтор1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоновой кислоты (14,1 r), т,пл. 236 †2 С (из смеси хлороформ-этанол).
Смесь полученного выше соединения (12,6 r) уксусной кислоты (80 мл), воды (50 мл) и концентрированной серной кислоты (9 мл) нагревают 40 мин о при 100-110 С с получением 5-амино-1циклопропил-6,7,8 — трифтор-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоновой кислоты (11,1 r), т.пл. 294-295 С (из смеси хлороформ-этанол).
Ссылочный пример 3.
1-Циклопропил-5,6,8-трифтор-7-(4-формил-1-пиперазинил)-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3- арбоновая кислота.
Смесь 1-циклопропил- 5,6,7,8-тетрафтор-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3карбоновой кислоты (2 г), 4-формилпиперазина (0,75 г) и пиридина (30 мл) перемешивают 1 ч при 50 С. Реакционо ную смесь концентрируют досуха при пониженном давлении. Остаток смешивают с водой и экстрагируют хлороформом. Экстракт сушат и хлороформ испаряют. К остатку добавляют этанол и выпавшие кристаллы отфильтровывают.
Перекристаллизацией из смеси хлороформ-этанол получают 1-циклопропил5,6,8-трифтор-7-(4-формил- 1-пиперазинил)-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоновую кислоту (1,58 г), т.пл, 290297 С.
Ссылочный пример 4.
Используя методику ссылочного примера 3, получены: а) 1-циклопропил-5,6,8 — трифтор-7(3-трифторацетиламино-3-метил-1-пирролидинил)-1,4-дигидро-4-оксохинолин3-карбоновая кислота;
Ь) i öèêëîïðîïèë-5,6,8-трифтор-7— (цис-3-трифторацетиламино-4-метил-1— пирролидинил)-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоновая кислота; с) 1-циклопропил-5,6,8-трифтор-7(транс-3-трифторацетиламино-4-фторметил-1-пирролидинил)-1,4-дигидро-4оксохинолин-3-карбоновая кислота;
d) 1-циклопропил — 5,6,8-трифтор-7(транс-3-трифторацетиламино-4-фторметил-3-метил-1-пирролидинил)-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоновая кислота, Пример 2. 7-(цис-3-Амино-4фторметил-1-пирролидинил) — 1-циклопропил-5,6,8-трифтор-1,4-дигидро-4-оксо" хинолин-3-карбоновая кислота.
Смесь 1-циклопропил-5,6,8-трифтор7-(цис-3-трифторацетиламино-4-фторметил-1-пирролидинил)-1,4-дигидво-4-окциклопропил-6,8-дифтор-1,4-дигидро-4оксохинолин-3-карбоновая кислота;
b) 5-амино-7-(3-трифторацетилами" но-3-метил-1-пирролидинил)- 1-циклопропил-6,8-дифтор -1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоновая кислота; с) 5-амино-7-(3-трифторацетиламино-3-этил-1-пирролидинил)-1-циклопропил-6,8-дифтор-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоновая кислота;
d) 5-амина-7-(цис-3-трифторацетиламинометил-4-метил-1-пирролидинил)-1циклопропил-6,8-дифтор-1,4-дигидро4-оксохинолин — 3-карбоновая кислота; е) 5-амико-7-(транс-3-трифторацетиламинометил-4-метил-1-пирролидинил)1-циклопропил-6,8-дифтор-1,4-дигидро4-оксохинолин — 3-карбоновая кислота;
f) 5-амико-7-(транс-3-трифтораце тиламинометил-4-этил-1-пирролидинил)1-циклопропил — 6,8-дифтор-1,4-дигидро4-оксохинолин-3-карбоновая кислота;
g) 5-амино-7-(цис-3-трифторацетиламинометил-4-этил-1-пирролидинил)-1циклопропил-6,8-дифтор-1,4-дигидро-4оксохинолин-3-карбоновая кислота;
h) 5-амино-7-(цис"3-трифторацетилэтиламинометил — 4 — этил — 1-пирролидинил).
1-циклопропил-6,8-дифтор-1,4-дигидро4-оксохинолин-3-карбоновая кислота;
i) 5-амино-7-(транс-3-(т-бутоксикарбониламино)-4-метил-1-пирролидинил 1-1-циклопропил-6,8-дифтор-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоновая кислота;
j) 5-амино-7-(транс-3-тритиламино4-фторметил-3-метил-1-пирродинил)-1циклопропил — 6,8-дифтор-1,4 †дигидро4-оксохинолин-3-карбоновая кислота.
Пример 4. 5-Амино-7-(транс3-амино-4-этил-1-пирролидинил)-1-циклопропил-6,8-дифтор-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоновая кислота.
Смесь полученной выше в ссылочном примере 5 карбоновой кислоты (750 мг), 20Х-ного водного раствора гидроксида натрия (2 мл) и метанола (4 мл) кипятят 10 ч,, после чего концентрируют при пониженном давлении. Остаток разбавляют водой и добавлением уксусной кислоты доводят рН до 8. После охлаждения выпавшие в осадок кристаллы отфильтровывают, последовательно промывают водой и этанолом и после высушивания получают 5-амино-1-циклопропил7-(транс-3-амино-4-этил-1-пирролидинил)-6,8-дифтор-1,4-дигидро-4-оксохи5 1588281 сохинолин-3-карбоновую кислоту, т. пл.
283-284 С.
1 г 107-ного водного раствора гидроксида натрия (5 мл) перемешивают
1 ч при 80-90 С. Добавлением ледяной уксусной кислоты устанавливают рН в реакционной смеси 8-9 ч выпавшие кристаллы отфильтровывают, Получают
7-(-цис-3-амино-4-фторметил-1-пирролидинил)-1-циклопропил-5,6,8-трифтор1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоно- вую кислоту (0,52 г), т.пл. 252-2535 (из диметилформамида).
Пример 3. Используя методику примера 2, из соответствующих Nтрифторацетил производных получают следующие ;.. единения: а) 7-(3-амино-3-метил-1-пирролидинил)-1-циклопропил-5,6,8-трифтор-1,4- 20 дигидро-4-оксохинолин-3-карбоновую ж сло, TT.ïë. 280-282 С;
Ь) 7-(цис-3-амино-4-метил-1-пирролидинил)-1-циклопропил-5,6,8-трифтор-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-кар- 25 боновую кислоту, т,пл. 264-265 С; с) 7-(транс-3-амино-4-метил-1-пирролидинил)-1-циклопропил-5,6,8-трифтор-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоновую кислоту, т.пл. 255-256 С; 30
d) 7-(транс-3-амино-4-фторметил3-метил-1-пирролидинил)-1-циклопропил-5,6,8-трифтор-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоновую кислоту, т.пл.
300 С, Ссылочный пример 5.
5-Амино-7-(транс-3-метоксикарбониламино-4-этил-1-пирролидинил)-1-циклопропил-6,8-дифтор-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоновая кислота 40
Смесь 5-амино-1-циклопропил-6,7,8трифтор-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3карбоновой кислоты (1,36 г), транс-3метоксикарбониламино-4-этилпирролиди-на (0,94 г), диизопропилэтипамина
45 (0,88 г) и ацетонитрила (20 мл) кипятят 15 ч. Выпавшие в осадок кристаллы отфильтровывают и сушат с получением 5-амино-1-циклопропил-7-(транс3-метоксикарбониламино-4-этил-1-пир- 50 ролидинил)-6,8-дифтор-1;4-дигидро-4оксохинолин-3-карбоновой кислоты (1,15 г), т.пл, 231-232 С (из смеси хлороформэтанол).
Ссылo÷íûé пример 6.
По методике ссылочного примера 5 получены следующие соединения: а) 5-амино-7-(цис-3-трифторацетиламино-4-фторметил-1-пирролидинил)-1. 158828
Пример 6. По методике примера 5, используя соответствующие Ытрифторацетил производные, получены следующие соединения: а) 5-амина-7-(3-амино-3-метил-1пирролидинил)-1-циклопропил-6,8-дифтор-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3карбоновая кислота т.пл, 271-273 С
Ь °
35 (с разложением); хлоргидрат 5-амина-.7-(3-амино-3метил-1-пирролидинил)-1-циклопропил6,8-дифтор-1,4-дигидро-4-оксохинолин3-карбоновой кислоты, т.пл ° 293-297 С (с разложением); соль с уксусной кислотой, т,пл.
272-274 С (с разложением), соль с метансульфоновой кислотой (т.пл, 7 зоо с)2, 45
Ь ) 5-амино-7- (3-амино-3-этил-1пирролидинил)-1-циклопропил-б,8-дифтор-1 4-дигидро-4-оксохинолин-3-кар9 о боновая кислота, т.пл. 205-206 С; с) 5 -амино-7-(цис-3-аминометил-450 метил-1-пирролидинил)-1-циклопропил6,8-дифтор-1,4-дигидро-4-оксохинолин3-карбоновая кислота, т.пл. 221223 СУ9 хлоргидрат 5-амино-7- (цис-3-аминометил-4-метил-1-пирролидинил)-1-цик-.:,. 55 лопропил-6,8-дифтор-1,4-дигидро-4оксохинолин-3-карбоновой кислоты, т.пл. 268-27 1 С (с разложением); нолин-3-.карбоновую кислоту (610 мг), т,пл. 195;196 С.
Пример 5. 5-Амино-7-(цис-3амино-4-фторметил-1-пирролидинил)- 1—
5 циклопропил-6,8-дифтор- 1,4-дигидро4-оксохинолин-3-карбоновая кислота.
Смесь 5-амино-7-(цис-3-трифторацетиламино-4-фторметил-1-пирролидинил)1-циклопропил-б,8-дифтор-1,4-дигидро- 10
4-оксохинолин-3-карбоновой кислоты (1 г) и IOX-ной водной гидроокиси натрия (5 мл) кипятят на кипящей водяной бане. Полученную смесь подкис"
JIHIoT 1 OX HoH воднои уксус нои KHcIIo» 9 той, после чего добавлением концентрированного водного аммиака делают слабо щелочной. Смесь концентрируют при пониженном давлении и выпавшие
1 кристаллы отфильтровывают, промывают водой и сушат. Получают 5-амино-1циклопропил-7-(цис-3-амино-4-фторметил-1 пирролидинил)-b,8-дифтор-1,йдигидро-4-оксохинолин-3-карбоновую о кислоту (615 мг), т. пл. 248-249 С (из циметилформамида).
d) 5- амино-7-(транс-3-аминометил4-метил-1-пирролидинил)-1-циклопропил-6,8-дифтор-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоновая кислота, т.пл.
223-225 С; е) 5-амино-7-(транс-3-аминометил4-этил-1-пирролидинил)-1-циклопропил6,8-дифтор-1,4-дигидро-4-оксохинолин3-карбоновая кислота в виде хлоргидрата, т.пл. 183-184 С;
5-амино-7-(транс-3-аминометил-4этил-1-пирролидинил)-1-циклопропил6,8-дифтор-1,4-дигидро-4-оксохинолин3-карбоновая кислота, т.пл. 121-122 С;
f) хлоргидрат 5-амино-7-(цис-3аминометил-4-этил-1-пирролидинил)-1циклопропил-б,8-дифтор-1, 4-дигидро-4оксохинолин-3-карбоновой кислоты о
9 т.пл, 252-256 С (с разложением);
5-амино-7-(цис-3-аминометил-4этил-1-пирролидинил)-1-циклопропил6,8-дифтор-1,4-дигидрохинолин-З-карбоновая кислота т.пл. 220-222 С (с разложением);
g) 5-амико-7 †(цис — 3-этиламинометил-4-этил-1-пирролидинил)-1-циклопропил-б,8-дифтор-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоновая кислота, т,пл, 171-172 С:
Пример 7. 5-Амино-7-(транс3-амино-4-метил-1-пирролидинил)-1циклопропил-6,8-дифтор-1,4-дигидро-4оксохинолин-3, — êàðáoêoâàÿ кислота.
Смесь 5-амино-7-(транс-3-трет-бутоксикарбониламино)-4-метил-1-пирролидинил )-1-циклопропил-6,8-дифтор1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоновую кислоту растворяют в трифторуксусной кислоте и смесь перемешивают в 1 ч при комнатной температуре, После выпаривания при пониженном давлении добавляют воду до образования осадка и в смесь добавляют .20Х-ный водный гидроксид натрия. Образовавшиеся кристаллы отфильтровывают с получением 5-амино-7-(транс-3-амино-4метил-1-пирролидинил)-1-циклопропил6,8-дифтор-1,4-дигидро-1-оксохинолин3-карбоновой кислоты, т.пл. 234-236 С.
Пример 8. 5-Амино-7-(транс3-амино-3-метил-4-фторметил-1-пирролидинил)-1-циклопирронил-6,8-дифтор1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоновая кислота.
Смесь этилового 5-амино-7-(транс3-тритиламино-4-фторметил-3-метил-1пирролидинил)-1-циклопропил-6;8-дифтор-1,4-дигидро-4-оксохинолин-31588281
45 карбоновой кислоты перемешивают при
30"С в течение 2 ч. Реакционную смесь фильтруют и фильтрат концентрируют досуха при пониженном давлении, Осадок смешивают с водой и доводят до рН 7-8 10Х-ным водным аммиаком. Осадок после фильтрации дает названную
3-карбоновую кислоту, т.пл . 299-301 С. о
Ссылочный пример 7, 5-Бензиламино-7- (транс-3-амино-4-метил-1-пирролидинил)-1-циклопропил6,8-дифтор-1,4-дигидро-4-оксохинолин3-карбоновая кислота.
Смесь 7-(транс-3-амино-4-метил-1пирролидинил) — 1-циклопропил-5,6,8трифтор-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3карбоновой кислоты (1 г), бензиламина (420 мг) и пиридина (5 мл) нагревают 3 ч при 100-110 С, Реакционную смесь упаривают досуха при пониженном давлении и после добавления к остатку .воды смесь подкисляют прибавлением 10Х-ной водной уксусной кислоты и экстрагируют хлороформом. Экстракт сушат, испаряют и после перекристаллизации полученных кристаллов из смеси зтанол — эфир получают 5-бензиламино-7-(транс-3-амино-4-метил-1-пир-ролидинил)- 1-циклопропил-б,8-дифтор- 30
1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоновую кислоту (730 мг).
Пример 9. 5-Амино-7-(транс3-амино-4-метил-1-пирролидинил)-1циклопропил-б,8-дифтор-1,4-дигидро-4- З5 оксохинолин-3-карбоновая кислота.
Смесь 5-бензиламино-7-(транс-3амино-4-метил-1-пирролидинил)-1-циклопропил-б,8-дифтор-1,4-дигидро-4оксохинолин-3-карбоновой, кислоты 40 (700 мг), 5Х Pd/ñ (0,2 г), уксусной кислоты (10 мл) и этанола (15 мл) перемешивают при 50 С в течение 20 мин в токе водорода.
Катализатор отфильтровывают и фильтрат упаривают при пониженном давлении. После добавления воды до выпадения осадка, смесь доводят до рН 8 водным аммиаком, Полученные кристаллы фильтруют и получают 5-амино-7-(транс-3-амино-4метил-1-пирролидинил)-1-циклопропил6,8-дифтор- 1,4-дигидро-4-оксохинолин3-карбоновую кислоту (510 г), т.пл.
234-236 С.
Ссылочный пример-8.
Этиловый эфир 7- (3-ацетиламино-3-метил-1-пирролидинил)-1-циклопропил-5этоксикарбониламино-6,8-дифтор-1,4формулы
ХН,0
Г СООН
1 ны и
1Н5 дигидро-4-оксохинолин-Э-карбоновая кислота.
По методике ссылочного примера Э этил 1-циклопрапил-5-этоксикарбониламина-6,7,8-трифтор-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоксилат подвергают взаимодействию с 3-ацетиламино-3-метилпирролидином, получая названное соединение.
Пример 10. 5-Амико-7-(3-амина-3-метил-1-пирролидинил)-1-циклопропил-6,8-дифтор-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоновая кислота гидрохлорид °
Смесь этил-7-(3-ацетиламино-3-метил-1-пирролидинил)-1-циклопропил-5этоксикарбониламино-6,8-дифтор-1,4дигидро-4-оксохинолин-З-карбоксилата, 20Х-ный водный гидроксид натрия и этанол дефлегмируют 12 ч. Реакционную смесь обрабатывают активированным углем и доводят до рН 1-2 10Х-ной соля" ной кислотой. После охлаждения полученные кристаллы отфильтровывают и перекристаллизовывают из смеси вода этанол, получая названное соединение, т.пл. 293-297 С (разл.).
Хемотерапевтическое действие предлагаемых соединений показано в примерах 11 — 13. Использованы следующие соединения:. соединение 1: 1 — циклопропил-5,6;8трифтор-7-(цис-3-амино-4-метил-1-пирролидил) -1,4-дигидро-4-окс охинолин3-карбоновая кислота; соединение 2: 5-амино-7-(3-амино3-метил-1-пирролидинил)-1-циклопропил-6,8-дифтор-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоновая кислота; соединение 3: 5-амино-7-(3-амино3-этил-1-пирролидинил)-1-циклопропил6,8-дифтор-i 4-дигидиро-4-оксохино- ° лин-3-карбоновая кислота; соединение 4: 5-амино-7-(транс-3амино-4-метил-1-пирролидинил)-1-циклопропил-6,8-дифтор-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоновая кислота; соединение 5: 5-амино-7-(цис-3аминометил-4-метил-1-пирролидинил)-1циклопропил-6,8-дифтор-1,4-дигидро-4оксохинолин-3-карбоновая кислота; соединение А: 5-амино-1-этил-6,8дифтор-7-(1-пиперазинил)-1,4-дигидро4-оксохинолин-3-карбоновая кислота
1588281
12 соединение В: хлоргидрат 1-циклойропил-6-фтор-7-(1-пиперазинил)- 1, 4дигидро-4-оксохинолин-3-карбоновой
Кислоты формулы
О
Г .. C00H
) I I . не ни
Результаты приведены в табл. .
Пример 11. Бактерицидное действие in vitro показано данными табл, 2. Указанные в табл. 2 значения соответствуют минимальной ингибирующей концентрации (МИК) в пересчете на свободное основание. Минимальная ингибирующая концентрация определена методом двукратного разбавления агара с использованием агара Мюллера. Хинтона. Одну петельку выращиваемой в течение суток культуры испытуемого организма в бульоне Мюллера-Хинтона
:наносят на содержащие лекаство слои в 10 мл .агара в чашечках Петри„ Бак териальная инокула содержит примерно
10 колонилобразующих единиц. Рост ! бактерий наблюдают через 20 ч инкуби, . рования при 37 С ° NHK определяют как, самую низкую концентрацию лекарства, предотвращающую видимый рост бактерий.
Из приведенных в- табл . 2 результа. тов, можно видеть следующеъ: 1) сое, динения 1-5 показывают очень высокую бактерицидную активность против грамположительных и грамотрицательных бактерий; .2) соединения показывают лучшее ж vitro действие против грамположительных и грамотрицательных бактерий по сравнению с соединением А.
Пример 12. Действие in vitro против общих инфекций на мышах., приведенное в табл. 3.
Каждое соединение растворяк т в деионизированной воде. Каждый раствор вводят перорально мышам, зараженным испытуемым организмом, в нижеприведенных условиях и на основе анализа проб подсчитывают значение средней эффективной дозы (ЭД > ). Приведенные в табл. 3 цифры соответствуют значениям ЭД в пересчете на свободное основание.
Экспериментальные условия.
Мыши — мужские особи (ddy-S) массой около 20 г °
Заражение: Staphylococcus aureus
50774.
Внутривенное заражение 5 <10 клеток на мышь, суспендированных в солевом растворе: Streptococcus pyogenes
А65.
Заражение внутрибрюшинно 3 «1 0 клет ток на мышь, суспендированных в сердечно-мозговом бульоне для вливаний:
Pseudomonas aeruginosа 12.
Заражение внутрибрюшинно 5 х10 клез ток на мышь, суспендированных в триптосоевом бульоне с 4Е муцина.
Медикация: дважды, сразу же после заражения и спустя 6 ч.
Наблюдения. В течение 14 дней для
20 Staphylococcus aureus 50774, В течение 7 дней для других организмов, Из приведенных в табл. 3 данных можно сделать следующие выводы:
25 1) соедийение 2 оказывает сильное терапевтическое действие на общие инфекции, вызываемые грамположительными и грамотрицательными бактериями;
2) соединение 2 оказывает лучшее терапевтическое действие на общие инфекции, вызываемые грамположительными и грамотрицательными бактериями по сравнению с соединениями A и В; 3) в частности, соединение 2 оказывает лучшее действие на общую инфекцию, вызы35 ваемую P aeruginosa по сравнению с соединением А, Пример 13 (острая токсичность). Мужским особям мышей (ddy)
40 вводят перорально раствор, содержащий каждый в различной концентрации предлагаемое соединение, в дозировке
0,1 мл на 10 г массы тела. Спустя
7 дней подсчитывают число мертвых
45 мышей и в соответствии с методом
Бейренса-Карбера подсчитывают значение средней летальной дозы (ЛД ц, мг/кг). Полученные результаты острой токсичности на мышах при пероральном
50 введении приведены в табл, 4.
Из.приведенных в табл, 4 результатов видно, что соединения 1-4 показывают низкую токсичность при пероральном введении.
Как видно из табл. 2-4 соединения
° j оказывают сильное терапевтическое действие на экспериментальные инфекции, вызываемые грамположительными и грамотрицательными бактериями, при
8281
zi o
С93У
Ц1 где Y — водород или низший алкил;
Z, — аминогруппа, галанд ипи защищенная аминогруппа; группа общей формулы
z О
СООН где W — водород или аминозащищенная группа,: имеют указанные выше значения, при условии, что по крайней мере или
Е„ — защищенная аминагруппа или
Ч вЂ” аминоэащищающая группа, 30 подвергают сольволиэу или,гидрогенолизу и при желании гидролизуют сложный эфир карбоновой кислоты и выделяют требуемый продукт в свободном виде или в виде его фармацевтически
5 приемлемои
Таблица 1
Соедине- Е ние по примеру
Темпера- Время тура, С о
Реагент.- раствор
30 мин
Pd-C/АсОН-EtOH
NaOH/H 0
NaOH/Н О
1 PhCH NH
2 F
За F
20 СНэ
cr,àûÐ
СНэ Нснэ ст,сва
СНэ сс,ссссо
ГСН
Снэ
СГэСЯЧ
80-90
S0-90
f ч
1 ч
NaOH/НэО
80-90 1 ч
ЗЬ F
Зс F! ИаОН/ Н !О
КаОН/Н О
80-90 1 ч
3d F
80-90
1 ч
13 . 158 низкой токсичности. Соединения также обладают хорошей абсорбируемостью и метаболической устойчивостью. Более того, соединения обладают низкой цитотоксичностью, и при парентеральном введении вызывают низкое местное раздражение.
Предлагаемые соединения применимы в качестве бактерицидных средств для перорального введения или введения в виде инъекций.
Формула изобретения
Способ получения производного хинолина общей формулы
Ь где Š— аминогруппа или галоген;
R, — группа общей формулы где R — низший алкил или галоидоалкил у
R — водород или низший алкил;
R - водород или низший алкил; п 0 или 1, или его фармацевтически приемлемого сложного эфира, или фармацевтически !. приемлемых солей указанного производного или его эфиров, о т л и ч а юшийся тем, что соединение общей формулы
16
Продолжение табл. 1
1588281
Реагент .- раствор
Соедине- Z иие по
Темпера- Время тура, С о примеру с,н,ГЪсн,осанн гсн,.
Г .!1сг,со н»
4 NH 5 NH
NaOH/Н 20
100 1 ч
СН3 (, сосо!1н
I аОН/Н О
100
1 ч
6а NH
6b ИН2
100
C2Н >Z NaOH/Í О
СГЗСОИН сн3 !
>1Сг соннсн . !>!аОН/1; О 2 снз > /"- МаОН/Н.20 !
NaOH/Н,О сг слнсн, -
1 ч
100
1 ч
100
1 ч
100
1 ч
6f ИН2
NaOH/Í О
МаОН/Н О
100
1 ч
100
СН3 ь>-. Р CF СООН
8 NH
1 ч гсн1 -, СН СООН/Н,О ° р !>сс!>1н
2 ч
9 Р1СН2NH
10 NH2
20 мии сн, сн,сскн
NaOH/Н О-EtOH
12 ч
Дефл.
Таблица 2
Штамм
МИК для соединений, мг/мл
1 2 3 4 5 А В
Грамлоложительиые:
S.aureus 209PJC-1
S.aureus II> 50774
S.aureus I! 80
S.pyogenes А 65
S.pyogenes Cook
0,2
0 2
0,2
12,5
6,25 (О,ОО3!
0,0031
0>0031
0,0125
О, О!)63
0,025
0,0125
0>0125
0,1
0,1
0,1
0,1
0,39
0,2
0,2
0,025
0,025
0,0063
0,2
0,1
О, 025
0 025
0,0063
0,1
О>!
0,05
0,05
0,05
0,39
0,2
О, 0125
0,1
0>2
0,2
0,025
0,39
0>39 О ° 05
0,78 0,1
3,13 1,56
6,25 6,25
0,78 0 39
3,13 1,56
0 05
0,2
0>2
0,78
0,05
0,39
О, 025
0,1
0,1
0,39
0,05, 0,2
О> 05
0,2
0,2
0> 78
0,1
О, 39
0,05
0,39
0,39
0,78
0,2
0 78 бс NH
6d ИН е NHã
Грамотрицательные:
Е.coli P-51213
P.a1ruginosa !2
М.bovis Р-7101
l!. 1.acunatà P-7102
0>1ачоЬаг.teriu»> Sp. P-7201
В.abortus kusayanagi он 1,„
Сг1с О!!нсн
С1н с н чсн, сг,со
NaOH/Í.O-МеОН Дефл. 10 ч
Pd-с/ACOH-EtOH 50
I8
158828!
Та блица 3
Соединение
Штамм
)25
9,14
1,68
Таблица 4
JIV,,Î, мг/кг
Соединение
Составитель А,Свиридова
Редактор Н,Рогулич Техред Д,Олийнык Корректор A.Îáðó÷àð
Заказ 2429 .Тираж 324 Подписное
ВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР
113035, Москва, Ж 35, Раушская наб., д. 4/5
Производственно-издательский комбинат "Патент", г.Ужгород, ул. Гагарина„101
S.aureus 50774
S.pyogenes А 65
P.aeruginosa 12
2
) 2000
)2000
)2000
)2000
11,7
23,9
2,78
