Способ получения производных тетрациклического спирогидантоина

 

Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к получению производных тетрациклического спирогидантиона, обладающих способностью ингибировать альдозоредуктазу, и может быть использовано при лечении осложнений, вызванных хроническим диабетом. Цель - разработка способа получения более активных соединений. Получение ведут реакцией исходного амина с производным L-кетокислоты ф-лы R-C(O)-COOM, где R - указано, M=H, C<SB POS="POST">1</SB>-C<SB POS="POST">4</SB>-алкил или атомы щелочного металла, в присутствии кислотного катализатора в среде низшего спирта. Испытания показывают сильную ингибирующую активность и/или снижение уровня сорбитола по сравнению с известными соединениями. 5 табл. Структура соединения @ , где R-фторфенил или C<SB POS="POST">1</SB>-C<SB POS="POST">4</SB>-алкил.

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

COLLHAËÈÑÒÈ×ЕСНИХ

РЕСПУЬЛИН (192 (112

3 — 0

ГОсудАРстВенный нОмитет

ПО изоБРетениям и ОТКРытиям пРИ Гкнт. сссР

ОПИСАНИЕ И

1 (21) 4027407/23-04 (86) РСТИ$84/01290 (14.08.84) (22) 11.04.86 (46) 30.04.90. Бюл. Ф 16 (71) Пфайзер Инк (US) (72) Родни Корен аннур (US) (53) 547.863.13.07(088.8) (56) Патент СНА Р 4193996, кл. С 07 D 471/20, опуб. 1980. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЬЖ

ТЕТРАЦИКЛИЧЕСКОГО СПИРОГИДАНТОИНА (») Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к получению производных тетрациклического спирогидантоина, обладающих способностью ингибировать альдозоредуктазу, и может быть использовано при лечении осложнений, вызванных хроническим диабетом. Цель — разработка способа получения более активных соединений.. Получение ведут реакцией

Изобретение относится к гетероциклической химии, конкретно к способу получения новых производных тетрациклического спирогидантоина общей формулы (I) о КН (51)5 С С7 D 471/20//А 61 К 31/495 (0 07 D 471/20, 215:42, 241:58, 2 исходного амина с производным 0(.-кетокислоты h-лы R-С(О)-СОСИ, где R — ука-, зано; И=Н, С1-С(-алкил или атомы щелочного металла, в присутствии. кислотного катализатора в среде низшего спирта. Испытания показывают сильную ингибирующую активность и/или снижение уровня сорбитола по сравнению с известными соединениями. 5 табл.

Структура соединения: где R — фторфенил или С(-С -алкил. где R — фторфенил или С -С -алкил, обладающих способностью ингибировать альдозо-редуктазу, что позволяет их использовать при лечении осложнений, вызванных хроническим диабетом.

Цель изобретения — новые производные тетрациклического спирогидантоина, содержащие хиноксалиновый фрагмент и обладающие более высоким уровнем активности по сравнению со структурными аналогами — спиро (2,3-дигидро-1Н, 5Н-бензо) ij (хинолизин) 1,4 (имидазо- . лидин)-2,5,4 -трионом (соединение 10, f (1561824 табл. 4) и 10-хлоро-спиро (2, 3-дигидро-1Í, 5Н-бензо) д) (хинолизин) 1,4 (имидазолидин) -2, 5, 5-трионом (соединение 11, табл. 4) .

ИЗобретение иллюстрируется следующими примерами.

II р и м е р 1.,(а). Получение

4-фторфенилглиоксалевой кислоты. 10

2,01 r (10,29 ммоль) 5-(4-фторфенил)оксазолидин-2,3-диона, подвергают гидролизу в 12 мл абсолютного этанола присутствии 6 NaOH (1,0 мл) в течение 2 ч при нагревании с обратным хо- 1g, лодильником. Реакционную смесь кон-,.. центрируют до получения порошка бело-. го цвета и добавляют этилацетат и воду. Водный слой подкисляют 1 н. соляной кислотой и экстрагируют двумя - 2О порциями по 20 мл этилацетата, Полученные в последнем случае органические слои собирают, промывают 30 мл рассола, сушат над NgSO<, фильтруют и концентрируют в вакууме до твердого 25 остатка белого цвета, получают 1,70 г (97#), т.пл. 124-125 С, пара-фторминдальной кислоты, которую этерифицируют в 20 мл абсолютного этапола. в присутствии катализатора — 1 мл концентрированной серной кислоты, реакцию проводят в течение 18 ч при 40 С.

Эту реакционную смесь нейтрализуют бикарбонатом натрия и экстрагируют этилапетатом (150 мл), после упаривания в вакууме получают эфир в виде поо рошка белого цвета, т.пл. 44-47 С.

1,0 r этилового эфира пара-фтор-миндальной кислоты (5,046 ммоль) перемешивают в 1 мл воды, к которой добавля., „, ют раствор 220 мг гидроксида. натрия в 1 мл воды. После того как эта смесь станови:ся гомогенной, ее охлаждают до О С и добавляют 350 мг (3,48 ммоль) тонко измельченного перманганата ка- д лия. Через полтора часа суспензию пурпурного цвета фильтруют через целит и отфильтрованный осадок промывают 25 мл воды. Соединенные водные вытяжки подкисляют 1 н. соляной кислотой и осаждают кристаллический осадок белого цвета; 0,71 г (893). т.пл.

67 С. Этот образец 4 фторфенилглиоксаленой кислоты содержит примерно

10 пара-фторминдальной кислоты, но далее используется без последующей очистки (в более оптимальном, варианте получения может быть устранена стадия этерификации). (б) . Получение 9 -хлор-5, 6 -дигидро-2 -(4-фторфенил)-спиро(имидазоли дин-5,7-7Н-пиридо-(1,2,3-йе)хиноксалин|-2, 3, 4 -триона. 266, 3 кг (0,998 ммоль) 8 -амико-производного соединения формулы (ТТ) добавляют .к 0,5 мл (6,0 ммоль) концентрированной соляной кислоты в 5,01 мл этанола и получают раствор коричневого цвета с небольшой примесью осадка желтокоричневого цвета. Нерастворимый остаток отфильтровывают и прозрачный раствор при перемешивании добавляют к 257,7 кг (1„533 ммоль) 4-фторфенилCl глиоксалевой кислоты,. полученнои согласно приведенной стадии (а) °

Через 15 мин перемешивания образуется осадок светло-желтого цвета.

Осадок отфильтровывают и промывают этанолом и эфиром. Выход составляет

294,0 кг (747) названного продукта, т. пл. 300 С.

Вычислено, У.: С 57,22; Н 3,03;

N 14,05.

С, Н„О,È .

Найдено, X." С 57, 05; Í 3, 32;

И 13,88.

Аналогичным образом согласно примеру 1 (стадия б) получают следующие соединения формулы 1 (см. таол. 1).

Пример 4. 100 мг (0,37 ммоль)

8-аминопроизводного соединения формулы (II), 60,0 мг (0,46 ммоль) бутилглиоксалата (1,0 мл (12 ммоль) концентрированной соляной кислоты и

3,0 мл этанола перемешивают вместе при комнатной температуре в течение

1 ч.

Образовавшийся осадок желтого цвета отфильтровывают, промывают этанолом и эфиром и сушат в вакууме при

120 С, получают в результате 50 54 мг (492) продукт — 9-хлор-6, 6-дигидроспиро(имидазолидин-5,7 -7 Н-пиридо

1 1 1 ("1,?,З-de)хиноксалин)-2, 3,4-трион (формула (I), R=H); т. пл. 300 С „

Аналогичным образом в соответствии с процедурой примера 4 получают следующие соединения формулы (I) (см. табл. 2).

Пример 7. 500 мг (1,87 ммоль)

8-амико-производного соединения формулы (II), 350 мг (2,40 ммоль) натриевой соли фторпировиноградной кислоты, 27 мл этанола и 5,8 мл ледяной уксусной кислоты перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч. От1561824 фильтровывают небольшое количество осадка неорганической природы, а маточный раствор концентрируют в вакууме. В остатке масло коричневого цве5 та. После удаления азеотропных следов уксусной кислоты отгонкой с четырьмя порциями по 100 мл гексана к полученному твердому остатку коричневого цвета прибавляют этилацетат и волу (по 100 мл того и другого). Органический слой промь. вают рассолом, сушат над ИдБО4, фильтруют и упаривают в вакууме до получения твердого остатка желтокоричневого цвета; получают

541 мг (94X) 9 -хлор-5,6 -дигидрп2 -фторметил-спиро имидазолидин-5

9 Г

7 -7 ;Н .пиридо-.(1 2 З-.с1е)хиноксалин—

9 9 о

2,3,4-трион, т.пл. 259 С вЂ” 264 С (разложение).

Аналогичным образом в соответствии с примером 7 получают следующие соединения формулы (I) (табл. 3).

Новые производные тетрациклического спиро-гидантоина формулы (I) могут 25 использоваться как ингибиторы альдозоредуктазы и в качестве таких, как терапевтические средства для лечения ослбжнений, вызываемых хроническим диабетом, например катаракта, ретино- 30 патин и нейропатин. В данном случае под лечением подразумевают как предотвращение, так и ослабление таких осложнений. В лечебных целях соединения могут быть введены различными традиционными способами, включая пероральный, парентеральный и местного назначения. Как правило эти соединения вводят в количестве от 1 до 250 мг/кг живого веса в течение дня. Однако в 40 дозировке возможны различные вариации, зависящие от физического состояния больного, и врач, назначающий лечение, определяет соответствующую дозу для каждого индивидуально. 45

Данные соединения можно вводить отдельно или вместо в комбинации с фармацевтически приемлемыми носителями, одной дозой либо в виде нескольких порций. Походящие фармацевтические5О приемлемые носители включают в себя инертные твердые разбавители или наполнители, стерильные водные растворы и различные органические растворители.

Фармацевтические составы, полученные путем сочетания новых соединений формулы (I) и фармацевтически приемлемых носителей легко вводятся в таких различных формах„ как таблетки, порошки, сиропы, лепешки, ипи растворы для инъекций. Эти фармацевтические составы могут, если это необходимо, содержать дополнительные ингредиенты, такие как вещества, придающие вкусовые свойства, ароматизирующие средства, связующие или эксципиенты. Таким образом, для перорального введения могут быть использованы таблетки, содержащие различные эксципиенты, такие как цитрат,. натрия, карбонат кальция, фосфат кальция, наряду с различными расщепляющими агентами, такими как крахмал, альгиновая кислота и некоторые сложные силикаты, вместе со связующими агентами, такими как поливинилпирролидон, сахароза. желатин и аравийская камедь. Кроме того, часто используют лабрикаторы9 такие как стеарат магния, натрийлаурипсульфат„ тальк для получения таблеток. Твердые составы подобного типа могут быть также применены в виде капсул, заполненных с мягкой или твердой желатинизированной оболочкой. Предпочтительными для этих целей являются следующие материалы: лактоза, молочньпr сахар и вы-. сокомолекулярный полиэтиленгликоль..

В том случае, когда для перорального введения желательно использовать водные суспензии или эликсиры, основной активный ингредиент сочетают с различными средствами, придающими сладкий" вкус, аромат окраску и, если это необходимо, с эмупьгирующими или суспендирующими агентами, вместе с разбавителями, такими, как вода, этанол, пропилеи гпикопь, глицерин или их.комбинаций.

Дпя параэнтерального введения могут быть использованы растворы соединения (I} формулы в кунжутном масле, арахисовом масле ипи водном растворе пропипенгликопя, также как стерильные водные растворы водорастворимых солей, Если зто необходимо, то такие водные растворы следует делать буфферными, при этом жидкий разбавитель вначале делают изотоническим, добавляя достаточное количество соли или глюкозы.

Эти отдельные водные растворы пригодны для внутривенного, внутримышечного, подкожного введения и введения в брюшную полость. В этой связи стерильную водную среду готовят согласно стандартным методикам. Производные тетрациклического спирогидантойно можно

1561824 закапывать в глаза, используя соответствующие глазные растворы.

Активность соединений (L) как средств, подавляющих осложнения, вызываемых хроническим диабетом, может быть установлена рядом стандартных биологических и фармакологическим тестов. Подходящие тесты включают: измерение их способности ингибировать зн- 10 зиматическую активность изолированной альдозо-редуктазы; измерение способности уменьшать нли ингибировать аккумуляцию сорбитола в седалищном нерве крыс с острой формой диабета, иннуцированного стрептогетоцином; измерение способности аннулировать уже повышенный уровень сорбитола в седалищном нерве и глазных хрусталиках крыс с диабетом, вызванным стрептозотоцином; измерение способности предотвращать или ингибировать образование гелактитола в глазных хрусталиках крыс с острой формой гелактосемии.

В табл. 4,5 приведены данные физио-25 логической активности структурных аналогов и соединений формулы (I).

Соединения примера 4 и 9 не испытывались. Таким образом, представленные данные показывают сильную ингиби- 30 рующую активность в отношении альдозоредуктазы и/или снижение уровня сорбитола по сравнению с двумя структурными аналогами.

Значение 1С зо ингибирования альдо-- 35 зо-редуктазы in vitro для известных соединений составляет, примерно 0,17 (10) или выше (11), в то время как активность соединений (Х), за исключением примера 2 и 5, значительно вы- щ ше. Соединения примеров 1 и 8 являются в 1000 раз более активными, соединения примеров 3,6 в 100 раз более активны, чем известные. Хотя соединения примеров 2 и 5 проявляют активность по ингибированию альдозоредукта,зы примерно на том же уровне, что и известные соединения, они оба имеют большую активность ингибирования сорбитола в тех же дозах.

Формула из о брет ения

Способ получения производных тетрациклического спирогидантоина общей формулы

Cl где R — фторфенил, или С С -алкил, отличающийся тем, что амиH фоp лы

0 23m

С1 подвергают взаимодействию с производным eL-кетокислоты общей формулы

Б, СС®Ц

II

О где R имеет указанные значения, И-Н, С -С -алкил или атом щелочного металла, в присутствии кислотного катализатора в среде низшего спирта.

1561824

Таблица1

Время реакции, Кетокислота

При мер

С H

0,3 242 (разложениее) (20) U

tl

Ь2Н5ССООН

1,0 253

Т а блица 2

ыход, Ж

Т,пл.

Катализа- Время ретор (коли- акиии, ч чество эквивалентов) Кетокислота

При мер проду та, С

CHg

СН- .

Сн, 210 24 (разложение) 2,0

Таблица 3

Пример R

Выход, 7

Т.пл., продукта; С

Время реакции, ч

Кетокислота

237

256

Кат ализ атор (количество эквивалентов) Н3 ® 2 !

1 НС3.

СН3

Г ШССООС,И, НС1

СН г tt (7)

Катализ атор (количество эквивалентов) сн (сн > -Снг(Сяг}гс CON((нсг !

1 }}

О О (11) сн (сн ),-QK3{Ca2} С-Cma„„

2 9

О О

4(И.пл.про- Выход, Х о уктаь С (0,75 253 66 (при 85 С), 1561824

Т аблица4

Соединени нгибирование льдозо-реуктазы

n vitro ри 10, 7.

27

86

П р и м е ч а н и е. Цифры для ингибирования альдозо-редуктазы представляют 10а и 10 @ соответственно при 10" м. 10а соединения 11 составляет 0,17 1С д по критерию, используемому для данных табл. 5 относительно соединений формулы (I).

Т а б л и ц а. 5

При С о о М* мер . мг/кг

Ингибирование, 7

33

+in vitro 1С по человевеской йо плацентарной альдозо-редуктазы.

* Процент чнгибирования наполнения сорбита в нерве диабетических крыс.

Составитель Г.Коннова

Техред Л.Сердюкова Корректор М.Максимишинец

Редактор М, Недолуженко

Заказ 985 Тираж 322 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР

113035, Москва, Ж-35, Рауаская наб., д. 4/5

Производственно-издательский комбинат "Патент", r.Óæãîðîä, ул. Гагарина,101

2

6

0,005

0,13

0,0051

0,20

0,0062

0,006

0,0077

0 75

1,50

1,50

0,75

0,75

Ингибирование аккумуляции сорбита in vivo при 1,5 мг/кг, Ж