Способ получения @ -циклодекстринового клатрата - аналога карбациклина

 

Изобретение ка. аналогов карбацнклина, в частьссти получения (J-циклодекстринового клатрата, который может быть использован в медицинеt Цель - создание нового аналога карбациклина, обладающего преимуществами при оральном введении. Синтез ведут реакцией Na-соли аналога карбацнклина общей ф-лы V {«,) X сн а он к, AW-D-E-HJ где R| - С4-Сг-алкил; Кг - ОН; А - транс или CfC-группа; W - свободная оксиметиленовая группа; D - разветвленная С -алкиленовая группа; Е Ч С-группа; X - СН или 0; или 3 (эту соль получают омылением соответствующего сложного алкилового эфира аналога карбациклина с помощью NaOH) с водным раствором В-циклодекстрика при мольном соотношении 1: :(2-3), в среде фармакологически безопасногс спирта при 25-60 С с получением целевого продукта с карбоксильной группой (за счет обработки НС1), содержащего биологически активное вещество в воспроизводимом составе (до 14,3%) . а Ј (Л v4. О СО ю СО

СОЮЗ СОВЕТСНИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСНИХ

РЕСПУ ЛИН (51)5 С 07 С 405/00

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К IlATEHTV

)нег 4. |

С5

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ НОМИТЕТ

ПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И OTHPbfTHRM

ПРИ ГКНТ СССР

1 (21) 4203626/04 (86) РСТ/ДЕ 87/00106 (09.03.87) (22) 05.11.87 (31) P 3608088.8 (32) 07.03.86 (33) DE (46) 28.02.91. Бюл. У 8 (71) 1Перинг АГ (DE) (72) Вернер Скубалла, Хельмут Форбрюгген, Хельмут Даль, Клаус-Штеффен

Штюрцебехер и Карл-Хайнц браух (DE) (53) 547.71.514.07(088.8) (56) ЕР Р 0098793, кп. С 07 С 405/00, 1983;

Патент ФРГ Р 2128674, кл. С 07 С 405/00, 1971. (54) СПОСОБ ПОЛ)" ЕНИЯ Р-ПИКЛОДЕКСТРИНОВОГО KJIATPATA АНАЛОГА КАРБАЦИКЛИНА (57) Изобретение ка. тся аналогов карбациклина, в часть сти получения

Р-циклодекстринового клатрата, который может быть использован в медицине, Цель — создание нового аналога карбациклина, обладающего преимуществами при оральном введении. Синтез ведут реакцией Na-соли аналога карбациклина общей ф-лы.,80„„1632 А 3 где R I — Cl-С -алкил; Rt — ОН; Атранс -СН СН- или С=С-группа; M.- свободная оксиметиленовая группа, D разветвленная С -алкнленовая группа;

Е=-С-С-группа; Х вЂ” СН или О; п-1 или 3 (эту соль получают омыпением соответствующего сло»лсого алкилового заира аналога карбацикпина с помощью

Na0H) с водным раствором Р-цикподекстрина при мольном соотнонении

:(2-3), в среде фармакологическн о безопасногс спирта при 25-60 С с получением целевого продукта с карбоксильной группой (за счет обработки

НС1), содержащего биологически активное вещество в воспроизводимом составе (до 14,3Х). 3

3ь, Cpi

1632371

Изобретение относится к способам получения Р-циклодекстринового клатрата аналога карбацикпина общей формулы (r)

I

РМя С

Х

1 2 ! с

CK

All@-Э" E-й

3

В где R - С -С -алкил

t 1 и °

R< - гидроксигруппа;

А - транс-СН СН- нли -С С-група;

W — свободная оксиметиленовая. группа;

Э - разветвленная С -алкиленовая группа;

Š— группа -С=С-;

Х вЂ” СН -группа или кислород1 и 1,3 обладающего ценными фарма; кологическими свойствами. !30

Цель изобретения — получение нового аналога карбациклнна, обладающего п.„еимуществаии при оральном введении.

Пример 1. 560 .мг 5-Циклодеке

1 в стрина растворяют в 4 мп воды при 80 С, охлаждают до 60 С и этот раствор прио капывают к нагретому до 60 С раствору

18, мг (SE) — (16R, S)-16-метил-18, 18, 19, 19-тетрагидро-ба-карбопростагландина-1 в О, 3 мл этанола. Перемешива- А0 ют 4 ч при 60 С, 1 ч при 45 С и 16 ч при 25 С. Выпавшее в осадок твердое о вещество отсасывают, промывают 20 мл смеси воды с этанолои (1:1) и срат в течение 8 ч при 0,1 Торр и 25 С над пентоксидом фосфора. Получают

340 мг свободно текущих кристаллов

-циклодекстринового клатрата указан

oro карбациклннового аналога.

Содержание карбациклинового аналога в кпатрате определяется с помощью жидкостной хроматографии высокого давлежя н составляет 4,23Х.

Пример 2. l r (5E)-{16 8)-13, 14-Дидегидро-16,20-диметил-3-окса. 18, 18, 19,19-тетрагидро-ба-карбапро55 стагландина "1 вместе с 30,3 г 3- циклодекстрина в 214. мл воды переФ мешивают в течение 48 ч при 25 С.

Твердое вещество отсасывают н промывают 15 мл смеси воды с этанолои (1:1) и сушат 24 ч при О, Торр и 25 С над пентоксидом фосфора. Получают

22,45 г свободно текущих кристаллов

j3-циклодекстринового клатрата указан ного аналога карбациклина.

Содержание аналога карбациклина в клатрате определяется путем титрования и составляет 3,5Х.

Пример 3. 41 75 r P-циклодекстрина растворяют в 298 мл воды при 80 С и прикалывают раствор 1,5 r

Ф (5H) -(16S) -13, 14-дидегидро-1а, 1бцигоио-16,20-дииетил-3-окса-18, 18, 19,19-тетрадегидро-ба-карбалростагландина-1 в 24 ил этанола в течение

15 мин. Переиеиивают 4 ч при 60 С, затем оставляют охлаждаться в течение ночи при перемезвювании. Выпавшее в осадок твердое вещество отсасывают и промывают 50 мл смеси воды с этанолои (1: 1) и сушат 24 ч при 0,1 Торр и

25 С над пентоксидом фосфора. Получао ют 38 г свободно текущих кристаллов р-циклодекстринового клатрата указанного аналога карбацнклина. Содержание аналога карбациклина в клатрате определяется путем титрования и составляет 3,37.

Пример 4. 0,5 r (5E)-{16 $)13, 14-Дидегидро-1Ь, 20-диметнл-18;18, 19, 19-тетрадегидро-ба-карбапростагнанднна-1Н вместо с 15 г P — äïàioäåêстрина в 100 кп воды перемешивают г-Р в течение 50 ч при 2э С. Твердое вещество отсасывают и промывают примерно 10 мп смеси воды с этанолом {1: 1) и сушат в течение 24 ч при 0,1 Торр и 15 С над пентоксидом фосфора. Иолучают 11 г свободно текущих кристаллов Р-цнклодекстринового клатрата указанного аналога карбациклина.

Содержание аналога карбациклина р клатрате определяется путем титрования и составляет 3,6Х.

Пример 5. 57,75 г Р -Циклодекстрина при 45 С рас-.воряют в 1,53 л воды, в течение 30 мин при перемешивании прикапывают к этому раствору раствор 7,633 г {5E)-(16RS)-16-метил1S, 18, 19, 19-тетрадегидро-ба-карбапростагландина.-1 в 45 мл этанола и до-. и полнительно промывают 5 мл этанола. о

Охлаждают в течение 1 ч ло ?5 С, перемешивают 2 ч при э1ой те и-вратуре н 3 ч на ледяной бане. Крнсталлизат

1632371

45 отсасывают и промывают охлажденной льдом водой, ацетоном и снова водой.

Сушат в вакууме до тех пор, пока не начнет кристаллизат при темпера«5 туре окружающей среды и влажности воздуха окружающей среды снова поглощать воду из воздуха и можно будет установить вес постоянным. Получают ."

56,01 г (93,9X) свободнотекущего кристаллиэата, который содержит 6Х воды и имеет определенное титрованием содержание биологически активного вещества 12,8Х.

Сушат r вакууме над пентроксидом фосфора и получают 52,7 r свободнотекущего, гигроскоцичного кристаллизата, который имеет определенное путем титрования содержание биологически активного вещества 13„6X, 20

Пример 6. 3,877 r (5Е)-(16)13, 14-дидегидро-16, 20-диметил-3-о ко а18, t8, 19, 19-тетрадегидро-ба-карбапростагландина-1 -трет-бутилового

2 сложного эфира омыпяют 11,7 мл 1н. 25 раствора гидроксида натрия, экстрагируют примеси с помощью диэтилового эфира и разбавляют водой до количества раствора 660 мп. Добавля "т 24,52 г

1 -цнкподекстрина и нагреваютпри пере-- 30

r мешивании при 26ОС вплоть до раство-:. рения. В течение 30 мин к этому раствору добавляют 11,7 мл 1 н. соляной кислоты и перемешивают 90 мин, нагревают до 55 С, охлаждают в течение 1 ч до 25 С и перемешивают в течение ч при этой 1е атературе и 2,5 ч на ледяной бане. Отсасывают кристалюплзат, промывают ледяной водой и высушивают аналогично rðèìeðó 4.

Получают 22,53 г (89,2X) свободнотекущего кристаллизата, который содержит 7,2Х воды и имеет определенное путем титрования содержание биологически активного вещества 13,36Х.

Получают 21,0 r свободнотекущего, гигроскопичного кристаллиэата, который имеет определенное путем титрования содержание биологически активного вещества 14,3Х. 50

Пример 7. 14",30 г Р-циклодекстрина при 50 С растворяют в

205 мл воды, в течение 30 мнн при перемешивании к этому раствору прикалывают раствор 1,456 (5E)-(16S)- 55

13, 14-дидегидро-1а, 1б-дигомо-16, 20диметил-!8,!8,19,19-тетрадегидро-бакарбапростагландина-1 в 6 мп этанола и дополнительно промывают 1,2 мл этанола. Охлаждают в течение 1 ч до

23 С, перемешивают 2 ч при этой температуре и 18 ч на ледяной бане. От" сасывают кристаллизат, промывают охлажденной льдом водой и сушат со= гласно примеру 4, Получают 14,155 г (95,8 ) свободнотекущего кристаллиэата, который содержит 7,6Х воды и имеет определенное титрованием содержание биологи;эски активного вещества 9,9Х. Получают

13,1 г свободнотекущего, гигроскопичного кристаллизата, который имеет определенное титрованием содержание биологически активного вещества 10,7Х.

Пример 8. (5E)-(16S)-13,t4, 18, 18, 19, 19-Гексадегидро-16, 20-диметил-ба-карбапростагландин-1 -P- xno2 1 декстриновый клатрат аналогично примеру 1 иэ (5Е)-(16S)-13,14,18,18 ° t9, 19-гексадегидро-16, 20-диметил-ба-карба-простагландина-1 н 8-циклодекст2 ринового клатрата.

Путем выбора пригодных количеств воды и циклодекстрина можно получать клатраты стехиометрического состава с воспроизводимым содержанием биологически активного вещества. Полученные соответственно этому изобретению клатраты являются ценньии фармакологическими средствами. Елатраты могут найти применение в безводной, гигроскопичной форме или в сбдержащей воду, мало гигроскопичной форме.

Новые клатраты кар эациклинов со гласно формуле имеются в стехиометричеСком соотношении карбациклин:

1 -циклодекстрин-1: 2 (3) .

Доза соединения составляет 11500 мкг/кг/день, если она вводится людям. Разовая доза для фармацевтически приемлемого носителя составляет 0,01-!00 мг. Кпатраты этого изоб-. ретения действуют как снижающие кровяное давление в бронхораспжряющее.

Далее они пригодны для .подавления агрегации тромбоцнтов. Они воздействуют цитоэащитно на желудок,. сердце, печень, почки и на поджелудоч-. ную железу. Поэтому новые цнклодек-стриновые клатраты формулы представляют собой ценные фармацевтические биологически активные вещества.

Сверх того при подобном спектре действия, при сравнении с соответствухкчими простагландинами, обладают более высокой специфичностью и преж1632371 тока и т.д. Кроме того, новые карбациклиновые клатраты обладают антипролиферативиыми и антидиарейными свойствами. При всем том их можно применять оральнб, их степень токсичности незначительна.

Фррмула изобретения

О

I (CH2) я

Х

СЕ, l

CK

Л

AW-D-E-Н, сеева

Корректор 0.11ипле

Заказ 553 Тираж 249 Подписное

БН1ЙП11 Гocó;l.»><:.«. > (ого. комитета по изобретениям- н открьггням прн ГКНТ СССР

Ii3I>35, Иосква, -35, Раушская наб., д. 4/5

Пронэводств цв<. -:",i,>ò(nüñêèé комбинат Патент", r.Ó>Iîðîä, ул . Гагарина, IOt де всего энач(ггельно более продолжительной активностью. По сравнению с PG1< они отличаются высокой стабильностью. Высокая тканевая специфичность новых простагпандинов проявляется при исследовании органов гладкой мускулатуры, например, на подвздошной кишке морских свинок или на изолированной трахее кролика, где мож- о но наблюдать существенно меньшую стимуляцию, чем в случае применения природных простагландинов Е-, Аили Р-типа.

Новые карбациклиновые клатраты обладают типичными для простациклинов свойствами, как, например снижение периферического артериального и коронарного сосудистого сопротивления, ингибнрование агрегации тромбоцитов и растворение белых тромбов, миокардиальная цитозащита и вместе с этим снижение систематического кро,Вяного давления беэ одновременного снижения систологнческого объема кро- 25 ви и снижен(я коронарного кровотока, лечение инсульта, профилактика и -.ера пня кор о нар «(f (х б ол е э не и с ердца, коронарных тромбозов, инфаркта сердца, периферических артериальных -30 заболеваний, артерпосклероэа и тром" боэа, профилактика н терапия ишемнческих приступов центральной нервной системы. Терапия шока, ингибнров<ание сжатия бронхов, ннгибирование секреции кислоты желудочного сока, цитозацита слизистой оболочки желудка и кишечника, цитоэащпта в печени, почках, сердце и в н >лжелудочной железе, также при трансплантация>с оРганов, 4О антиаллергическне свойства, снижение пульмонального сосудистого сопротивления и пульмонального давления крови, способствование кровотоку в почках, .применение вместо геперина RlIH 45 в качестве вспомог; тельного средства при диалиэе гсм(>фц .ьтрации, консервирование плазмы крс><вн, особенно тромбоцитов, ингибпр<>ванне родовых схваток, лЕченне TAN<:nvo 3oB при беременности, пов(п<(еш((цс Рсбрального крово-

Составитель И.кредо

Редактор I(). Серп с;> Техред Л.Олийнь:к (л

Способ получения р-циклодекстринового клатрата — аналога карбацик- лина обцей формулы I где К вЂ” С -C -алкил °

1 l а

У

К вЂ” гидроксигруппа;

А — транс-СН=СН- или -СС-группа;

W — свободная окснметиленовая группа;

D - разветвленная С -алкиленовая группа;

Š— группа -С=С-;

Х вЂ” СН -группа или кислород;

n = ii3J отличающийся тем, что натриеву> сог аналога кар бациклина общей формулы I, где К, В, А, W, D, Е, Х и п имеют укаэанные значения, . полученную омылением сложного алкилового эфира — аналога кар бациклина общей формулы I с помощью едкого натра вводят во взаимодействие с водньм раствором j5 циклодекстрнна при молярном соотношении исходный анало". карбациклина обцей формулы I: p-циклодекстрин 1:(2-3) в среде фармакологнчески безопасного спирта при 25бООС.