Способ получения 6-(ациламиноарил)-4,5-дигидро-3(2н)- пиридазинопроизводных или их фармацевтически приемлемых солей

 

Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к получению 6-(ациламиноарил)-4,5-дигидро-3(2Н)-пиридазинопроизводных или их фармацевтически приемлемых солей. Цель - разработка способа получения указанных соединений. Получают из гало идпроизводного 6-(алканоиламиноарил)-4,5-дигидро-З(2Н)-пиридаэина и имидазола или в случае необходимости соответствующего соединения, 9 табл.

союз сонетсних

СНИХ

РЕСПУБЛИК

f5!)5

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ НОМИТЕТ по изоБРетаниям и отнРытиМм пРи гннт сссР (21 ) 3692325/0 (22) 20. 01 . 84 (31 ) Р 3302021 3 (32) 22.01.83 (33) DE (46) 07.05.91. Бюл. Ф 7 (71) БАСФ АГ (DE)

- (72) Филипп Андрей Росси (СА), Марко

Тиес (LU), Альбрехт Франке, Хорст

Кениг, Ханс-Дитер Леманн, AoseA Грис, Людвиг Фридрих и Дитер Ленке (DR) (53) 547.852.2.07(088.8) (56) Патент ФРГ 1! 2123246, кл. С 07 9 237/14, 1982.

Заявка ФРГ У 23049777, кл. 12р, 10/О1, 1974.

Изобретение относится к получению новых 6-(ациламиноарил} -4,5-дигидро3 (2Н) -пиридаэинопронзводных, которые обладают подавляющими агрегацию тромбоцитов, гипотензивными, подавляющими выделение желудочного сока или положительно изотропными свойствами.

Цель изобретения — получение новых

- 6-(ациламиноарил)-4,5-дигидро-3-(2Н)пиридазинонов, обладающих ценными фармакологическими свойствами при низкой токсичности.

Пример !. 5,8 r (20 ммоль)

6- п-(3-хлорпропионнламино)фенил)-4,5дигидро-3(2Н)-пиридаэинона перемешивают в течение 8 ч при 80 С с 3,5 г ,(25 ммоль) карбоната калия и 2,17 г (25 ммоль) морфолина в 50 мл диметипформамида. После прибавления 500 г льда (воды) кристаллизат отсасывают.,Я0„„1648250 А 3

2 (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 6- (АЦИЛАМИНОАРИЛ) -4,5-ДИГИДРО-3 (2Н) -ПИРИДАЗИНОПРОИЗВОДН! !Х ИЛИ ИХ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИ

ПРИЕМЛЕМЫХ СОЛЕЙ (57) Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к получению 6-(ациламиноарил)-4,5-дигидро-3(2Н)-пиридазинопроизводных или их фармацевтически приемлемых солей.

Цель — разработка способа получения указанных соединений. Получают из галоидпроизводного 6-(алканоиламино- . арил)-4,5-дигидро-3(2Н)-пирндаэина и имидазола или в случае необходимости соответствующего соединения, 9 табл.!

После перекристаллизации из диметилформамида воду высушивают в высоком о вакууме при 50 С и получают 5,4 г (82 X) 6-(и-3- (1-морфолино) -проп ион иламинофенил) -4, 5-дигидро-3 (2Н) -пиридазинона в виде бесцветных кристаллов.

Т„183-1»5 С. п

Аналогично примеру 1 получают соединения примеров 2-102 (см.табл.1) .

Если соединения выделяются в виде масел, то их можно очищать путем экст-: ракции хлористым метиленом и/или хроматографии на колонне через силикагель илн окись алюминия смесями хлористого метилена/метанола в качестве растворителей.

Аналогично примеру 1 получают пре- образованием 6-(м-(3-хлорпропионила-: мино) -фенил1-4,5-дигидро-3(2Н) -пири1 648250 дазннона соединения примеров 103-105, приведенные в табл.2.

Аналогично примеру получают .из б-(п-(3-хлорпропионипамино)-фенил)3(2Н)-пиридазинона н 6- п-(3-хлорпропионипамино)-фенин )-5-метил-3(2П) -пиридазинона или соответственно 6-(п(3-хлорпропиониламино) -фенин)-6-метилч8

3(2Н) -пиридазинона соединения примеров 106-115, приведенные в табл.3., Аналогично примеру 1 получают взаимодействием 6- п-(хлор- или бромалканонл(амико)-фенил -5-метил-3(2Н)пиридазинонов с 4-фенилпиперидином или фенилпиперазином соединения примеров 116-126, приведенные в табл.4, 20

Пример (27. 6-(п-(3-(2-фенилэтиламино)пропионнламиио)-фенин)—

48 5-дигидро-3(2Н) -пиридазинон.

ll,I8 r (40 миоль) б-(и-(3-хлорпропионипамино)-эбенил)-4,5-дигидро- 25

3(2Н)-пиридазинона- вводят в 250 мл этанола, После прибавления по каплям

26,5 г (220 ммоль) 2-фенилэтиламина кипятят в течение б ч с обратным холодильником. Нерастворимые части отфильтровывают и маточный раствор после удаления растворителя кристаллизуют прибавлением ацетона. После двухкратной перекристаллизацни из метанола получают 5,3 г 6-(п-(3-(2-фенилэтиламино)пропиониламиио1-фенин)-4,5дигидро-3 (2Н) -пиридазинона НС1. Т

2б9-270 С. б- ПЛ

Для перевода в свободное основание полученный гидрохлорид растворяют в 40 метаноле и прибавляют эквимолярное количество метилата натрия. После удаления растворителя и прибавления воды вещество экстрагируют хлористым метиленом. После высушивания фазы хлорис- 45 того метилена над Na

Фармакологические испытания полученных соединений проводили согласно следук)щим методам.

1, Торможение индуцированной колла55 геном агрегации тромбоцитов человека

1л пробирке.

Богатая тромбоцитами плазма получается центрифугированием веноэной цитратной крови (300 г, 10 мин при

4 С) . Фотометрич еское измерение агрегации тромбоцитов осуществляется при добавлении МяС1 (конечная концентрация 1 О ммоль/л) и коллагена типа Stago (конечная концентрация

0,02 мг/мл) в агрегометре Борна МКЗ.

Мерой агрегации служит максимальное изменение экстинкции за секунду.

Тормозящая агрегаци)() активность веществ проверяется через инкубационный период, составляющий 1 0 мин.

В качестве ЭК 50 . определяется концентрация, вызывающая 50 -ное торможение агрегации, приведенная.в табл.5.

При опыте 1 испытанные вещества показывали значения, приведенные в табл.6.

2. Понижающее кровяное давление действие на крысе, находящейся под наркозом.

Для исследования пони)7(аищего кровяное давление действия группам по

3-5 крыс-самцов штамма Sprague-Dawley (240-280 r), находящихся под уретановым наркозом, вводится вещество внутрибрюшинно или внутривенно (1,78 мг/кг внутрибришинно) .

Измерение кровяного давления в сонной артерии осуществляется с помощью датчика Стэтэма. В качестве ЭД 20% определяется доза, понижающая среднее кровяное давление в сонной артерии на

20% приведенная в табл.7.

В отношении их токсичности соединения ) соответствуют или являются менее токсичными, чем известные соединения, При опыте 2 (снижение кровяного давления) определяли значения, приведенные в. табл.&. .3, Торможение секреции кислоты желудочного сока.

Торможение кислот секреции кислоты желудочного сока выражается в повышении значения рН слизистой желудка. Оно исследуется на группах по

4 крыс-самок штамма Sprageu-Dawley (160-180 г). Животные не получали в течение 48 ч никакого корма (воду по желании). Они получают предварительно (через рот) различные дозы испытуемых веществ. Через 1 ч животные наркотизируются гексаборбарбиталом натрия (46,4 мг/кг внутривенно).. Затем вводится в желудок электрод рН и из5 1648250 меряется значение рН на поверхности слизистой желудка (значение рН у животных, не получивших испытуейого вещества: 2,4+0,002, N = 200). По линей5 ной регрессии между логарифмами введенных доз и повьппением значения рН определяется в качестве ЭД 0,75 доза, вызывающая повьппение значения рН в среднем на 0,75 по сравнению с конт- 10 рольными животными, не получившими испытуемого вещества.

Вещества действуют в этих испытакиях в очень низких дозах. O

Вследствие определения секреции 15 кислоты желудочного сока получали следующие значения, приведенные в табл 9.

I ьормулаиэобретения

m = 0,1;

20 или R u R вместе Образуют али 6 киленовую цепь с С1-С, или в) группа общей формулы

Rg-N-СНг-СНг N(сНг)Р

25 где К вЂ” углеводородный остаток С -С или С, незамещенный или замещенный фенилом, неэамещснный или замещенный метоксигруппой, гстероарил с 5-6 членами кольца, который может содержать атом кислорода; р= 23, или

r) группа общей формулы

30 где заместители фениленовога остатка находятся друг относительно друга в положении мета или пара, А и В " водород или вместе обра3YI0

R1 - водород илн С4-Сэ-алкил;

К вЂ” водород или К 1 и R< вместе означают остаток С1-С алкилен, при условии, что

А и  — водород, 40

R — С<-С4-алкилен с неразветвленной цепью, незамещенный нли замещенный однимдвумя С -С -алкнлами;

R -а) имидазол-1-ил или, 45 б) группа общей формулы где,. R 10 и R - атомы водорода, углеводородные остатки.

С1-С, незамещенные или замещенные одним или двумя фенилами, или циклоалкильные группы Сэ-Cg, неэаме., щенные или замещен-, ные фенилом, или адамантильные остатки, или бензоконденсированные циклоалкильные группы С -С,.или д) группа формулы

R5,ф

Rg (СНг т (сна)р

Rt2 ä (R >а. СН,-Х. йд

Способ получения 6-(ациламино-арил) -4,5-дигидро-3 (2Н) - иридазинопроиэводных общей формулы

R) R2

А и

В„-В -СОВН N-1Н где пунктирная линия означает добавочную связь; .55

К и R — одинаковые или различные в 6 н означают водород, алкильные остатки С -С4., незамещенные или заме6 шенные фениль ной группой оксикарбоиил, С -С ацилкарбонил, С<-С -алкоксикарбонил, цианогруппы или фенильные группы, незамещенные или замещенные 1 --2 атомами галогена, метилом или метокснгруппой, или означагт группы формулы R>R11N-, где R и К - одинако7 8 вые или различные и означают водород, фенилгруппы или С -С+-àöèë, или бенэоил, илн бензимид а з ол-2-о н-1 -иль ный остаток ! б48250

Q N й

Теблина 1

Г" НлО! R i

J 4

1с о тлле С

RR-н л.4

ППжен

2 (н C) н-сн сне-.

3 (Н 3С)е N CazCR z

4 Q NH-СН2СН2,— (1/2 н 0$ сну

74-73 !

68-17О ! 43-143

Г *н 07 (1,5 И О) сн, Q-ЫН-СН СН—

СбН5 N-CH2CH2! 68-170 сн, Н 87-89

С6Н5 " Я-СН2СН2

1 (! НО)

Р н,о) 165-.166

1 9-121 сн, н

-СН,СН;

О

М-СН СН;

2 ч

0 © и-СН,СН2—

191-192 н

228-230 снб

О И-СН2СН2— (!/4 Н О) Н

238-240! 2 О И-СН,СН;! Н О) 244-247

-снл

-сн -сн—

240-241 где К и и — водород, атомы галогена, алкильные С6-С4. или алкоксильные остатки С6-С4., или

e) группа общей формулы где С вЂ” атом кислорода или серы; к!4 н к4» — Н или С6-С4-алкил при условии, что если К(, К, А и В означают 15 атомы водорода, то R не означает метилен, незамещенный или замещенный алкилом С1-С», и если R, А и В оэна-20 чают атомы водорода, то К.7 означает атом водорода или алкил

С6-С3, R означает метилен, незамещенный или замещенный С6-С алкилом К4 не Означает группу формулы по

a ° q, rye R<2. H R63водород или С,(-С+-алкил, . или их фармацевтически приемлемых солей, отличающийся тем, что соединение общей формулы.

R! R2

А В о о

Х-Й3-СОИН

Н где A и В, К4, R и R имеют . укаэанные значения;

Х - атом галогена, подвергают взаимодействию с соединением общей формулы

К4.- Н, где К4 имеет укаэанные значения, с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде их фармацевтически приемлемых солей.

1648250

-СН -СН -СН -СН - 191«192 а à а а

140-150 сна

150-152

jl/4 Нао

-ся,154-155

Pl,25 Н 0) -Сн -Сн й

115-117

216-217

Сяа (н,о) 208-21О

СН5 сна

239-240

113-115

P,oJ сн!.Н Р1

Н Н

197-199, 24

1&8-!69

245-247 сн, 26! -263

Р но) 204-206

235-236

Н,Н

ti но1

Н 200-201

210-212

187-100

О 1 -CH2СН;! 6 ССК Ст72СНгQN H2C" г

i a QN-СНгСНг—

19 С&Н5-Н-(,Дч-сН СНг—

СОсгн5

)QN СнгСНг

Сg Í:5

)QN- СН2СН гНО

С6Н5

22 2 5 2 ъНСН СН

С НОС- —, 2" 502 -СН СН—

С&Н5

О

Й-СН,СН;

2s С Н5 С N N СКгСНг л

СеН5 С г+СIИ СН2СНг

С,Н5 QN-.CHãÑÍ;

26 . С,Н5- М=СНгСН;

- С1-©QN-СНгСНг3о . Г-1 0 -СИ-СНгСНг

31 НО-(Я-СН2СН2ft/2 Н Oj CH

Н одолменне табл. 1 л к«

5 6

-а- -- «. °

l640250

I Г

5 6

216-218

0 Л зз снэ н

190-192

192-194

223-225 снэ

145-147 сн, З7.235-236

З8

207-209

p/2 и о 39

86-8 9 сн5

261 263

255-257

ti н,о) 228-230 сн, 42

Н 219 221 н

178-179 (i н,о) 171 173 н (1 но) 134-136

200-202

1 93-195

252-254

НО-,,И-СН2СН2С8НЗСН2- QN СН2СН2С8НзСН2 QN-СН2СН2-.

Г -(, ф-.И К-СН,СН,—

Po-t N-сн,сн,—

О N N CHgCHqС1

0СНз

О И Ъ-СН,СН;

Ро .ñí - õ-сн,сн,—

НзСО

С8Н5- М. Н СН2СН2

СБН5-N N-СН2СН2H0CHgCH g-R N-CH2CH2НОСН2СН2 N N-CH2CH244 С6Н5СН2 Ь, + СН2СН2

С6Н;СН,-Х М-СН,СН;

Л-С- N-CH2СН—

C2H502C "N N-CH2CH248 Й-- iÍ-СН2СН2

\ / 49 ф3-N N-СИ СИ

P/2 н,о) н (1/5 Н 03 СНэ

Р/4 Н 0) Снэ (1,5 н,о снэ (1/4 Н40) ., Н

Нподолкение тв5л.!

)6482S0

{i нао) 224-225

Р н,о) У-СН,СН,— 7

198-200

С 1 3 () /2 н40) н

248-251 сиь н

I 70-171

С8Н5 Я СИ2 (I I,о) 199-.200

-сна

184-18S

200-202 снь (1 н,) 194-I9S

-сна

112-»3

Р н,о) сн, 295-297

P/2НО) Н

129-130

»S-»7 (i/2 н,о) н

I9О-I92

» 8-124

OH ь и

255-257

-сн -сна а

65.

92-96

СН3 Н

P/4 н,о) н

129-130

263-265 н 207-209

Lg.м н-сн, н 52 М1 -СН2СН,—

53 C Hs Q СН2

55 CN-СИ2

C Í,- 1"-tH

СНЗ

С8Н5- „ /Н-СН, СН3

С8Н5 И-СН2СН2СН2. 59 С6Н5 С3 1-СН2СН2СН2, нгл

60 Свн5-(1 1 СН2СН2СН2СН2

61 CSH5 - СН2СН2СН2СН2

62 СК-СН2СН2СН2СН2N

63 0,1-10 ц-СН2. СН264 С8Н5-М /Н-СН2- Н2

СН,О с„,оЩ / N-ah-ы; .СН О

СНЗО

66.

CHsO N-СН2-СН2Q©>-СН2СН268 Свнв Н-СН2СН2

ЕН, (I/2 н,о) снь (I /2 HtO) СНЗ

15 (б (648250

Процолаецие табл.!

Г ° 1

C6Н5 N-CH2CH2 снъ н

183-184

lo (oO-н и-сну.сн С1

63-65 сн, СННГИ М-СН2СН2l

Д а

С8Н5 СН2СН2-1Ч-CH2CHо71

-сн2

265-267

121-123

Н

Ь -Н-СН9-СЯ2СН>

n-CIIHg-й-Сн -СН273 снэ

)25

60-66 сн

С6Н5 Сп5

25 С Н5-СН2-СН-СЯ2-М-.СН2-СН2

50-54

СНЗ

76 сиД©м м-сн2 сн сн

232-234 сн сн;ф-н"н-сн„сн,—

201 202

СН3

78 (О) N CH2-СН21 25-127(s0,5Í20) сн, О М Ъ-сн;СН,—

СГ, С6Н5-CH- СН-СН2-hQN-СН2-СН2—

СН3

С6Н5- СН-N N-CH2-СН279

I85-I87

СН3

85-87

СН3

1 Э 2-13.5

СН3

С6Н5-СН2-СН2-ЙДМ-СН2 СН 23

II5-1?0

83 СН5 )Ч,М СН2 СН2

95-) 02

СН3

СНЗ н

С,Н5

N-СН -CH>СН3

О

N-СН;СН2200-202

3 н

187-1 89 снэ

СНЭ СН3 Снз

1 I I

НО-С-(СН,),- С= С Н-(СН2) 2- СН-N N-(CH2) CH3I

СН3

1648250

Иро8олмение тзел.)

I 1

85-87 (i N-СН;СН,— сн

88 Ь, й-СН2-Снг/

183-185 сн, 89 п-С 3 Нее-НН-СНе-Сна123-124

СН3 сн,о сн, I

СИЗО СНг — CH2-N-CH2 — СНг58-60

СН3

Сна

1 (СН2)7 СН-Н-СН2-СНг85-87

9I сн

NH-СНг-СНг149-150

122-126

93 1 -Лд вааи су1-IIH-CH -CH е сн 4 ©-О-NH-сн;сн,—

75-78

СН3

СНЭ чь О К-CHg-СН2Снз!

39-142 сн, +, Н-СН;CHrC6H5 N -Снг снг

)75-177

13-95 (30,5)I O) сн

С8Н -CH-N CHã СН2170-17Э

226-228(е1НС13Ь,5Н О!

СН3

ИН-СН;СНгО NH-СН,-СН,—

СНЭ нн-сн -iнс1

СНЭ СН5

1 90-1 92 сн

100

270-271

0Н3

10l NH-CH2-СН2184-185 сн

102

По ТСХ, Si01 (Ilerck), толщина слов 0,25 нк, AcOH:KtOhc:ÍåÎII 20:5:5, R 0,)3!

648250!

2О

RI R2

Та бл и ца 2

aII-й;С Н Н

à4-аН 189-1 90

СН5

Н 182-183

Н 154-156

Та блица 3

Ю Х

4 Rý

Кар

Н 235-237

И-СН2-СН2Н 249 (a0,5 Н Р) 107

Н 300 (к0,5 НаО) 6>-и и-сн; сн,— н 144-145 (к1 н о) Н (OOQN-СН;СН;

112

QO N N-СН,-СН,—

113

QOON-СН -СН;

СН, 239-240 OH кО) . l l 5

СРх (С)М СНИСНг

106 О СН СН2

; lac О И-СН -(-Н21™"

Н о

R R т„„, С

Н 250-251 (xl НС1й1 НаО) Н 260-261 (X0,25 НаО) Н 223-226 (к0,5 НкО) Н 124-127 (кНСТх2 Н 0) Н 209 212 (кО ° 75 НаО) 22

1 643250

Пряиер

116

СН

117

l l 8 сн

Н 256-258

119 сн 3

120

Н 204"206 сн

l 2l

СН3

122 сн, l 23

СН9

124

СНу

125

Н 203-205

Снк

l 26

СНз

0 N-CH-СН2СНЗ

©-к и-сн-сн;

Снз

0 N-CH -CH2

СН3

N-CH -СН2

СН3

Оо-н и-снСНЗ

О N-CH -Сг 1

СН3

С2Н5

0 N — СНСН3 .СН3

CH

1 1

OoON-сни-С3Н7

0 — СН1 1-С5Н 1

©-(;н-снСНЗ

©Q -сСН3

Таблица 4

Н . 257-260 (x0,5 Н О) СН Н 208-209

Н 206-207 (к! Н О) Н 198-199 (a0,5 Н 0) СН > Н 90-95 (к 1 НйО) Н 100102 (xl 5 Н О) Н 78-80 (к 1,25 Н О) Н 78-80 (к! Н О) 24

1648250

Таблица 5

I Пример ЭК 50Х

ЕК 507

Пример

Вещество по патенту фРГ

Ф 2123246!

9

Il

lO

5

44

34

>46

26 46 по патенту ФРГ И 2304977

Вещество

plОО

100

Таблица 7

ЭД -20K

ЭД 207 в.в. в.б.

Пример

Пример

0,001

О I

0,01

0,01 б

22

38

0,02

0,1

0,02

0,02

0,07

0,02

51 б 65

0,02

О, 03.

0,05

0,2, 0,005

Пример ЭК 507.

В 0,02

11 O,OI

12 093

l9 0,05

20 0,008

26 0,7

27 0,02

29 0,0!

33 0,02

35 0,002

40 0 ООЗ

49 0,03

51 2

6l 0,9

62 03

73

74

76

79

86

9!

96

106

126

1

О,!

0,01

О, О.l

0,1

0,!

0,1

0,4

0,1

0,006

О,!

0,01

71

73

0,007 74

84

0,02 88

0,005 97 в.в. в.б, J

Таблица 6

26

1648250

Таблица 8

Пример

ЕД 20Х

Пример

0,47

В ев э в.б.

3,6

Вецества по патенту ФРГ

N- 2123216

1,2

99

4,1

115

14 (патент ФРГ

}В 2123246) l0

23 (патент ФРГ

И 2304977) 10,0

Составитель И.Бочарова

Редактор Н.Рогулич Техред Л.Олийнык Корректор;Н.Король

Заказ 1 417 Тираж 247 . Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета ло изобретениям и открытиям прн ГКНТ СССР

113035, Москва, Ж-35, Рауаская иаб., д. 4/5

Производственно-издательский комбинат "Патент", г.Ужгород, ул. Гагарина, 101 ч

Il

l4

23

11 (патент ФРГ

It 2304977) f

Таблица 9

ЕД 0,75Х