Способ получения производных изохинолина или их солей

 

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К flATEHTY

О Яг

0 Вг

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ

ПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТКРЫТИЯМ

ПРИ ГКНТ СССР (21) 4203501/04 (22) 28.01. 87 (31) 8618398; 8710608 (32) 29.07.86; 05.05.8/ (33) СВ (46) 07.09.91. Бюл. И - 33 (11) Глэксо груп лимитед (GB) (72) Гордон Хэнли Филлиппс, Пол Спенсер Джоунс и Мартин Эдвард Купер (СВ) (53) 547.833.0/(088.8) (56) Европейский патент А-108620, кл. С О/ D 4/1/04, опубл. 1984. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ

ИЗОХИНОЛИНА ИЛИ ИХ СОЛЕЙ (5/) Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к получению производных изохинолина

СН 0 Я где R1 и R<, которые могут быть одинаковые или различные, -Н или группа

Изобретение относится к органической химии, в частности к способу получения новых производных изохинолина общей формулы

„„Я „„1676445 А3 (51)5 C 07 D 21//20 А 61 К 31/41

2 ф-лы -ОР (О) (ОН) (OR ), где k q — Н HJIH

С<-С -алкил С -С -алкенил С -Cg6 э 3 5 циклоалкил, С, -С -алкильная группа, замещенная С,-С -алкокси, СУ-СТ-цик лоалкильной, С -С7-оксациклоалкильной, или обозначает радикал бензоил, при условии, что по крайней мере один из заместителей R<или К2ОР(О)(ОН)(ОКЗ), и их солей, которые обладают противоопухолевой активностью. Цель — разработка способа получения более активных соединений. Получение ведут из соединения ф-лы (I) где R и R> обозначают водород или группу ОР (О) (ОК ) 2, где R 3 — одинаковые или различные заместители, указанные вьппе, кроме водорода, при условии, что по крайней мере один из заместителей R I или R является группой — ОР(О) (OR3)2 по крайней мере один остаток R замещают посредством гидролиза или расщепления эфирной группы с получением соединения, где

R — водород, с последующим превращением при необходимости кислоты в соль или соли в кислоту. 1 табл. где R u R одинаковые или различные—

1 2

Н или группа формулы -OP(Oj(OÍ )(OR>g, где R> — Н или С1-Сб-алкил, С -С6алкенил, С -Ñ7-циклоалкил, С1-С -алкильная группа, замещенная С 1-С -алкокси> С -СТ-циклоалкильной HJIH

С -Ñ7-оксацйклоалкильной группой или обозначает радикал бензоил при условии, что по крайней мере один из заместителей К 1 нли и является группой

16/6445

45 и их солей.

Целью изобретения является paspaботка способа получения новых производных изохинолина, обладающих повышенной физиологической активностью против раковых опухолей при высоком уровне растворимости препарата в воде.

Пример 1. 5,6,13,14-Тетрагидро-9-окси-14-метилбенз(5,6)изоиндоло(2,1-в)изохинолин-8,13-дион.

Воду (312 мл) и концентрированную хлористоводородную кислоту (i69 мл) ! прибавляют в суспензию 5 8,13,14-тет- 15 рагидро-9-(иодацетокси)-14-метилбенз(5,6)изоиндоло(2, I-в)изохинолин-8,13-диона (80,0 г) в тетрагидрофуране (1,335 л). Эту смесь перемеши.вают и кипятят с обратным холодильни- 20 ком в атмосфере азота 18 ч и часть (550 мл) растворителя удаляют отгонкой при атмосферном давлении., Резуль" тирующую суспензию перемешивают и охлалдают примерно при 5 в течение 25

4,5 ч, твердое соединение собирают фильтрованием, промывают холодным тетрагидрофураном, сушат под вакуумом и получают целевое соединение (48,8 г).

30, УФ-спектрЙ = 243 нм (МеОН);

Я, 1022.

ПИР-спектр (СРСТ>) 3, м.д.: 12,98 (0H, синглет, 1Н); 5,2 1 (5Н, дублет, 16 Гц, 1Н); 5, 16 (5H, дублет, 16 Гц, 1Н); 4,98 (14Н, квартет, / Гц, 1Н);

1,55 (14СН, дублет, / Гц, ÇH).

Пример 2. Диметил-(5,8,13,14-тетрагидро-14-метил-8,13-диоксо" бенз(5,6)изоиндоло(2,1-в)изохинолин 40

-9-ил)-фосфат.

60Х-ную дисперсию гидрида натрия в масле отмывают от масла 40-60 уайтспиритом (2 10 мл) в атмосфере азота.

К гидриду натрия прибавляют сухой тетрагидрофуран (25 ил) и затем промежуточное соединение по примеру 1 (1,5 r) в сухом тетрагидрофуране (150 мл). Результирующий раствор перемешивают при 20 С в атмосфере азота

15 мин и затем обрабатывают раствором свежеперегнанного диметилхлорфосфата (723 мг) в сухом тетрагидрофуране (5 мл). Затем реакционную смесь разбавляют водой (500 мл) и экстрагируют дихлорметаном (3%250 мл). Объединен55 ные органические экстракты сушат над безводным сульфатом натрия, выпаривают и получают зеленую пену, которую очищают колоночной хроматографией с неподвижной фазой — дноксид кремния (100 r), элюируя смесью дихлорметан:метанол (29:1) и получают целевое соединение в виде зеленой пены (1,539 r)., УФ-спектр 5 ч1<с 241,6 нм; = . 1052; ф = 369,4 нм; Е, 158.

ПИР-спектр (CDClg) t, м.д.: 5,26 (5Н, дублет, 17 Гц, 1Н); 5,14 (5Н, дублет, 1/ Гц, 1H) 4,96 (14Н, квартет, / Гц, 1Н); 4,02 (ОСНОВ, мультиплет, ЬН); 1,5 1 (14СНЗ, дублет, 7 Гц, ЗН).

Соединения по прймерам 3-17 получают аналогичным образом с использованием промежуточного соединения по примеру 1 и соответствукщего галоидфосфата.

Пример 3. Диэтил-(5,8,13,14-тетрагидро-14-метил-8, 1 3-диоксобенз ) -5, 6- (изоиндоло) (2, 1-в) иэохинолин-9-ил)фосфат (5,609 r) из промежуточного соединения по примеру 1 (4,0 г) и диэтилхлорфосфата (2,305 г), УФ-спектр ацс= 243,5 нм, Я< 1007 макс 3/2 им

ПЙР-спектр (СРС13) 3, м.д.: 5,23 (5H, дублет, 16 Гц, 1Н); 4, 93 (14Н, квартет, / Гц, 1Н); 4 ° 37 (OCHgCH3, мультиплет, 4Н); 1,55 (14СН, дублет, 7 Гц, ЗН); 1,38 (ОСН СН, мультиплет, ЬН).

Пример 4. Дипропил-(5,18,13, 14-тетрагидро-14-метил-8,13-диоксобенэ)-5,6-(изоиндоло(2,1-в)изохинолин-9-ил)фосфат (2,068 г) из промежуточного соединения по примеру 3 (2,0 r) и дипропилхлорфосфата (1,339 r).

УФ спектр:плакс=242,4 нм; f, 940; ф „ 369,6 нм, Е, 132.

IIMP-спектр (CDClq) 3, м.д.:

5,25 (5H, дублет, 16 Гц, 1Н); 5,15 (5H, дублет, 16 Гц, 1Н); 4,95 (14Н, квартет, 1 Гц, 1Н); 4,2 / (ОСН СН СН, мультиплет, 4Н); 1, /6 (ОСН СН СН, мультиплет, 4Н); 1,56 (14CH» дублет, 7 Гц, ЗН);0,91 (ОСН СН СН, мультиплет, ЬН).

Пример 5. Дибутил-(5 8 13, 14-тетра гидро-14-ме тил-8, 1 3-диок собеиз-(5, 6) -изоиндоло (2, 1-в) изохинолин-9-ил)фосфат (1,628 г) из промежуточного соединения примера 3 (1,5 г) и дибутилхлорфосфата (1,143 г).

16/644

50

t р NQKr, 241,8 нм; < =

956, 369,8 нм;

ПИР-спектр (CDClg), о, м.д.: 5,25 (5H, дУблет, 16 Гц, 1H); 5,15 (5Н, 5 дублет, 16 Гц, 1Н); 4,96 (14Н, квартет, 7 Гц, 1Н); 4,31 . (ОСН СН СН СН, мультиплет, 4H);

1,62-1,80 (ОСН СН СН СН, мультиплет, 4Н) 1,56 (14СН, дублет, 7 Гц, 10

ЗН); 1,32-1,52 (ОСН СН СН СНg, мультиплет, 4Н); 0,92 (ОСЙ СЙ СЙ СЙ, мультиплет, 6Н).

Пример 6. Бис-(тетрагидро-2-фуранилметил(5,8, 13, 14-тетрагидро-14-метил-8,13-диоксобенз(5,6)изоиндоло(2,1-в)изохинолин-9-ил)фосфат (1,0 г) из промежуточного соединения по примеру 3 (2,0 r) и бис(тетрагидро-2-фуранилметил)хлорофосфата

20 (6, /8 г, свежеполученный из треххлористого фоСфора и тетрагидрофурфурилового спирта), за исключением того, что очистку сначала проводят колоночным хроматографированием на диоксиде кремния (650 r), элюируя смесью дихлорметан:ацетон (4: 1), а результирующую желтую пену дополнительно очищают колоночной хроматографией на диоксиде кремния (/О г), элюируя

30 смесью дихлорметан:метанол (96:4).

УФ-спектр: макс= 242,2 нм; Я,, 809;

369,8 нм;Я, 11/.

ПИР-спектр (СРС1 ),8, м.д.: 5,24 (5H, дублет, 1/ Гц, 1Н); 5,16 (5H, дублет, 1/ Гц, 1Н); 4,96 (14Н, квартет, / Гц, 1Н); 4,30 (РОСН2, мультиплет, 4Н); 4,21 (ОСН СНО, мультиплет, 2Н); 1,56 (14СН., дублет, / Гц, ЗН) . 40

Пример /. Циклогексилметил (5, 8, 13, 14-тетрагидро-14-метил-8, 13-диоксо бенз (5, 6) изоиндоло (2, 1-в)— изохинолин-9-ил)фосфат (1,409 г) из промежуточного соединения по приме- 45 ру 1 (3,0 г) и циклогексилметилхпорфосфата (2,9 г, свежеполученный из метилдихлорфосфата и циклогексанола).

УФ-спектр:ф „ „с= 242 ° 4 нм;, 899;

369,6 нм; =, 150.

ПИР-спектр (CDC1>), &,,м.д.: 5,23 (5H, дублет, 16 Гц, 1Н); 5, 13 (5H, дублет, 16 Н, 1Н); 4,95 (14Н, квартет, / Гц, 1Н); 4,64 (ОСН, мультиплет., 1H); 4,01 (ОСН, мультиплет, 55

3Н).; 1,54 (14СН, дублет, /Н, ЗН).

Пример 8. Бис-(2-пропенил) (5,8,13,14-тетрагидро-14-метил-8 ° 13-диоксобенз(5,6)изоиндоло(2,1-в)изо5

6 хинолин-9-ил)фосфат (3,554 r) из промежуточного соединения по примеру 1 (3,0 r) и диаллилхлорфосфата (2,68 г) за исключением того, что очистку проводят колоночной хроматографией на диоксиде кремния (300 г), элюируя смесью дихлорметан:ацетон (94:4).

УФ-спектр:смак = 242,2 нм; Я, 9/3, 3/1, 8 нм; = 148.

ПИР-спектр (CDC1 3), о, м.д.: 5, 906, 1 0 (СН, мультиплет, 2Н); 5 ° 205-45 (СН, мультиплет, 4H); 5,25 (5H> дублет, 1/ Гц, 1H) 5, 15 (5Н, дублет, 1 / Гц, 1Н); 4,94 (14H, квартет, / Гц, 1Н); 4,75-4,90 (OCII мультиплет, 4Н); 1,58 (14СНу, дублет, 7 Гц, ЗН).

Пример 9. Дипентил(5,8, 13, 14-тетрагидро-14-метил-8,13-диоксобенэ(5,6)-изоиндоло(2,1-в)изохинолин-9-ил)фосфат (2,0/ г) из промежуточного соединения по примеру 1 (2,0 r) и дипентилхлорфосфата (1, /15 г, свежеполученный из треххлористого фосфора и пентан-1-ола), за исключением того, что после выпаривания масло растворяют в диэтиловом эфире (50 мл), перемешивают при

20 С 30 мин и результирующее желтое твердое соединение фильтруют и промывают диэтиловым эфиром.

УФ-спектр A>g«= 242,4 нм; Я, 913; 369,4 нм; Я, 13/.

ПИР-спектр (СРС13),E м.д.. 5,24 (5H, дублет, 1/ Гц, 1Н); 5,14 (5Н, дублет, 1/ Гц, 1Н); 4,96 (14Н, квартет, / Гц, 1Н); 4,20-4,40 (РОСН СН СН СН СН, мультиплет, 4Н);

1,65-1,85 (РОСН2СНgCHiCH„СЧз мультиплет, 4Н); 1,56 (14СНу, дублет, / Гц, ЗН); 1,20-1,45 (РОСН СН СН СН>, мультиплет, 8К); 0,88 (РОСН СН СН СН СН, мультиплет, 6Н).

JI p и м е р 10. Бис-(2-метоксиэтил)(5,8,13,14-тетрагидро-14-метил-8,13-диоксобенз(5,6)изоиндоло(2,1-в) изохинолин-9-ил)фосфат (2,0/ r) из промежуточного соединения по примеру 1 (2,0 г) и бис-(2-метоксиэтил) хлорфосфата (1,55 r, свежеполученный из 2-метоксиэтанола и оксихлорида фосфора), за исключением того, что колонку элюируют смесью дихлорметан: ацетон (4:1).

УФ-спектр:ф,и „ = 242,2 нм; -, 920;

3/1,6 нм, Я, 142.

ПМР-спектр (CDClg), g, м.д.: 5,23 (5H, дублет, 1 / Гц, 1Н); 5,13 (5Н, 16/6445

30 дубле-., 1/ Гц, 1Н); 4,95 (14Н, кварте г, / Гц, 1Н); 4,48 (РОСИ, мультиплет, 4H), 3, 68 (РОСН СН, мультиплет, 411); 3,39 (ОСН„, синглет, ÇH);

3р 40 (0CII>, с !н! леч, ЗН); 1,5/ (14СН, дублет, / Гц, ЗН) .

П р н м е р 11,. Бис-(циклогексилметил) (5, 8, 1 3, 14-тетрагидро-14-метил-8, 13-диоксобенз (5, 6) изоиндоло-(2,1-в)изохинолин-9-ил)фосфат (5,302 г) из промежуточного соединения по примеру 1 (4,0 г) и бис-(циклогексилметил)хлорфосфата (8,22 г, снежеполученный из треххлористого фосфора и циклогексилметанола), за исключением того, что после выпаривания твердое соединение растирают с эфиром (100 мл) и кристаллизуют из смеси этилацетат/хлоро- 20 форм, I

УФ-спектр:Йдсс. = 242,4 нм;с, //8; 369 6 нм; Я, 119, 1112 -спектр (DC1>), о, м,д.: 5,25 (5Н, дублет, 16 Гц, 1Н); 5,15 (5Н, дуб,сс. т,. 16 Гц, l ll), 4,96(14H, квартет, / Гц, 1Н); 4,09 (ОСН, мультиплет, 4H); I 5-4 (14СН, дублет, Гц, 311) .П р и i e p 12, Бис-(фенплметил)(5,8,13,14-тетрагидро-14-метил-8, 13-;сиоксобенз(5, 6)изоиндоло(2, 1-в) изоышолцл-9-пл) фосфат.

N-Хлорсукцпнимид (1,01/ г) прибавляют н перемешинаемьпс раствор дибензилфосфата (3,3 мл) н сухом бензоле (30 мл) и результирующий раствор перемешивают при 20 С, суко циннмид удаляют фильтрованием и фильтрат концентрируют до небольшого объе- 40 ма (около 5-10 мл). Этот раствор используют н -.л::сую;цем синтезе.

60K-ную дисперсию гидрида натрия н масле (134 мг, . отмывают ог масла 4060 " петролейньсм эфиром (2х15 мл) в 45 атмосфере азота. К гидриду натрия прибавляют сухой тетрагидрофуран (25 мл) и затем промежуточное соединение по примеру 1 (1,0 г) в сухом тетрагидрофуране (100 мл), Результи- 50 руюсснш красный раствор охлаждают до

10 С на ледяной бане и обрабатывают сне .;еполученным дибензилхлорфосфатом в бензоле (около 5-10 мл). Через 2 ч о, прп 1О С реакционную смесь оставляют нагреваться до 20 С и ныдержинают

0 при этой температуре 3 ч. Реакционную смесь разбавляют нодой (500 мл) и экстрагируют дихлорметаном (ЗК250 мл).

Объединенные органические экстракты сушат над безводным сульфатом натрия и выпаривают до зеленого масла, которое растворяют н дихлорметане и наносят на колонну с диоксидом кремния (300 г), палученн ю с использованием смеси дихлорметан:ацетон (96:4). Колонку элюируют смесью дихлорметан:ацетон (96:4) и собирают фракции по

25 мл. Содержащие продукт фракции объединяют, выпаривают и получают целевое соединение в виде заданной пены (1,211 г).

УФ-спектрф „ = 244 нм;, /43;

3/4 нм;Е, 1)2, ПМР-спектр (CDClg), 8, м.д.: 5,205, 40 (ОСН С6Н, мультиплет, 4Н);

5,23 (5H, дублет, 16 Гц, 1Н); 5,13 (5H, дублет, 16 Гц, 1Н); 4,95 (14Н, квартет, / Гц, 1Н); 1,55 (14СН, дублет, / Гц, ЗН).

Пример 13. Бис-(4-нитрофенил(метил)(5,8,13,14-тетрагидро-14-метил-8,13-диоксобенз(5,6)изоиндолс (2, 1-B) изохинолин-9-ил) фосфат получают аналогично по примеру 14. Из промежуточного соединения по примеру 1 (2,0 r) и ди-(пара-нитробензил)хлорфосфата (2,582 г) получают

3,662 r соединения.

УФ-спектр мс1кс= 244 нм; с 330

ПИР-спектр (с1 -1TMCO), о, м.д.:

5,48 (ОСН, дублет, 8 Гц, 4Н);

5,42 (5Н, дублет, 18 Гц, 1Н); 5,32 (5H, дублет, 18 Гц, 1Н); 4,/9 (14Н, квартет, / Гц, 1Н); 1,48 (14CH, дублет, / Гц, ÇH),.

Пример 14. Бис-(2-оксо-2-фенилэтил)(5,8,13,14-тетрагидро-14 †мет-8,13-диоксобенз(5,6)изоиндоло(2,1-н)изохинолин-9-ил)фосфат.

Раствор дициклогексилкарбодиимида (3,03 r) в дихлорметане (125 мл) по каплям в течение 3 ч прибавляют к перемешиваемому раствору бис-(2-оксо-2-.фенилэтил)оного эфира фосфорной кислоты (8,93 г) н дихлорметане (500 мл) при 20 С- Реакционную смесь упаривают до небольшого объема (около 100 мл) и осадившееся твердое соединение удаляют фильтрованием.

Фильтрат перемешивают при 20 С 1 ч, выпаривают и получают сырой фосфори" пирующий агент н виде беСцветного масла.

601"- ную дисперсию гидрида натрия в масле (534 Mr) отмывают от масла

40-60 уайт-спиритом (2к25 мл) в

16/6445

10 атмосфере аз ота. К гидриду натрия прибавляют сухой тетрагидрофуран (100 мл), а затем раствор промежуточного соединения по примеру 1 (4 r) в сухом тетрагидрофуране (400 мл)„ Результирующий раствор перемешивают о при 20 С 30 мин и вводят в реакцию с сырым фосфорилирующим агентом. Через о

15 мин при 20 С реакционную смесь разбавляют водой (2,5 л) и экстрагируют дихлорметаном (3 600 мл). Органические экстракты сушат над безводным сульфатом натрия, выпаривают и получают желтое твердое соединение (8,96 r). К этому твердому соединению (/,96 г) прибавляют ацетон (200 мл) и нерастворимые примеси удаляют фильтрованием. Фильтрат выпаривают и остаток подвергают колоночной хроматографии на диоксиде кремния (270 г), элюируя смесью дихлорметан-метанол (96:4), и получают целевое соединение в виде желтой пены (1,14 г).

ИК-спектр (СНВгз): 1/10 и 1659 см „

ПМР-спектр (CDCI ), б, м.д.:

5,68-/,81 (ОСН, мультиплет, Н);

5,22 (5H, дублет, 16 Гц, 1Н); 5,15 (5H, дублет, 16 Гц, 1Н); 4,95 (14Н, квартет, / Гц, 1Н); 1,55 (14СНЗ дублет, 7 Гц, ЗН).

Пример 15. Диэтил-(5,8,13, 14-тетрагидро-14-метил-8,13-диоксобенз) (5, 6)изоиндоло(2, 1-в)изохинолин-12-ил)фосфат.

50%-ную дисперсию гидрида натрия в масле (158 мг) отмывают от масла

40-60 уайт-спиритом (2>10 мл) в атмосфере азота. К гидриду натрия прибавляют сухой тетрагидрофуран (25 мл), а затем промежуточный продукт по примеру 16 (1,0 г) в сухом тетрагидрофуране (100 мл). Результирующий раствор перемешивают при 20 С в атмосфере азота 15 мин и затем обрабатывают раствором свежеперегнанного диэтилхлорфосфата (569 мг) в сухом тетрагидрофуране (5 мл). Через ! ° 5 ч реакционную смесь разбавляют водой (500 мл) и экстрагируют дихлорметаном (3 >250 мл). Объединенные ор" ганические экстракты сушат над безводным сульфатом натрия, выпаривают и получают зеленое твердое соединение (1,484 г), которое очищают колоночной хроматографией на диоксиде кремния (150 г), элюируя смесью хло" роформ:этанол (49:1), и получают зе.промывают эфиром. сушат под вакуумом, очищают колоночной хроматографией на

35

45

55

25 леное твердое соединение (1,. 4 r ) .

Кристаллизацией этого твердог(е<.едиHeHèÿ из смеси хлороформа ll этила ктата получают целевое соединение н виде зеленых игольчатых кристаллов (904 мг).

УФ-спектр: макс= 243 нм; F 1005;

/2 нм; Я 146.

1РР-спектр (CDCI ), о, м.,д.: 5, 25 (5Н, дублет, 16 Гц, 1Н); 5, 15 (5Н, дублет, 16 Гц, 1Н); 5,01 (14Н, квартет, 7 Гц, 1H); 4, 39 (ОСН СН, мультиплет, 4H); 1, 54 (14ГН >, дублет, / Гц, ЗН); 1,42 (ОСН„СНЗ, мультиплет, 6H) .

Пример 16. 5 8 13 14-Тетрагидро-12-окси-14-метилбенз(5,6)-изоиндоло(2, 1-в)изохинолин-8, 1З-дион.

Уксусный ангидрид (160 мл) прибавляют к смеси п-формил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-метил-3 †карбоновой кислоты (20 r) и 5-окси-1,4-нафтохинона (31,/8 г), Реакционную смесь нагревают при 100 С 30 мин и оставляют охлаждаться (4 С) в течение ночи, о

Образовавшийся осадок отфильтровывают, силикагеле, элюируя дихлорметаном, и получают целевое соединение, р макс= 243 нм1 Г=1103;

39 / нм; f = 381.

Пример 1/. Бис-(фенилметил)(5,8, 13, 14-тетрагидро-14-метил-8,13-диоксобенз(5,6)изоиндоло(2,1-в)изохинолин-12-ил)фосфат (1,5 г) получают аналогично соединению по примеру 15 из промежуточного соединения по примеру 16 (3,0 r) и дибензилхлорфосфата (свежеполученного из дибенэилфосфата (9,9 мл) и N-хлорсукцинимида) в бензоле (около 20 мл), за исключением того, что элюирование проводят с использованием смеси дихлорметан:ацетон (96:4) с получением масла, кристаллизующегося при стоянии, которое перекристаллизовывают из смеси этилацетат:хлороформ.

I р:%макс 242,6 нм, Я /33;

371,4; Я=109.

ПИР-спектр (CDCI 3) S м.д.: 5,205,45 (ОСН + 5Н, мультиплет, 5Н);

5,15 (5Н, дублет, 16 Гц, 1Н); 4,97 (14Н, квартет, 7 Гц, 1Н); 1,53 (14СН, дублет, ЗН).

Промежуточное соединение (II) получают следующим образом.

11 16

1 ! (ипропил(1,4-диоксонафталин-5,8-диил)фосфат.

5,8-1!иокси-1,4-нафталиндион (1 г) суспендируют в ацетоне (100 мл) и прибавляют карбонат калия (4 г) и дипропилхлорофосфат (5 мл). Реакционную смесь перемешивают при 40-50 С б

9" мин, фильтруют для удаления избытка карбоната калия и выпаривают до сухого остатка, Остаток растворяют в дихлорметане и очищают колоночной хроматографией на диоксиде кремния с использованием смеси дихлорметан:метанол (99: 1) в качестве элюента, получают целевое соединение в виде желтого масла (7,31 г). !

IIII -спектр (CDC1 ), 3, м.д.: 4,23 (СНg); 1, /8 (CHg); 1,01 (СН g) .

Пример 18, !1ипропил-(5,8, 13, 14-тетрагидро-14-метил-8, 13-диоксобенз (5, 6) изоиндоло (2, 1-в) изохинолин-9, 1 2 — диил) фосфат, Уксусный ангидрид (10 мл) прибавляют к смеси N-формил- 1, 2, 3, 4-тетрагидроизохинолин-4-метил-3-карбоновой кислоты (440 мг) и промежуточного соединения (II) (2,16 r). Реакционную смесь выдерживают при 10 С о

30 мин, а затем выпаривают до сухого остатка и получают коричневое масло.

Хроматографированием на диоксиде кремния с использованием смеси петроо лейный эфир (60-80 ): этилацетат (1:1, 1:2 и 1:3) в качестве элюента получают целевое соединение (984 мг).

УФ-спектр:9 „=- 23/ 6 нм; Я= 609;

3/1 нм; =94.

ПМР-спектр (CDC1 ), 3,м.д.: 5,135, 23 (5H); 4, 93 (14!!); 4, 20-4, 35, (СН ); 1, 60-1, 90 (СН ); О, 8-1, 05 (cH 3) .

Пример 19. Динатриевая соль (5, 8, 13, 14-тетрагидро-14-метил-8,13-диоксобенз(5,6)изоиндоло(2,1-в)изохинолин-9-ил)дигидрофосфата.Охлажденнчй раствор (0-5 С) промежуточного соединения по примеру 3 (465 мг) в четыреххлористом углероде (3 мл) обрабатывают в атмосфере азота триметилсилилиодидом (0,32 мл). Через 5 мин реакционную смесь выпаривают до сухого остатка и остаточное масло обрабатывают метанолом (5 мл).

Смесь перемешивают при 20 С и приблизительно через 5 мин получают прозрачный коричневый раствор. Через

20 мин раствор упаривают до темной

/6445

5

55 пены, котор)ю гуспендируют в воде (20 мл) и суспензию доводят до рН 7,5

1М раствором гидроксида натрия (4,00 мл). Результирующую смесь экстрагируют хлороформом (25 мл) и фильтруют через предварительно промытый слой кизельгура, используя воду (50 мл) для отмывки продукта. Результирующие слои разделяют, водный слой промывают хлороформом (1О мл). Объединенные водные экстракты фильтруют через фильтр нМиллипор, дегазируют и лиофильно высушивают. Лиофильно высушенное твердое соединение снова растворяют в воде (100 мл), фильтруют через фильтр "Миллипор", лиофильно высушивают и получают целевое соединение в виде светло-желтого твердого соединения (0,398 г). Выход 8/ .

УФ-спектрф„„а = 246 нм; Я = бб/;

388 нм; Е = 165.

Пример 20. Натриевая соль

Aeнилметил(5,8,13,14-тетрагидро-14-метил-8,13-диоксобенз(5,6)изоиндоло(2,1-в)изохинолин-9-ил)фосфорной

KHCJIOTblo

Иодид натрия (1,551 г) прибавляют к раствору промежуточного соединения по примеру 12 (5,546 r) в ацетоне (100 мл) и результирующий раствор кипятят с обратным холодильником 1,5 ч.

Реакционную смесь упаривают до сухоro остатка, растирают с эфиром (100 мл) и получают желтое твердое соединение. Его растворяют в воде (200 мл) и рН раствора доводят до 1-2 добавлением 2М соляной кислоты. Результирующую смесь разбавляют водой (200 мл) и экстрагируют дихлормета" юм (2 400 мл). В ходе экстракции прибавляют раствор соли для диспергирования образующейся эмульсии. Объединенные органические экстракты сушат над безводным сульфатом натрия и выпаривают до зеленого твердого соединения. его суспендируют в воде (300 мл) и суспензию доводят до рН

/,О, добавляя по каплям 1М раствор гидроксида натрия. Результирующий раствор фильтруют, фильтрат лиофильно высУшивают до сухого остатка, обрабатывают его ацетоном (400 мл) и выпаривают до сухого остатка с получением твердого соединения (4,49 г).

Растиранием этого твердого соединения с эфиром (200 мл) получают целевое соединение в виде желтого твердого соединения, выход 84 (4,232 r).

1б/Ь445

30

УФ-спектр- Х, ак = 243,8 нм; с.=б/9;

36/,2 нм; Я=.132

ПМР-спектр (с16-ДМСО), 5, м,д.:

5,41 (5Н, дублет, 16 Гц, 1Н); 5,31 (5Н, дублет, 16 Гц, 1Н); 4,93 (ОСН

5 дублет, 6 Гц, 2Н); 4,82 (14Н, квартет, 7 Гц, 1H); 1,47 (14CHg, дублет, 7 Гц, ЗН).

Пример 21. Натриевая соль пропил-(5, 8, 13, 14-тетрагидро-14-ме, тил-8, 13-диоксобенз(5,6)изоиндоло(2,1-в)иэохинолин-9-ил)фосфорной кислоты.

Получают аналогично способу, описанному в примере 19,иэ промежуточного соединения по примеру 4 (1 5 г) и иодида натрия (1,367 r) с использованием бутан-2-она (35 мл) вместо ацетона, выход 87% (1,256 r), УФ-спектр:9 „ = 243,6 нм; F 963;

360,0 нм; Р-265, ПМР-спектр (d<-ЛМСО)>E, м„д.:

5,42 (5H, дублет, 16 Гц, 1Н);5,32

j(5Н, дублет, 16 Гц, 1Н); 4,81 (14Н, 25 мультиплет, 1Н); 3,/8 (ОСН СН СН, мультиплет, 2Н); 1,40-1,60 (14С1 +

+ ОСН СН СН, мультиплет, ЗН); 0,82 (ОСН СН СН, мультиплет, ЗН).

Пример 22. Натриевая соль пентил-(5,8, 13, 14-тетрагидро-14-ме,тил-8,13-диоксобенз(5,6)нзоиндоло(2,1-в)изохинолин-9-ил)фосфорной кислоты.

Получают из промежуточного соеди35 нения по примеру 9 (1,20/ r) и иодида натрия (/24 мг) с использованием бутан-2-она (30 мл) вместо ацетона, выход 763 (0,836 г).

УФ-спектр:Ямакс= 244,0 нм; Е 899; 4О

366,8 нм; 190, ПМР-спектр (d -ДМСО), а, м.д.:

5,40 (5H дублет, 1/ Гц, 1Н); 5,32 (5Н, дублет, 1/ Гц, 1Н); 4,81 (14Н, v квартет, 7 Гц, 1Н); 3,80 (РОСН СН СН СН СН, квартет, / Гц, 2H) 1,35-1,55 (POCHzCH

+ 14СН, мультиплет, 5H); 1,10-1,30 (РОСН СН СН СН СН з, мультиплет, 4Н);

О,/9 (POCH

Пример 23. Натриевая соль циклогексилметил (5,8,13,14-тетрагидро-14-метил-8 13-диоксобенэ(5 6)1

55 изоиндоло (2, 1-B) изохинолин-9-ил) фосфорной кислоты.

Получают из промежуточного соединения по примеру 11 (1,5 r) и иодида натрия !411 мг) с использованием бутан-2-она (40 мл) вместо ацетона, выход //Х (1,01/ г).

УФ-спектр:%, „ = 244,0 нм; Е 849;

366,8 нм; Я 198.

IIMP-спектр (d6-ЛМСО), 3, м.д.:

5,41 (5H, дублет, 1б Гц, 1Н); 5,31 (5H, дублет, 16 Гц, 1Н); 4,81 (14H, квартет, / Гц, 1Н); 3,62 (ОСН, триплет, б Гц, 2Н), 1,48 (14CH>, дублет, / Гц, ЗН), Пример 24. Натриевая соль фенилметил-(5,8,13,14-тетрагидро-14-метил-8, 13-диоксобенэ(5,6)изоиндоло(2,1-в)изохинолин-12-ил)фосфорной кислоты„

Получают из промежуточного соединения по примеру 1/ (1,2 г) и иодида натрия (336 мг), за исключением того, что после доведения рН соляной кислотой полученную смесь экстрагируют смесью дихлорметан:метанол (3:2;

400 мл и 2х 200 мл), выход 72Х (О, /81 г), УФ-спектр:Q макс= 244 О нм Е 842;

265,8 нм; Е 295; 356,0 нм; Я 9/, ПМР-спектр (с16-ЛИСО), Р, м.д.:

5,41 (5Н, дублет, 16 Гц, 1Н); 5,31 (5H, дублет, 1Ь Гц, 1Н); 4,93 (ОСН, дублет, 7 Гц, ÇH); 4,88 (14Н, квартет, / Гц, 1Н); 1,4/ (14СН, дублет, 7 Гц, 3H).

Пример 25. Натриевая соль метил-(5,8, 13, 14-тетрагидро-14-метил-8,13-диоксобенз(5,6)изоиндоло(2,1-в)изохинолин-9-ил)фосфорной ки .лоты

Смесь промежуточного соединения по примеру 2 (1,0 r) и иодида натрия (3// мг) в ацетоне (35 мл) кипятят с обратным холодильником 5 ч. После этого прибавляют дополнительное количество иодида натрия (!89 мг) и реакционную смесь кипятят с обратным холодильником 1 ч. Реакционную смесь охлаждают до 20 С, осадок собирают о фильтрованием, промывают ацетоном и эфиром, сушат и получают зеленое твердое соединение, которое растворяют в воде (50 мл) и рН результирующего раствора доводят до 1-2 добавлением 2М соляной кислоты. Результирующую смесь разбавляют водой (50 мл) и экстрагируют дихлорметаном (2x100 мл).

При экстракции добавляют раствор соли для диспергирования образующейся эмульсии. Объединенные органические экстракты сушат над безводным суль16

16/6445 фатом натрия и выпаривают до зеленб=

ro твердого соединения, которое суспендируют в воде (/О мл), и рН результирующей суспензии доводят до

/,О, добавляя по каплям 1М раствор гидроксида натрия. Результирующий раствор фильтруют и фильтрат лиофильно высушивают с получением твердого соединения, которое суспендируют в ацетоне (100 мл), выпаривают до суэого остатка и получают твердое соединение. Растиранием твердого соединения с эфиром (100 мл) получают целевое соединение в виде желтого твер- 15 дого соединения, выход 847 (858 мг).

УФ-спектр макс= 243в4 нмэ Е 991»

365,4 нм; (, 199.

ПМР-спектр (с1 -ДМСО), g, м.д.:

5,41 (5H, дублет, 16 Гц, 1Н); 5,31 (5H, дублет, 16 Гц, 1Н); 4,82 (14Н, квартет, / Гц, 1H); 3,50 (OCHg, дублет, 11 Гц, ЗН); 1,4/ (14СН, дублет, / Гц, ЗН).

Пример 26. Натриевая соль 25 бутил-(5,8,13,14-тетрагидро-14-метил-8,13-дпоксобенз(5,6)изоиндоло(2,1-в)изохинолин-9-ил)-фосфорной кислоты.

Получают аналогично соединению по 30 примеру 25 из промежуточного соединения по примеру 5 (1,25 r) и иодида натрия (1,082 г), выход 887. (1,041 r), уФ-спектр:

366,6 нм; с.. 189„

ПМР-спектр (d6-ПГ1СО), 3 р м д..

5,41 (5H, дублет, 16 Гц, 1Н); 5,31 (5H, дублет, 16 Гц, 1Н); 4,82 (14Н, квартет, / Гц, 1Н); 3,81 4 (OCH

1,15-1,60 (OCH@CH CH СН3+ 14СН, мультиплет, /Н); 0,83 (ОСН СН СН СН, триплет, 6 Гц, ЗН) .

Пример 2/. Натриевая соль 45 циклогексил-(5,8,13,14-тетрагидро-14-8, 13-диоксобенз(5, 6)изоиндоло(2,1-в)изохинолин-9-ил) фосфорной кислоты, Получают из промежуточного соединения по примеру / (1,0 г), за исключением того, что конечная стадия растирания твердого осадка не является необходимой, выход 76Х (0,686).

УФ-спектр:ф щ к = 244,0 нм; Я 850;

367,0 нм; Я, 182. спектр (dg ËMCO)y в, м.д.:

5,42 (5H, дублет, 16 Гц, 1Н); 5,32 (5Н, дублет, 16 Гц, 1Н); 5,48 (14Н, квартет, / Гц, 1Н); 4, 13 (ОСН, мультиплет, 1Н); 1, 46 (14СН, дублет, / Гц, 1Н).

Пример 28. Натриевая соль этил-(5, Я, 13, 14-тетрагидро-14-метил-8,13-диоксобенз(5,6)изоиндоло(2,1-в)изохинолин-9-ил)фосфорной кислоты.

Иодид натрия (3,0 r) прибавляют к раствору промежуточного соединения по примеру 3 (3,0 г) в ацетоне (150 мл) и смесь кипятят с обратным холодильником 4 ч. Затем прибавляют вторую порцию иодида натрия (3,0 г) и реакционную смесь кипятят с обратным холодильником 16 ч. Реакционную смесь охлаждают до 20 С, осадок собирают о фильтрованием, промывают ацетоном (Зк30 мл), сушат и получают целевое соединение в виде зеленого твердого соединения, выход 801 (2,37 r).

УФ-спектр: = 244,5 нм; E 10501

368,5 нм; Я 222.

IIMP-спектр (d<-gMCO), 3, м.д,:

5,41 (5Н, дублет, 16 Гц, 1Н); 5,30 (5H, дублет, 16 Гц, 1Н); 4,82 (14Н, квартет, 7 Гц, 1Н); 3,90 (ОСН СН>, мультиплет, 2Н); 1,49 (14СН, дублет, / Гц, ЗН); 1, 14 (ОСН СН, триплет, 8 Гц, ЗН).

Пример 29. Натриевая соль

2-оксо-2-фенилэтил-(5,8,13,14-тетрагидро-14-метил-8,13-диоксобенэ(5,6)— изоинполо(2,1-в)изохинолин-9-ил)фосфорной кислоты.

Иодид натрия (243 мг) прибавляют в раствор промежуточного соединения по примеру 1 (1, 12 г) в ацетоне (25 мл). Результирующий раствор кипятят с обратным холодильником

10 мин и затем выпаривают. Остаток растирают с эфиром (Зх30 мл) и получают твердое соединение. К этому твердому соединению прибавляют воду (140 мл) и нерастворимые примеси отфильтровывают. Результирующий раствор подкисляют до рН 1,5 добавлением

2М соляной кислоты и экстрагируют дихлорметаном (3<300 мл). Органические экстракты сушат над безводным сульфатом натрия и упаривают до сухого остаткао Твердое соединение суспендируют в воде (40 мл) и прибавляют

О, 1М раствор гидроксида натрия до рН /,О. Результирующий раствор фильт-. руют и лиофильно высушивают до пены.

Эту пену растворяют в ацетоне (100 мл), раствор фильтруют и выпаривают. Остаток растирают с эфиром (50 мл) и по16/6445 лучают целевое соединение в виде твердого желтого соединения, выход

51? (500 мг).

УФ-спектр:%рц„,сс,= 243,6 нм; Я 955»

366,4 нм; Я, 147„

ПМР-спектр (сааб-/1МCO), 3, м.д.:

5, 39 (5Н, дублет, 1 / Гц, 1 Н); 5, 30 (5Н, дублет, 1/ Гц, 1Н); 5,23 (ОСН дублет, 8 Гц, 2H); 4,82 (14Н, квартет, / Гц, 1Н); 1,48 (14СН3, дублет, / Гц, ЗН).

Пример 30. Натриевая соль тетрагидро-2-фуранилметил-(5,8,13,14-тетрагидро-14-метил-8,13-диоксобенз(5,6)изоиндоло(2,1-в)изохино" лин-9-ил)фосфорной кислоты.

Иодид натрия (2/2 мг) прибавляют к раствору промежуточного соединения по примеру 6 (952 мг) в бутан-2-оне (50 мл), полученный раствор кипятят с обратным холодильником /5 мин, затем добавляют иодид натрия (2/2 мг) и кипячение с обратным холодильником продолжают еще в течение 24 ч. 25

Реакционную смесь упаривают до небольшого объема (около 25 мл) и кипятят с обратным холодильником еще

24 ч. Осадок отфильтровывают и промывают эфиром (2х40 мл). Это твердое 30 соединение растворяют в воде (/5 мл) и раствор подкисляют до рН 1,5 добавлением 2М соляной кислоты и экстрагируют дихлорметаном (5>/50 мл).

Органические экстракты сушат над безводным сульфатом натрия и выпаривают до пены. Эту пену суспендируют в воде (50 мл) и прибавляют 0,1М раствор гидроксида натрия до рН /,0:

Результирующий раствор отфильтровы- 4р вают и лиофильно высушивают до пены.

Эту пену обрабатывают ацетоном (50 мл) и полученную суспензию выпаривают. Остаток растирают с эфиром (50 мл) и получают целевое соедине- 45 ние в виде желтого твердого соединения, выход 588 мг.

УФ-спектрЯ „ = 244,0 нм; Я 86/;

366,2 нм; Я 1/8, ПМР-спектр (с1 -ДМСО),о, м.д.:

5,40 (5Н, дублет, 1/ Гц, 1Н); 5,30 (5Н, дублет, 1/ Гц, 1Н); 4,80 (14Н, квартет, / Гц, 1Н); 3,50-4,00 (РОСН +ОСН СНО+СН ÑH О /налагается/, мультиплет, 5H); 1,48 (14СН, дублет, / Гц, ЗН)..

Пример 31. Натриевая соль (2-пропенил)(5,8,13,14-тетрагидро-14-метил-8,13-диоксобенз(5,6)изоиндоло (2, -в,) нэохинолин-9-ил) фосфорной кислоты.

Иодид натрия (69/ мг) прибапнян т к раствору промежуточного сосдинс ння по примеру 8 (1,5 r) г ацетоне (30 мл) и смесь кипятят с обратнл м холодильником. Черсэ 3 ч реакционную о смесь охлаждают до 20 С, осадок собирают фильтрованием, промывают ацетоном (10 мл) и эфиром (10 мл), сушат и получают желтое твердое соединение. Это твердое соединение растворяют в воде (300 мл) и рН раствор доводят до 1,5 добавлением 2М соляной кислоты. Результируюшую смесь экстрагируют смесью дихлорметан:этанол (4:1, 300 мл) и затем дихлорметаном (300 мл). При экстракции добавляют раствор соли для диспергирования образующейся эмульсии. Объединенные органические экстракты сушат над безводным сульфатом натрия и выпаривают до зеленой пены. Эту пену суспендируют в воде (150 мл) и сусиензию доводят до рН /,0 добавлением

1М раствора гидроксида натрия, Резу."ь тирующий раствор фильтруют и лиофильно высушивают с получением желтой . пены, Растиранием этой пены с эфиром (100 мл) получают целевое соединение в виде желтого твердого соединения, выход 84Х (1,214 г).

УФ-спектр:Q = 244,0 нм; с : 883„

36/,4 нм; Я 183.

ПМР-спектр (d<-!(ÌÑÎ),Х, м.д„:

5, 85-6, 00 (СН, мультиплет, 1Н); 4, 955,30 (СН, мультиплет, 2Н); 4, 39 (5H, дублет, 1/ Гц, 1Н); 5,30 (5H, дублет, 1 l Гц, 1Н); 4,82 (14Н, квартет, / Гц, 1Н); 4,30-4,50 (ОСН, мультиплет, 2Н); 1, 48 (14СНЗ, дублет, / Гц, ЗН).

Пример 32, Натриевая соль этил-(5,8,13,14-тетрагидро-14-метил-8,13-диоксобенз(5,6)изоиндоло(2,1-в)— изохинолин-12-ил)фосфорной кислоты.

Иодид натрия (2,0 r) прибавляют в раствор промежуточного соединения по примеру 15 (2,0 r) в ацетоне (100 мл) и смесь кипятят с обратным холодильником 5 ч. Затем прибавляют вторую порцию иодида натрия (2,0 г) и реакционную смесь кипятят с обратным холодильником 16 ч. Реакционную смесь охлаждают до 20 С и осадок собирают фильтрованием, промывают ацетоном (2 с20 мл), сушат и получают зеленое твердое соединение (1,/5 r). Кристал20

19

16/6445 лизацией этого твердого соединения (1,/5 r) (20 мл) и ацетона (800 мл) получают целевое соединение в виде твердого зеленого соединения, выход 5/I (1,125 г).

УФ-спектр:Ф,ща» = 243,6 нм; f 973i

36/,2 нм; 1/3.

ПМР-спектр (a<-ÄÌÑÎ), и, м.д.:

5,41 (5Н, дублет, 16 Гц, 1Н); 5,31 (5H, дублет, 16 Гц, 1Н); 4,8/ (14Н, квартет, / Гц, 1Н); 3,88 (ОСН2СН g, мультиплет, 2Н); 1, 45 (14СН, дублет, / Гц, ÇH); 1, 10 (ОСН СН, триплет, / Гц, ЗН).

Пример 33. Натриевая соль

2-метоксиэтил-(5,8,13,14-тетрагидро-14-метил вЂ,13-диоксобенз(5,6)изоиндоло(2,1-в)изохинолин-9-ил)фосфорной кислоты.

Исдид натрия (0,63/ r) добавляют в раствор промежуточного соединения по примеру 10 (2,03 г) в ацетоне (40 мл). Полученный раствор кипятят с обратным холодильником 3 ч и добавляют еще иодида натрия (1,2/4 г).

Кипячение с обратным холодильником продолжают в течение 20 ч. Реакцион! ную смесь выпаривают и остаток снова растворяют в 2-бутаноне (40 мл). Результирующий раствор кипятят с обратным холодильником 2 ч и затем выпаривают. Остаток растирают с эфиром (Зю25 мл) и получают твердое соединение. Прибавляют воду (200 мл) и результирующую суспензию подкисляют до рН 1,5 2М соляной кислотой и экстрагируют дихлорметаном (3 КЗОО мл).

При экстрагировании прибавляют раствор соли для диспергирования эмуЛьсии. Органические экстракты сушат над безводным сульфатом натрия и выпаривают с получением твердого соединения. Это твердое соединение суспендируют в воде (200 мл) и прибавляют 0,1М раствор гидроксида натрия до рН /,О. Смесь фильтруют и фильтрат лиофильно высушивают до пены. Обработкой пены ацетоном (120 ) получают раствор, который фильтруют и выпаривают. Остаток растирают с эфиром (40 мл) и получают целевое соединение в виде желтого твердого соединения, выход /OX (1,34 r)

УФ-спектр: % = 244,0 нм;

1034; 366,8 нм; 208, ПМР-спектр (d -/JMCO), g, м.д.:

5,40 (5Н, дублет, 1 / Гц, 1Н); 5,30 (5H- дублет, 1/ Гц, 1Н); 4,80 (14Н, квартет, / Гц, 1Н); 3,96 (РОСН СН квартет, 5 Гц, 2H); 3,22 (OCH>, синглет, ÇH); 1,4/ (14СН, дублет, 5 / Гц, ЗН).

Пример 34. Натриевая соль пропил-(5, 8, 13, 14-тетрагидро-14-метил-8,13-диоксобенз(5,6)изоиндоло(2,1-в)изохинолин-9,12-диил)фосфорной кислоты.

Иодид натрия (2,5 r) добавляют в раствор промежуточного соединения по примеру 18 в бутан-2-оне (50 мл) и реакционную смесь перемешивают и кипятят с обратным холодильником 4 ч и выпаривают-до сухого остатка. Остаток растворяют в метаноле и дважды хроматографируют с использованием твердой фазы на Sephadex 1.Н 20 в метаноле, получая целевое соединение в виде темно-желтого твердого соединения, выход 49 - (0,595 r).

УФ-спектр:фд„„ (в воде) = 244,8 нм

Я 637; 356,4 нм; Я 140.

ПМР-спектр (ДМСО), 5, м.д.: 5,28+

+5,38 (5H); 4,82 (14Н); 3,65-3,85 (СН ); 1,35-1,6 (14СН +СН ); 0,700,90 (СНЗ).

Пример 35. Триэтиламиновая

30 соль 4-нитрофенилметил-(5, 18, 13, 14-тетрагидро-14-метил-8,13-диоксобенз(5,6)изоиндоло(2,1-в)изохинолин-9-ил)фосфорной кислоты.

Гидроиодид триэтиламина (2/8 мг) прибавляют к раствору промежуточного соединения по примеру 13 (/50 мг) в ацетоне (/5 мл). Полученный раствор кипятят с обратным холодильником 4 ч.

Прибавляют еще гидроиодида триэтил40 амина (2/8 мг) и кипячение с обратным холодильником продолжают в течение 1/ ч. Реакционную смесь выпаривают и остаточное масло промывают эфиром. Масло растворяют в воде

45 (100 мл) и экстрагируют дихлорметаном (2 100 мл) и смесью дихлорметан:метанол (1:1, 100 мл) и затем дихлорметаном (100 мл). Объединенные . органические экстракты сушат над

50 безводным сульфатом натрия и выпаривают. К остатку грибавляют воду (250 мл), результирующий раствор фильтруют и лиофильно высушивают с получением пены. Эту пену растворяют в воде (50 мл) и раствор фильтруют.

Фильтрат подкисляют до рН 1,5 2М соляной кислотой и экстрагируют смесью дихлорметан:метанол (2:1, 450 мл) и затем дихлорметаном (100 мл). Объеди22

21

1б/6445 ненные органические экстракты промывают водой и сушат над безводным сульфатом натрия. ГГрибавляют триэтиламин (0,1 мл; О,/ г) и раствор выпаривают.

Оставшееся масло растворяют в воде (30 мл), раствор фильтруют, фильтрат лиофильно высушивают и получают целевое соединение в виде желтой пены, выход 35% (0,256 г).

УФ-спектр:Ф, д = 244,2 нм; Я /39;

365,8 нм; Р 129.

ПМР-спектр (с16-ДМСО), б, м.д,;

5,39 (5Н, дублет, 1/ Гц, 1Н); 5,29 (5H, дублет, 1/ Гц, 1Н); 5,10 (РОСН дублет, 8 Гц, 2Н); 4,80 (14Н, квартет, / Гц, 1Н); 2,98-3,13 (N -СН СН, мультиплет, бН); 1,4/ (14СН, дублет, / Гц, ЗН) 1, 18 (И -СН СН, триплет, / Гц, 9Н).

Примеры фармацевтических композиций на основе предлагаемого соединения.

Пример 36. Получают сухой порошок для инъекции„ 25

Активный ингредиент Эквивалент (предлагаемое соеди- 100 мг нение) кислоты

Тринатрийцитрат 8,8

Лимонная кислота 0,2 30

Ио методике I стерильные ингредиенты смешивают до гомогенного состояния, в асептических условиях переносят в стеклянные пузырьки, продувают азотом и закрывают пузырьки резиновыми крышками и металлическими колпачками.

По методике II растворяют ингредиенты в воде для инъекций. Раствор стерилизуют мембранной фильтрацией, 40 асептически переносят в пузырьки для лиофильной сушки и закрывают резиновой крышкой для лиофильной сушки.

Проводят лиофильную сушку и в конце продувают азотом. Полностью закрыва- 45 ют крышками и металлическими уплот" няющими колпачками.

Для приготовления раствора разбавление проводят подходящим стерильным разбавителем, например водой для инъекций или 5%-ным (вес./об.) раствором декстрозы для инъекции (например, до 10 мл) или инфузии (например, до 100 мл).

Пример 3/. Получают таблетки для орального применения состава, мг/таблетку:

Активный ингредиент Эквивалент (предлагаемое соеди- 250 мг кис/ .31

Растворимость,мг/мл

Пример

19

)5

)40

)20 непие) лот

Микрокристаллическая целлюлоза

Крахмалгликолат натрия б

Стеарат магния 2

Ингредиенты просеивают и смешивают до гомогенного состояния. Прессуют в нужной форме., Таблетки можно покрыть тонким полимерным покрытием, Иротивораковое воздействие предлагаемых соединений может быть оценено по отношению к известному противораковому соединению — Митохидону, Митохидон представляет собой 5,14-дигидробенз(5,6)изоиндоло(2,1-в)изохинолин-8, 13-дион.

Преимущество предлагаемых соединений относительно известных, таких как митохидон, заключается в их улучшенной водорастворимости при величине рН, являющейся физиологической или близкой к ней, Противораковую активность определяют на мышах с подкожной опухолью, поднимающейся из введенных 5180 клеток. Митохидон проявляет активность в, по крайней мере, 50% испыташш при наименьшей дозе в 3,1 мг/кг массы тела при введении интраперитонеально ежедневно, обычно в течение 21 дня, В ходе того же испытания соединения по примерам 19-35 проявляют активность в, по крайней мере, 50% испытаний при более низкой минимальной дозе. Соединения по примерам 26, 28 и 32 проявляют активность в, по крайней мере, 50% тестов при самой низкой дозе 3,1 мг/кг массы тела, т.е. более активны, чем митохидон в этом тесте.

Преимущество соединений формулы (I) относительно известного соединения — митохидона заключается в их улучшенной растворимости при величине рН, равной физиологической или близкой к ней.

Величины водорастворимости митохидона и каждого из соединений по примерам приведены в таблице.

23 16/6445 24

Продолжение таблицы

>20

)20

)20

>20

>5

)40

)40

= 40

; 5

)20

) 250

10 с0,01

22

23

24

26

27

28

29

31

32

33

34

Нито хидо н

1О

О Rs

Таким образом, предлагаемые соединения обладают растворимостью в воде в интервале от 1 до более, чем

250 мг/мл, тогда как Митохидон обладает растворимостью в воде менее, чем 25

0,01 мг/мп, т.е. соединения формулы (I) более чем в 100 раэ превышают по своей растворимости известное соединение.

Повышение растворимости в воде су- 30 щественно облегчает приготовление фармацевтически приемлемых форм, в частности форм, пригодных для парэнтерального введения, и в определенных дозировках может повысить биоусвояемость.

Таким образом, основным усовершенствованием по предлагаемому способу является создание соединений, которые обладают высокой водорастворимостью, сохраняя удовлетворительные 40 или в некоторых случаях превышая достигнутые противораковые свойства. В известных ранее работах нет указаний на то что замена Иитохидона соедине- .

) ниями формуль« (1) приведет к высокой 45 противоопухолевой активности и хорошей растворимости в воде.

Информацией, относящейся к противораковым свойствам соединений фор(I)> является также H уровень 50 токсичности предлагаемых соединений.

Стандартные клинически полезные противораковые агенты (например, цисплатин) отличаются высокой токсичностью и одним из преимуществ соединений формупы (I) по сравнению с этими стандартными противораковыми агентами является их существенно улучшенный терапевтический показатель, поскольку соединения формулы (I) можно охарактеризовать как малотоксичные. Соединения формулы (1) в тестах дают значения JU1 более чем

200 мг/кг живой массы при введении мышам в единой дозе.

Формула изобретения

Способ получения производных иэохинолина общей формулы

О В где R«и Rg Одииаковые или различные — водород или группа общей формулы -OPTO) $01«) (ORg J, где R — водород и С« -Сб- кил, С 3 Сб-алкен л, С -С7-циклоалкил, С«-С -алкильная группа, замещенная С«-С4-алкокси

С5-С -циклоалкильной, Сз-С7-оксациклоалкильной группой, или бензоил, при условии, что по крайней мере один из заместителей Rc или R g—

rpynna o6gei1 фо ул -0YLO)$0lg (ops, 1 или их солей, отличающийся тем, что в соединении общей формулы где R+ и R< — водород или группа общей формулы -ОР О) (OR)<, где R>-— указанные одинаковые или различные заместители, кроме водорода при условии, что по крайней мере один из заместителей R или R5.является группой -OP (OS ОКД, по крайней мере один остаток R замещают посредством гидролиэа или расщепления эфирной группы с получением соединения, где

R — водород, с последующим превращением при необходимости кислоты в соль или соли в кислоту.

Приоритет по приз накам:

29 О/.86 при КЗ вЂ” водород С«-сбалкил, С«-С -алкил, замещенный С«-С4,алкокси, С>-С -оксациклоалкильной группой.

05.05.8/ при R > — С -С„--алкенил, С -С -циклоалкил, С«-С5-алкил, замещенный бензоильной группой.