Способ получения замещенного бензамида, или его фармацевтически приемлемых солей, или его сольвата

 

Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к получению замещенного бензамида ф-лы @ или его фармацевтически приемлемых солей, или его сольвата, которые обладают противорвотным действием. Цель - выявление более активных соединений. Получение ведут деметилированием 4-амино-[1-азабицикло (2,2,2)окт-3-ил]-5-хлор-2-метоксибензамида. Полученное соединение подвергают реакции с соединением ф-лы L-CH(CH<SB POS="POST">3</SB>)-CO-CH<SB POS="POST">3</SB>, где L - удаляемая группа, в присутствии основания с последующим выделением целевого продукта или переводом его в фармацевтически приемлемую соль или в сольват. 2 табл.

союз советских с оциАлистичесних

РЕСГ!УБЛИК

1605325 А,. .

07 д 45 /02 ° ИЫВЗИ0

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИ изказаамамсаил азмию айю, май .;зюв

®1;Н .-! "ъ,?, 0-СН-M-СП;

С1-1" СН, Ч!!

ГОсудАРстненный нОмитет пО изОБРетениям и ОТНРытиям

ПРИ ГКНТ СССР (21) 4355470/23-04 (22) 18.03.88 (31) 051880 (32) 18.05.87 (33) US (46) 07.11.90. Бюл. - 41 (71) Бристоль-yeéepз Сквибо Компани (US) (72) Иво Мопкович (Са) и Дэвид Виллнер (US) (53) 547.298.1.07(088.8) (56) Патент Великобритании !о 1500105, кл. С 2 С, 1979. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ЗАМЕШЕННОГО

БЕНЗАМИДА, ИЛИ ЕГО ФАРМАПЕВТИЧЕС!(И

ПРИЕМЛЕМЫХ СОЛЕЙ, ИЛИ ЕГО СОЛЬВАТА (57) Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности т к получению замещенногo бензамида ф-лы

Изобретение относится к Органической химии, а именно к способу получения нового производного бензамида формулы

Π— CH — СΠ— СН (1)

СН

_#_H> или его фармацевтически пр1?емлемых солей, или его сольвата. которые обили 1 г ". ар: а? евт"?чес к I?1? 1О чемы-; сол1 i,, 11 111 BI О сОльвата 1.ОТО!)11е

Oб Iа ают

Цель — в?.вявле1?ие более акт??в1:.ых Г Осди?-:ен? й, Получение ве..1-1" исмет??лпpoBeHi1P i 4 с??%но I 1 аэ??б11 111кло (— 1.— ) -) (2 2 э Ок Г--3-ил 1-5- хлОп — 2-ме Гокс1 бен за? ида .

Полу енное соединение подпергают— реакп .1 с соеди -rni?e?. ф — лы

L-СН (СН q (-СО-СН з, где I. — Уда ?яе эя груп11а, в прпсутстгп?и Основания с

lD пос -, дс?ю?-,;и, ь? -eле??не?1 це ?ево? О про†дукта ил?- переводом его в фарг?ацсв— тически приемлемую соль илп в сольват, 2 табл ладают противорвотным действием и могут Сыть использованы в медицине. . е1?ью изобретения является разработка доступного способа получения соед ?не?и?я формулы (Т), обладающего высокой противорвотной акгивнсстью.

П р 11 м е р 1. А, 4-Амино-5-хлор-N--f i-азабиц11кло(2, 2,2) окт-3-ич -2-гидроксибензамид. Суспензию гпдрида на-.рпя (О 25 г.,607.-ной эмульсии в масле, промытой пентаном) в ДМФА (10 мл) о охла?кдают до 0 С и медленно прибавляют раствор этантиола (0,376 г) в

ДМФА (10 мл). После прекращения выделения водорода прибавляют 4-ам?1но1605925

1-азабицикло(2,2 2)окт-3-ил -5-хлор-2-метоксибензамнд и раствор нагревают 1 ч при 95 С. Реакционную cMecb концентрируют в вакууме, Остаток растворяют в воде (25 мл), водный раствор промывают хлористым метиленом и затем насыщают двуокисью углерода. Фильтрова|п ем выделяют 1, 21 г (987) продукта с т.пл.311-314 С.

В другом опыте продукт в виде

1, 25 мелеата, моногидрата при перекристаллизации из смеси метанолацетон-ацетонитрил в виде белого вещества, т.пл. 183 С.

Вычислено, 7.: С 52, 22, Н 5,9, N 7,94, Cl 6,7.

CthHZ0ClN,Î,, 1,25 С4Н О Н О

В. 4-Лмино-N-(1-азабицикло(2,2,2) окт-3-ил)-5-хлор2-гидроксибензамид, хлоргидрат, дигидрат. К водному раствору названного в заголовке соедине15 ния в виде свободного основания прибавляют эквимолярное количество 377.ной соляной кислоты. Затем раствор концентрируют в вакууме и хроматографируют на силикагеле с вымыванием хлористым метиленом, метанолом и гид20 роксидом аммония в отношении 70: 30:

:0,5 с получением хлоргидрата, дигидрата с т,пл.,170 С. о

Вычислено, : С 46,82; Н 6,38, N 11, 7; С1 17,?8.

С, H C1N О 0 5 НС1 2Н О

Найдено,7: С 46,58; H 6,03, N 11,,96, Cl 16,37.

Пример 2. 4-Амино-N- (1-аза- 30 бицикло(2,2,2)окт-3-ил)-2-(бутен-2-он-3-ил)окси-5-хлорбензамид (ВМУ-38462). К перемешиваемому раствору

4-амино-N- (1-азабицикло(2.2.2)окт-3ил)-5-хлор-2-гидроксибензамида (400 мг/в 8 мл диметилформамида добавляют иодид калия (10 мг), безводный карбонат калия (700 мг), 3-хлор-2-бутанон (235 мг) и смесь нагре,вают 2 ч при 45-46 С. Затем раствори- 40 тель удаляют в вакууме, остаток растворяют в хлористом метилене и хроматографируют на силикагеле с вымыванием смесью хлористый метиленметанолгидроксид аммония в отноше- 45

4ии 94:6-1. Соответствующие фракции объединяют и после концентрирования в вакууме получают 327 мг заглавного соединения в виде светло-бежевого вещества с т.пл. 200 С.

Найдено,7.: С 52, 06, Н 5,54, N7,,76,, Cl 6, 63.

Методика биологических испытаний.

Замещение Н-спиперона. Ланное испытание служит для выявления соединений, способных замещать радиоактивный лигенд (спиперон) in vitro использованием гомогената полосатого тела мозга крысы. Испытания используют для обнаружения соединений. проявляющих родство к допаминэргическим (D ) рецепторам, Крысы (150+10 г, Чарльз Ривер) обезглавливают, полосатое тело препарируют и замораживают на сухом льду. Ткани объединяют и хранят при

-80 С до момента использования. Гомогенаты (Brinkmann Polytron) полосатого тела в холодном буфере HEPE

КОН (конечное значение рН 7,4) цент— рифугируют при 39000 Ф С. Пентрифугат отбрасывают, сухое вещество вновь суспендируют в буфере HEPE КОН и снова центрифугируют в тех же условиях, Центрифугат снова отбрасывают, а сухое вещество снова суспендируют в буфере, состоящем из 50 мМ HEPES

КОН, содержащем 0,17. (мас./об.) аскорбиновой кислоты, 10 AN паргилина, 120 мМ NaC1, 5 мМ КС1, 2 мМ СаС1 и

1 мМ NgClz при 20 С (конечное значение рН 7,4) до концентрации 1 г влажного вещества тканей на 100 мл буферной смеси.

Испытания с целью определения ингибирующей концентрации (ИК qg) соединения формулы (I) и известных соединений против Н-спиперона приведены следующим образом. Подготовлены пробирки, содержащие либо 100 мл буферной смеси (для общего связывания), 100 мл буферной смеси плюс 100 мл

10 M D (+)-бутакламоля (для бланкированного„ т.е. неспецифичного связывания), либо 100 мл буферной смеси, содержащей 10, 10 или 10 М испытуемого соединения. В каждую пробирку добавляют 100 мл раствора Н

3 спиперона (New England Nuclear) в буферной смеси (2000 с.р,тп. в инкубационной смеси) и 800 мл суспензии тканей полосатого тела. Содержимое пробиорок затем разбавляют до 1 мл буферной смесью с получением окончательной концентрации испытуемого со-6 единения 10 8, 10 или 10 М при концентрации Н-спиперона примерно

100 М. Образцы инкубируют 15 мин при

f60592

37 С фильтруют в вакууме на фильтрах

0 из стекловолокна и ведут подсчет с помощью жидкостной спинтилляционной спектрометрии. Для каждого из испытуемых соединений не достигается ИК . даже при самой высокой концентрации (10 мМ = 1000 нМ) испытуемого соединения, поэтому результаты в табл.1 приведены как ) 1000 нМ. Для известных соединений, для которых достигнуты ИК О (или превышены) при первоначальных концентрациях, испытания повторены при использовании 1,2-, 1,2- и 4-кратных концентраций (по отношению к начальной концентрации) с тем,. чтобы достигнуть концентраций, наиболее близких к ИК о, и получить более точные значения ИК о., Именно эти результаты приведены в, табл.1. Для всех образцов проведены дублированные испытания.

Антагонизм к вызываемой апоморфином рвоте у собак. В качестве объектов испытаний используют несвязанные гончие собаки обоих полов. Испытуемые соединения. и апоморфин вводят подкожно в виде водных растворов, при этом испытуемое соединение вводят за 30 мин до введения апоморфина, Собак наблюдают в течение

60 мин после введения апоморфина на предмет наличия рвоты или полной защиты от рвоты (квантальный отклик).

Апоморфин вводят в дозе 0,3 мг/кг.

Поскольку испытуемые соединения по существу не обладают антагонизмом к апоморфину, их применяют в дозе

3 мг/кг. Невозможность достигнуть 507 антагонизма (недопущение рвоты) при такой концентрации указано в табл.1 как > 3 мг/кг. Поскольку сравниваемые соединения (метоклопрамид, ализаприд, клебоприд и домпе-.: ридон) проявляют допаминэнергическую антагонистическую активность, для этих стандартов применяют более низкие дозы, вычисленные значения ЭД приведены в табл.1. Все испытания проведены по меньшей мере на двух собаках.

Антагонизм к вызываемой цисплатином рвоте у хорьков. Взрослые мужские особи хорьков Фитча (1-1,5 кг) анестезируют пентаоарбиталом натрия (30 мг/кг, парентерально). Брюшную и дорсальную области шеи выбривают и делают надрез в 3 см. Левую

40 яремную вену выводят и перевязывают шелковой нитью у головного конца.

Конструируют постоянный катетер из силастической трубочки длиной 18 см (0,02 дюйма внут.диам.и 0,037 дюйма внеш.диам) с полиэтиленовым рукавом в 2 см (0,045 дюйма внут,диам. и

0,062 дюйма внеш.днам.), заполненным гoïàðêíaì (1000 ед./мл), и закрывают с открытого конца иглой 23 размера (длина 1 дюйм), закругленной с обоих концов. В яремной вене делают небольшой разрез, в который вводят катетер, свободный конец которого пропускают через троакар fÇ размера

>5 см под кожей и прикрепляют к затылочной части шеи шелковой нитью.

Хорьков помещают в отдельные клетки и оставляют на 2-4 дня для восстановления персд испытанием.

В день испытания внутривенно (в.в.) вводят испытуемое соединение (3 мг / мл или 1 мг/мл) через катетер за 5 мин до и 90 мин после введения цисплатина. Раствор цисплатина готовят добавлением при 70ОС физиологического соленого раствора, перемещением и действием ультразвука до полного растворения. Полученный раствор (4 мг/мл) охлаждают до 40 С и вводят через катетер в.в. (12 мл/кг).

После введения цисплатина хорьков наблюдают непрерывно в течение четырех часов и эпизоды с рвотой регистрируют. Два или более эпизода с рвотой в пределах 1 мин считают единичным эпизодом.

По окончании эксперимента хорьков усыгляют введением в.в. Т-61 и правильное положение катетера проверяют.

Результаты испытаний приведены в табл.1. в виде процента (калиброванный отклик) защиты по сравнению с

45 действием солевого раствора. В табл.1 также указаны дозировка и числе зверь- —, ков в каждом испытании.

Гастрокинетическая активность. Ряд5p соединений усиливают сокращение стимулированного в полевых условиях кишечника морских свинок. Такая активность коррелируется с гастрокинетической (прокинетической) активностью т.е. усилением желудочной подвижности и опорожнением желудка.

Нормальные мужские особи морских свинок (Хартли, Чарльз Ривер) массой

300-400 г умерщвляют путем сворачи7 1б05925 8 вания шеи. Концевую часть кишечника удаляют после отбрасывания сегмента в 10 см, расположенного рядом с илекоцикальным соединением. Полоски длиной 3-ч см помещают в ванну на 20 мл для органов, заполненную физиологическим буферным раствором Кребса.

Через буфер пробулъкивают при 37ОС

95% п и 57. СП . Напряжение покоя устанавливают в 1 г, ткани приводят в равновесие беэ стимулирования на

15 мин. Для электрического стимулирования через просвет пропускают платиновую проволочку (катод), а другую платиновую проволочку (анод) прикрепляют к стеклянной палочке, к которой подвешена мьпица. Ткани стимулируют коаксиально при напряжении в

1,5 раза выше необходимого для получения максимальной высоты мышечного сокращения при единичных пульсациях длительностью 0,5 мс, создаваемых каждые 10 с. После периода установления равновесия в 15 мин (без стиму- 5 лирования) включают стимулятор (Сrass

S 88), ткани оставляют для стабилизации примерно на 1 ч или до момента, когда высота мышечного сокращения: остается постоянной при промывании 30 каждые 20 мин. Сокращения кишечника регистрируют изометрически с помощью датчика силового замещения (Grass

FT03C) и записывают на самописцелинографе.

Антагонизм к вызываемой цисплатином рвоты у собак. Подкожное введение (п.к.). Несвязанных взрослых беспородных собак обоих полов помещают в отдельные боксы и вводят дозу ис- .4О пытуемого соединения в солевом растворе. Во всех случаях введение осу шествляют подкожно (п.к.) за 30 мин до и 120 мип после в.в. введения

3 мг/кг цисплатина (свеже приготовлен в теплом солевом растворе в дозировке

3 мг/кг) .После введения цисплатина за собаками непрерывно наблюдают 5 ч,отмечая случаи рвоты. Случаи рвоты для кажпого испытуемого соединения сравнивают с частотой проявления рвоты после введения одного только носителя (солевой раствор) и подсчитывают процент защиты.

Пероральное введение. у собак с помощью цисплатина (3 мг/кг в.в.) вызывают рвоту так, как указано для подкожного введения, »о на этот раз испытуемые соединения и лактозу контроль) вводят в виде единичных пероральных доз в различные временные промежутки до введения цисплатина.

Результаты испытаний приведены в табл.2.

Таким образом, соединение формулы

I является эффективным противорвотным средством, что показано как испытаниями iп ч го (связывание спиперона), таки испытаниями in vivo (апоморфиновая рвота у собак), Таким образом, соединение формулы (I) обладает хорошей противорвотной активностью (в особенности против вызванной химиотерапевтическими средствами рвоты) при высокой специфичности действия, но без всяких побочных эффектов, связанных с принадлежностью замешенных бензамидов (противорвотных средств) к классу допаминэргетических антагонистов.

Формула изобретения

Способ получения замещенного бен— замица формулы

C0NH или его фармацевтически приемлемых солей, или его сольвата, о т л и— ч а ю шийся тем, что соединение

СОИН

О Сн подвергают деметилированию и полученное соединение формулы

9 подвергают взаимодействию с нием формулы

1605925 соедине- где I, — удаляемая группа, в присутствии основания с последующим выделением целевого продукта или переводом его в фармацевтически при5 емлемую соль или в сольват.

L-СН- СО-СН з сн

Таблица 1

Соединение по примеру

Антагонизм к

Антагонизм к вызванной дисплатином рвоте у хорьков

Доза мг/KI р ащита, в.в. 2 (чис- Х ло ливотнык 3) вызванной апоморфином рвоте у собак HR, „„/кг, Ill Ê °

Число зверьков 4

Таблица 2

+Ф

Пероральное введение

Подкожное введение

Соединение

Номер Доза., Защита, Номер мг/кг 2 7.

Защита, X

Доза, мг/кг

0,1

8,5

Метоклопрамид

Доза соединения за 1 ч до введения цисплатина, + Доза соединения за 5 мин до введения цисплатина.

Составитель В.Мякушева

Техред Л.Сердюкова Корректор М.Максимишинец

Редактор А.Мотыль

Тираж 315

Ь

Подписное

Заказ 3458 сс

ВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открыты р ям п и ГКНТ СССР

113035) Москва, И-35, Раушская наб., д. 4/5

Производственно-издательский комбинат Патент", И

r Ужго о ул. Гагарина, 10.1 р ду °

Н-спиперона

I» з замещение

НК„, Ie

2

Иетаклоп р амид

Али заприд

Клебоприд

Домперидон

)1000

)1000

310

290

4,1

0,084

0,030

0,010

0,008

2,5

0,8

0,2

)3

)3

0,5

0,3

0,04

0,2

92

46

92

92

3

3 м

3

89

27