Способ получения n-/бициклических гетероцикло)-4- пиперидинаминов, фармацевтически приемлемой соли присоединения кислоты или стереохимически возможной изомерной ее формы
Изобретение касается гетероциклических веществ: в частности получения соединений общей ф-лы Het-Y-AlK-NQNH-C-WCnH RhC-A fRiQ NC-A4 Aj-R2 где -А. двухвалентный радикал; -СН СН-СН СН-; -N OH-CH CH J R1 - H,OH, галоид; k - Н, галоид, К - тиенил, фур а нил (.м.б. замещен С -С4 алкилом)пиридинил, пиразинил, тиазолил, фенил, галоидфе},ил; Alk .-алкадиил; Y - простая связь или или NH; Het - бицикл ф-лы N -€-NR,-C(X) л) В II 3 с-ш-мпри X - 0 или S Rj - Н, С -Сф-алкил, в -сн сн-сн снили -N C:H-NR+ , R4 - С -С алкил или. б) .H В 1 -N-C(0)-CHпри R - С -С -алкил; У 2 -CH CH-CRr- CK-i -CH -chrtf- -CHZ-chr6-; -CH2-CH2.-chr6-CH2-; -S-(CHZ)Z-; -S-(CKZ)-; R6 - Н или галоид; R7 - Сл-С.-ал кил или галоид, или фармацевтически приемлемой соли присоединения кислоты или стериохимически возможной изомерной ее формы , которые являются антогонистами гнетамина или серотонина, что может быть использовано в медицине. Цель изобретения - создание новых более активных веществ указанного класса0 Синтез ведут реакцией соответствующего замещенного пиперидина с алкилирующим агентом ф-лы Het-Y-Alk-W ,где W - отщепляемая в инертном растворителе (группа. При необходимости соединение с Het - группа а с X-S обрабатывают перекисью водорода в смеси С-( алканола и воды (превращение в Х-0). При этом выделяют соединение ф-лы I или превращают его в нужную соль, или ее обратно в основание, и/илн ел Os о о о м
СОЮЗ СОВЕТСКИХ
СОЦИАЛИСТИЧЕСНИХ
РЕСПУБЛИН
ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
H ПДткнт .-с-NR3-C(X) 3 - С вЂ” С(0)-NI с=я-с,н
8 N- С (О)- CH—
ГОСУДАРСТВЕННЫЙ НОМИТЕТ
flO ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТНРЫТИЯМ
ПРИ ГННТ СССР
: (21) 4203318/04
1(62) 381 ч401/04 (22) 17.09.87 (23) 23. 11.84 (31) 556742 (32) 30. 11.83 (33). US (46) 23. 11. 91. Бвл. - 43 (71) Жансен Фармасетика Н.В. (ВЕ) (72) Франс Эдуард Жанссенс, Йозеф Лео Гисланус Торреманс и Теофилс Терезия Иоаннес Мария
Ван Оффенверт (BE) (53) 547. 822. 3. 07 (088.8) (56) Патент С(."СР М- 1297728, кл. С 07,() 401/12, 1987. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ N-(БИ1(ИК ?ИЧЕС
КИХ ГЕТЕРО1П{КЛО) -4-ПИ)ЕРИДИНА1ИНОВ, ФАРМАЦЕ ВТИЧЕ С КИ ПРИЕМЛЕМОЙ СОЛИ ПРИСОЕДИНЕНИЯ КИСЛОТЫ KIH СТЕРЕОХИИЧЕС. КИ ВОЗМОЖНОЙ ИЗОМЕРНОЙ ЕЕ ФОРМЫ (57) Изобретение касается гетероциклических веществ: в частности получения соединений общей ф-лы
Het-У-А!к-N NH\
-С-N(CÄH,„R)-С-А, Л; Н„, М С-А4 А В где -А =А -А =А4. — двухвалентный ра{ 2 3 4дикал; -СН=СЙ-СН=СН-; -М=СН-СЧ=СН Н=1 - Н=СН-;
Н,ОН, галоид; К,2 — Н, галоид, п=1-4;
К вЂ” тиенил, фуранил (м.б. замещен
С -С, -алкилом)пиридинил, пиразинил, тиазолил, фенил, галоидфенил, Alk„,SU,» 1694064 АЗ (51)5 С )7 1) 401/12 ((07 )) 401/12
211: 12, 235: 14) 2
С -С(.-алкадиил Y — простая связь или
{ У или NH Hat — бицикл А-лы при Х вЂ” 0 или S; К> — Н, С{-Са-алкил,  — -СН=СН-СН=СН- и -К=ОН-NK
К вЂ” С вЂ” С -алкил илц б) а { а при R — С,-(, 4 —;  — -СН=СК—
-CH=CR -СН= H-(. K =-(;H- -СН - HR—
6 7 2
-СН2-(.НК6-, — (..Н2-(,Н2-(.НК6-СП
-S-((;H ) - -S-(CH ) - R — Н или
2 2 s 2 У галоид; R — С„-Са-алкил или галоид, или фармацевтически приемлемой соли присоединения кислоты или стериохи(ически возможной изомерной ее формы, К) которые являются антогонистами гиста- ф„ мина или серотонина, что может быть использовано в медицине. 1(ель изобретения — создание новых более активных .веществ указанного класса. Синтез ведут реакцией соответствующего замещенного пиперидина с алкилирувщим агентом ф-лы Het-1 -А1)с-{(,где M отщепляемая в инертном растворителе (группа. При необходимости .соединение с Het — группа à с Х-S обрабатывают перекисью водорода и смеси С{-С 1 алканола и воды (превращение в Х-.()) .
При этом выделявт соединение ф-лы 1 или превращают его в нужнув соль, или ее обратно в основание, и/или
1694(164
15
СДН2 Я
N A 2 о 4Ц HNQ — N+ Б)я 45 получают стериохимические изомерные формы..Новые соединения более актив Изобретение относится к области органического синтеза и касается способа получения новых ((-(бициклиI ческих гетерЬцикло)-4-пиперидинаминов, фармацевтически приемлемой соли присоединения. кислоты или стереохимически возможной изомерной ее формы общей формулы где -A(=Az Ë =A+ — двухвалентный ра-, дикал, имеющий формулу: -СН=СН-СН=СН-., -М=С6(-СН=СН-, -СН=Х-СН=СН-, -CH=CH-N=CH-; К(-" водород, галоген или гидроксил; К2 — водород или галоген, п= 1-4; К вЂ” ти е нил, фур а нил, не з амещенный или замещенный С(-С 1.-алкилом, пиридинил, пиразинил, тиазолил, фенил или галоидфенил; Alk — С(-С, -алкандиил; Y — группа NH или простая связь; Het является бициклической системой общей формулы О (1) о (((1 где в (I.а)Х является О или 5; К вЂ” водород или С, -С -алкил, B(— -СН=СН-СН=СН- или -N=CH NR -, где К4 — С,(-С4-алкил, а в (? б) К - — (, „-С, -алкил, В g — -СН=СК -(-Н=(.К6, -(Н=(-Н-ЬК7-(1 50 -CH@CHR -CH -CHR -,H -CHz-CHR6-С8 626> 2 2 (С" 2) 2 ° ("2 4 ° где R — каждый независимо водород или С1-С4-алкил; R y — С (-С4 -алкил HJIH галоид, которые являются антагонистами гистамина или серотонина. Известны,й-гетероцикло-4-пиперадинамины формулы ны, чем известные аналоги 1о активности. 14 табл. которые обладают той же активностью, но менее эффективны. Цель изобретения — разработка способа получения новых соединений, обладающих более высокой активностью. Соединения общей формулы (I) полу чают путем алкилирования пиперидина формулы где п, К,(, К, К -А„-А -Аз-А q — имеют указанные значения, при взаимодействии с. агентом алкилирования формулы H et — Y — Alk — W (I V) где Het, Y u Alk имеют указанные значения,.а W - -отщепляемая группа. Реакцию проводят в инертном растворителе, таком как И,N-диметилформамиц, N,N-диметилацетамид в присутствии карбоната щелочного металла, такого как карбонат калия или натрия, при необходимости в присутствии иодида щелочного металла, например иодида калия или натрия. 1(редпочтительно реакция происходит при повьпченных температурах. Затем необязательно превращают соединения формулы (I ), где Het является радикалом (Ia) где Х является S, в соответствующие соединения формулы (I), где Х является О, путем взаимодействия исходного соединения с перекисью водорода в среде смеси С(-С4,алканол/вода, и, при желании, превращают соединения формуль((I) в терапевтически активные нетоксичные соли присоединения кислоты путем обработки соответствующей кислотой или наоборот, превращают соль присоединения кислоты.в свободное основание с 1694064 использованием щелочи и//или получают его стереохимически изомерные формы. Соединения формулы O ) обладают основными свойствами и, следовательно,5 они могут быть превращены в их тера певтически активные нетоксичные соли присоединения кислот при обработке соответствующими кислотами, такими как, например, неоргачические кислоты,1р галоидводородные кислоты, например соляная, бромистоводородная и т.п., серная, азотная, фосфорная кислота и т.п..Соли могут быть превращены при щело юй обработке в свободное основани Приготовление промежуточных соесое нений. р и м е р 1. Смесь 90 ч, 4-хлор3- итропиридина, 71 ч, 4-фторбензолметанамина, 63 ч. карбоната натрия и 900 ч. N,N-диметилацетамида перемешивают 1 ч при 50 C. Добавляют воду и продукт экстрагирунт 4-метил-2пентаноном. Экстракт сушат, фильтруют 25 и выпаривают. Остаток кристаллизунт из ацетонитрила. Продукт отфильтровывают и сушат, получают 160 ч.,75Х!N- ((4- ( фторфенил)-метил) -3-нитро-4-пиридинамина, т.пл. 136,8 С (промежуточный 30 продукт 1). Аналогично получают промежуточные продукты, приведенные в табл.1. Пример 2. К перемешиваемому . и охлажденному до О С .раствору 8,7 .ч. 35 N-1(4- фторфенил)метил1-4-нитро-3пиридинамина, 1 ч оксида и 150 ч . трихлорметана прибавляют по каплям раствор t0,2 ч. трихлористого фосфора в 75 ч. трихлорметана. По окончании 4р прибавления смеси дант нагреться до комнатной температуры и продолжают перемешивание в течение 1 ч при кипячении с обратным холодильником. Реакционную смесь Охлаждают и Отгоняют 45 растворитель. Остаток перемешивают в трихлорметане. Продукт отфильтровывают и сушат, получают 9 ч. N- (4фторфенил)-метил)-4-нитро-3-пиридин3МННа мОНОГидрОхлорида (промежуточный 50 продукт 9) ° Пример 3. Смесь 56 ч. N-(3нитро-2-пиридинил)-2-пиридинметанамина, 2 ч. 4/-ного раствора тиофена в этаноле и 400 ч. метанола, насыщенно- 55 ro аммиаком, гидрируют при нбрмальном давлении при комнатной температуре на 4 ч. 5/-ного палладия на угле в качестве катализатора. После поглощения расчетного количества водорода отфильтровывают катализатор и выпаривают фильтрат. Остаток кристаллизунт из ацетонитрила, получают 43,5 ч. М-(2-пиридинилметил)-2,3-пиридинамина, т.пл. 134,900 (промежуточный продукт 10). Аналогично получают промежуточные продукты, приведенные в табл,2. Пример 4. К перемешиваемой и охлажденной смеси 4 ч. гидроокиси натрия в 60 ч. воды добавляют последсвательно 7,9 ч. сероуглерода и 17 2 ч. этил-4-амино-1-пиперидинкарбо, оксилата при температуре ниже 10 С. Перемешивание продолжают 30 мин при этой температуре. Затем прибавляют по каплям 10,9 ч. этилкарбонохлоридата (экзотермическая реакция, темпера.о, тура повышается до 35 С). Но окончании прибавления продолжают переменивание в течение 2 ч при 60 С. Реакцио. онную смесь охлаждают и продукт экст-. рагируют метилбензолом. Экстракт су-, шат, фильтруют и выпаривают, получают 22 ч. (100Х) этил-4-изотиоцианато-1-; пиперидинкарбоксилата в виде остатка (промежуточный продукт 19). Смесь 54 ч. этил-4-изотиоцианато-11-пиперидинкарбоксилата, 48 ч. 2-(2фуранилметил)-2,3-пиридиндиамина и 450 ч ° тетрагидрофурана перемешива- ют и всю .ночь кипятят с обратным холодильником. Реакционную смесь выпаривают и остаток кристаллизуют из смеси 2-пропанона и 2,2 -оксибиспро° / пана. Продукт отфильтровывают и сушат, получают 76 ч. (75/) этил-4Я2- ((2-фуранилметил)-амико) -3-пиридинил1-аминотиоксометил -амино|-1. о, пиперидинкарбоксилата, т.пл. 132, . (промежуточный продукт 20). Аналогично получают промежуточные продукты, приведенные в табл.3. Пример 5. Смесь 42,5 ч. этил-4-((фенилметил)-амино1-1-пиперидинкарбоксилата, 30 ч. 1-изотиоцианато-2-нитробензола и 270 ч. тетрагидрофурана перемешивают 3 ч при комнатной температуре, 2,2 -Оксибиопропан прибавляют и перемешивают в течение ночи. Выпавший в осадок про.дукт отфильтровывают и сушат, получа" ют 48,5 ч. (68,5X) этил-4-Ц Г(2-нитрофенил) -амино — амино) тиоксометил) (фенилметил) амино);1-пиперидинкарбок-. силата, т.пл. 140 0 (промежуточный продукт 30). 1694064 Сме с ь 48, 5 ч. э т ил-4- ((((?-нитр офенил) -амино1-амино) тиоксометил (Аенилметил)амино1-1-пиперидинкарбоксилата и 600 ч. метанола, насыщенного аммиаком гидрирувт при нормальном У о, давлении и при 30 С на 15 ч. 10Х-ного палладия на угле в качестве катализатора. После поглощения вычисленного количества водорода oтАильтровь)вавт катализатор на фильтре Гифло и Аильтрат выпаривают, получают 47 ч. (100Х) этил- ((((2-аминоАенил)-амино-амино) тиоксометил) -(Аенилметил)амино| -10 пиперидинкарбоксилата, т. пл. 140 (. (промежуточный продукт 30). Смесь 48,5 ч. этил-4- ((f(2-нитрофенил) -амино-аыино) тиоксометил (Аенилметил)амино) -1-пиперидинкарбоксилата и 600 ч. метанола, насьпценного аммиаком, гидрирувт при нормальном давлении и при 30 С на 15 ч. 10Х-ного палладия на угле в качестве катализатора. После поглощения вычисленного количества водорода отфильтровывают 25 катализатор на Аильтре ГиАло и Аильт.рат выпаривают, получают 47 ч (100Х) этил- Ц(2-аминоАенил)-амино-амино) тиоксометил (фенилметил)амико) -1пиперидинкарбоксилата в качестве Зр остатка (промежуточный продукт 3 1), . Пример 6. Смесь 74 ч. этил-4 (((2 f(2 ауранилметнл)-амина)-3-ии— ридинил)-аминотиоксометил)амино) -1пиперидинкарбоксилата, 96 ч. окиси двухвалентной ртути, 0,1 ч. серы и 800 ч. этанола перемешивают и 3 ч кипятят с обратным холодильником. Реакционную смесь Аильтрувт через Аильтр Гифло и Аильтрат выпаривают. 4р Остаток кристаллизуют из ацетонитрила, получают 52,5 ч. (79Х) этил-4 ((3-(2-фуранилметил)-ЗН-имицaзо (4,5-а (-пиридин-2-ил1-амино)-1-пипер динкарбок та, т nzI. 149 2 С 45 (промежуточный продукт 32), Аналогично получают промежуточные продукты, приведенные в табл.4. Пример 7. Смесь 57,5 ч. этил-4-(Н-бензимидазол-2-ил)-1-липе- 5р ридинкарбоксилата, 33 ч. 2-(хлорметил)пиридина солянокислого, 43 ч. карбоната натрия 0,1 ч. иодида калия и 630 ч. N,N;äèìåòèëôoðìàìèäà перемешивают и всв ночь нагревают при 70 С. 1 еакционнув смесь охлаждают и выливают в воду. Продукт экстрагируют 4-метил-2-нентаноном. Экстракт сушат, Аильтрувт и выпаривают. ()статок очищают хроматографией на колонк.с силикагелем, используя смесь трихлорметана и метанола (96:4 по объему) в качестве элвента. Чистые Аракции собирают и элвент выпаривают. Остаток кристаллизуют из 4-м тил-2— пентанона, получавт 30 ч. (40Х) этил4-f1 †((2-пиридинил)метил)-1Н-бензимидазол-2-ил)амино) — 1-пиперидинкарбоксилата, т.пл. 161,5ОС (промежуточный продукт 42). Аналогично получают промежуточные продукты, приведенные в табл.5. Пример 8. Смесь 50 ч. этил4-113-(?-фуранилметил)-ЗП-имидазо4,5-в)-пиридин-2-ил)-амино)-1-липеридинкарбоксилата, 50 ч. гидроокиси калия, 400 ч. пропанола-2 и 20 капель воды перемешивают и 5 ч кипятят с обратным холодильником. Реакционную смесь выпаривают и к остатку.прибавляют воду. Продукт экстрагирувт дважды 4-метил-2-пентаноном. Объединенные экстракты сушат, фильтруют H выпаривают. Твердый остаток перемешивают в 1,1 -оксибисэтане. Продукт фильтру) ют и сушат, выход 34 ч„ (85X) 3-(2фуранилметил(-N-(4-пиперидинил)-ЗНимидазоД -$4,5-в)-пиридин 2-амина, т.пл. 159,0 С (промежуточный продукт 48). Аналогично получают промежуточные продукты, приведенные в табл.б. Пример 9. Смесь 3() ч. этил ((1- (2-пиридинил)метил1-1Н-бензими дазол-2-ил(-амино1-1-пиперидинкарбок силата и 30() ч. 4()Х-ного раствора бромистоводородной кислоты в воде пео ремешивавт и нагревают 3 ч при 80 С. Реакционную смесь выпаривают и кристаллизуют остаток из метанола, получают 41 ч. (93,2Х) тригидробромида N-(4".пиперидинил)-1-((2-пиридинил)— метил)-1Н-бензимидазол-2-амина, т.пл. 295,9 С (промежуточный продукт 54). Аналогично получают промежуточные продукты, приведенные в табл.7. В. Получение целевых соединений. Пример 10. Смесь 5,52 ч. 6-(2-бромэтил) 3,7-диметил-5Н-триазоло- (3, 2-а) пиримидин-5-она моногидробромида, 7, 3 ч. 1- ((4-фторфенил)метил -N- (4-пип ер иди нил ) -1 Н-б е н з имидазол-2-амина дигидробромида, 6,4 ч, карбоната натрия и 135 ч, И,й-диметилформамида перемешивают и нагрева1694064 ют всю ночь при 707 С. Реакционную смесь выпивают в воду. Продукт экстрагируют трихлорметаном. Экстракт сушат, фильтруют и выпаривают. Оста- . ток очищают хроматографией на колонке с силикагелем. используя смесь трихлорметана и метанола (94:6 по объему), насьпценного аммиаком, в качестве элюента. Собирают чистые фракции и выпаривают элюент. Остаток кристаллизуют из ацетонитрила, получают 5 ч„ (62,8%) 6-(2-Р4-(11- (4-фторфенил) метил1-1Н-бензимидазол-2-ил) амико)— 1-пипк эипии) этип) 3,7-дииетил-5Итиазо о 3, 2-а1пиримидин-5-она, т.пл. 141, С (соединение 1) . Г той же методике и используя экв 1алентные количества соответствун их исходных материалов получают соединения, приведенные в табл.8. Il p и м е р 11. Смесь 3,34 ч. 3-(2хлорэтил)-2-метил-4Н-пиридо(1,2-а1пиримидин-4-она, 6 ч. 3-(4-фторфенилметил)- -(4-пиперидинил)-ЗН-имидазол (1 4 5-в1 пиридин-2-амина дигидрохлорида, 4. 8 ч. карбоната натрия, О, 1 ч. йодида калия и 135 ч. N,N-диметилформамида перемешивают и нагревают всю ночь при 70 С. Реакционную смесь выливают ЗО в воду. Продукт экстрагируют трихлорметаном. Экстракт сушат, фильтруют и выпаривают. Остаток очищают хрома.тографией на колонке с силикагелем, используя смесь трихлорматана и мета35 иола, Насыщенного аммиаком (96:4 по объему) в качестве элюента. Собирают чистые фракции и выпаривают элюент. Остаток кристаллизуют из ацетонитрила, получают 4 ч, (60%) 3-(2 4- jP- .(4-.фторфенил) метил -ЗН- имипазо (4, 5-в ) пиридин-2-ил) амино) -1-пиперидинил1этил 2-метил-4Н-пиридо 1, 2-а) пиримидин-4-она-дигидрохлорида, т. пл. 195,7 С (соединение 18). Аналогично получают соединения, приведенные в табл.9. Пример 12. Смесь 3,15 ч. 3«(2-хлорэтил)-2-метил-4Н-пиридо 1,2-а)-пиримидин-4-она, 8,26 ч. И-(4пиперидинил)-1-(2- пиразинилметил)-1Нбензимидазол-2-амина тригидробромида, 6,4 ч. карбоната натрия, О> 1 ч. Иади да калия и 90 ч. N,N-диметилформамида перемешивают и наГРевают всю ночь при 80 7С. Реакционную смесь выпивают в воду. Продукт экстрагируют трихлор- метаном. Экстракт cymar; фильтруют и выпаривают. Остаток очищают хрома- тографией на колонке с силикагелем, используя смесь трихлорметана и метанола, насыщенного аммиаком (96:4), в качестве элюента. Собирают чистые фракции и выпаривают элвент„ Остаток кристаллизуют из ацетонитрила. IIpn дукт отфильтровывают и cymar, получают 5 ч. (67,4%) 2-метил-ЗР- 41-(2-пиразнилиметил-1Н-бензимидаз ол-2-ил1-ами но) -1-и ип ер иди нил)-э тил)4Н-пиридо- (1, 2-a$ пиримидин-4-она, t,ïë. 204,4 С (соединение 48). Аналогично получают соединения, приведенные в табл,10, Подобным образом также получают: 3-(4-(4- C (1-(2-фуранилметил)-1Нбензимидазол-2 j амино) -1-. иперидинил) этил 2, 4 (1Н, 3H) хиназолиндион, т.пл. 194,3 С (соединение 72); 3-(2- f4-Я-(2-фуранилметил)-1Н6ензимидазол-2-ил1 амино1-1-пиперидинил этил)-2,3-дигидро-1-метил-2тиоксо- 4(1Н)-хиназолинон, т.пл. 188,4 С (соединение 73) 3-(2-j4- (P1 (2-фуранилметил)-1Нбензимидазол-2-ил)амино)-1-пиперидинил)этил -2,3-дигидро-2-тиоксо-4(1Н) хиназолинон, т.пл, 146,0 С (соединение 74); N-(2-(4-j(1- (4-фторфенил)метил 1Н-бензимидазол-2-ил -амина= 1-пиперидинил) этил13-метил-ЗН-имидазо о, (4, 5-в) пиридин-2-амико, т. пл. 202,0 (, (соединение 75) ° Защита крыс от летальности, вызванной соединением 48/80. Соединение 48/80, смесь олигомеров, полученных конденсацией 4-метокси-N-метилбензолэтанамина и формальдегида, описано как мощный агент высвобождения гистамина. Защита от летального циркуляторного коллапса, вызываемого соединением 48/80, является простым путем количественной оценки антигистаминной активности испытуемых соединений. В эксперименте использовали самцов крыс инбредной линии Вистар, весящих 240-260 г. После голодания в течение ночи крыс переносят в лабораторные условия (температура 21 f 1O0> относительная влажность 65 ". 5%) . Крысам вводят подкожно или орально испытуемое соединение или растворитель- (0,9%-ный раствор хлористого 1 натрия). Через 1 ч после обработки 1вводят внутривенной инъекцией соеди-. .нение 48/80, свежерастворенное в воде, 1б94064 в дозе 0,5 мг/кг (0,2 мл/100 r веса 1 тела). В контрольных экспериментах, в которых 250 животным, обработанным растворителем, инъектировали стандартную дозу соединения 48/80, выживало не более 2,8Х животных через 4 ч. Следовательно количество выживших через 4 ч рассматривается как критерий надежности защитного эффекта от введения лекарства. Величина ЕД соединений формулы (I) 50 приведена в колонке 1 табл.ii, Указанные величины ЕД „представляют собой значения, при которых испытуемые соединения защищают 50% испытуемых животных от смертности от соединения .48/80. Соединения формулы (I) и их фармацевтически приемлемые соли присоеди- 2О нения кислот являются также мощными антагонистами серотонина. Мощность предлагаемых соединений как антагонистов серотонина четко доказывается результатами, полученными в следующих 25 испытаниях, в которых исследуют антагонистическую активность предлагаемых соединений по действию на серотонин. Антагонистическая активность на действие серотонина в испытании на 39 желудочных повреждениях, A. Повреждения, вызванные соединением 48/80. Соединение 48/80 (смесь олигоме ров, полученных конденсацией 4-меток З5 си-4 -метилбензолэтанамина и формальдегида) является мощным стимулятором вазоактивных аминов из эндогенных, например, таких как гистамин и серотонин. Крысы, получившие инъекции 40 соединения 48/80, показывают значительные изменения потока крови в различных сосудистых руслах: цианоз ушей и конечностей возникает через 5 мин после инъекции соединения, кры- 45 сы мрут от шока через 30 мин. Иока и последующей смерти можно избежать, если крысам ввести предварительно классический Н 1 антагонист. Однако стимулирующее действие на секрецию желудка не подавляется, так что крысы, которым ввели соединение 48/80 и защищенные от шока Н 1 антагонистом, могут проявлять все признаки интенсивной активности желудочной железы: .большое вскрытие показывает растянутый желудок с анормальным содержимым и грубые ярко красные пят на неправильной формы на всей слизистой, соответствующие участкам разрушения железы. Ряд известных антагонистов серотонина, таких как, например, метисержид, ципрогептадин, циансерин, миансерин, пирамперон, спиперон, пизотифен и метерголин, полностью предотвращают цианоз ушек и конечностей, также как и повреждения железистой поверхности желудка и анормальное расширение желудка. Б. Метод: Самцы крыс инбредной линии Вистер, весящие 220-250 г, голодают всю ночь, воду получают по желанию. Испытуемые соепинения вводят орально в виде растворов или в виде суспензии в водной среде. Контрольная крыса и "чистая" крыса получают испытуемое соединение. Час спустя всем . крысам вводят подкожно в дозе 2,5мг/кг 5- «4-(дифенилметил-1-пиперазинилме-. тил-1-метил-1Н-бензимицазол-2-метанол. Через 2 ч после орального или подкожного введения испытуемого соединения вводят внутривенной инъекцией соединение 48/80 (свежерастворенное в воде в концентрации 0,25 мг/мл) всем крысам (доза 1 мг/кг), за исключением "чистой" крысы. Через 4 ч после внутривенной инъекции соединения 48/80 крыс обезглавливают и извлекают желудок. Затем желудки исследуют на расиирение и содержимое (кровь; жидкость и пища) и тщательно промывают. Макроскопические повреждения оценивают оТ 0 до +++, 0 соответствует полному отсутствию видимых повреждений, а наиболее высокая оценка соответствует красноватым грубым пятнам, покрывающим более половины железистой поверхности. В колонке 2 табл.11 показан ряд соединений формулы (I) в дозах (в мг/кг веса тела), при которых расширение желудка и повреждения железистой поверхности желудка полностью отсутствуют у 50% испытуемых животныхкрыс (величины ЕД< ). Значения ЕД для известных соединений приведены в табл.12. Значения ЕД- для предлагаемых соединений приведены в габл.13. Значения ЕД-О для известных соединений приведены в табл.14. Таким образом, предлагаемый способ позволяет получить новые соединения с более высокими антигистаминными свойствами по сравнению с известными. 1694064 Таблица В -СН -Ю R 3 -А =А -А =А— 4 Z. Т. пл., С Промежуточный продукт 85,6 N02 МО No2 -СН=СН-CH=CHCH=N/- О=/ -СИ=СИ -N=CH-СН=СН2-Фуранил 4-1 -С Н<2-Пиридинил 2-Тиенил ?-Тиенил 3-Фуранил 5-Метил-2буравил 113,6 -НС=СН-СН=СИNO2 ИО - N=CH-СН=СН-М=СН-СН=СН-И=СИ-CH=CHТ а блица 2 -o 8 -СН вЂ” HN К 1-и -А =А -А =А— 1 2. 3 4 Основание Т. пл., С Промежуточный продукт Основание 163, 7 208 89 Основание II 11 -N-СН-СН=СНТ а б л и ц а 3 СН-СН-О-С-Х Х-С-Ы 3 2 (основание) Промежуточный продукт -А =А -А =А Т.пл., С 2-Фур а нилме тил 4-1 "-СБН4-СН -СИ=СИ-СП=СН-СН=СИ-N=CII-. 1 ) Э 166,0 3 / 5 б 11 12 13 14 l5 16 17 2-Фуранил 4-Р-CgH4 4-F-(; H— 2-Тиенил 2-Фуранил 2-Тиенил 3-Фуранил 5-M етил-2Ауранил ф н м ФАЗ -CH=CkI-CH=CkI-CH=CH N=Q(-СН=N-СН=СН-СН=СН-СН=СИ-N=CH-СН=СН-А=СИ-СИ=СИ-И=СИ-CI"=CI 17 1694064 Продолжение табл.3: -СН=N-СН=СИ-N--CH-CH--CH4-F-(: На-СН а. 2-Пиридинилметил Н 2-Тиенилметил 2-Тиенилметил 3-Фуранилметил 5-Метил-2-фура— нилметил -CH=CI -C1 .=СН-Г Н=СН-СН=СН-М=CII-CH--CH-N=CH-СН=СН-N--СН-СН†= СНТаблица4 -А =А -А =А— г з Ф Т ° ïë ° ° Промежуточньй продукт -СН=СН-СН=СН-СН=СН-И=СН-CH=N-СН=СН2-Фуранилметил Н 4-Е -С Н -CHg Н 4-Е Сбна CHg Н 2-Тиенилметил Н 2-Пиридинилметил "Н Н Н 2-Тиенилметил Н 3-Фуранилметил Н 5-Метил-2-фуранилметил Н -СН=СН-CH=CHN — Сн CH CII -СН=CF-СГ=СН-И=СН-Си=СН-Ы= H-CH=CH-hl=CH-СН=СН+ Моногидрат дигидрохлорида. Таблица R i-а Ф 3 (основание) 4 ° kg -А =А -А =А— э= Ф Промежуточный продукт Т. пл., С 43 191,4 178,5179,3 182,3. 156, 2. -СН=СН-СН=СИ-СН=СН-СН=СНН 46 Н Н СН 33 34 86 37 38 39 23 24 26 27 28 СН СН2 О Cз 3-Пиридинил 2-Пир а 9 инил 4-F-C H 4=Тиа9олил 4-F-Сбн+ -СИ=СР-CF=CII-CH=CH-СН=СП-СН=СН-СН=СП135,8 168, 6 142,7 141,3 234,9 1694064 Таблица г ; (основание) t Т.пл., с -А =А -А =А— Г а!.ромежуточ ный продук 211,0 -СН=СН-CH=CP-СН= Н-СП=С1:-N=CH-СИ=СИ-И=СИ-СИ=СН2-Фуранилметил 2-Тиенилметил 2-Тиенилметил " 3-Фуранилметил 5-Метил-2-Ауранилметил. -N=CH-СП=СЧCH;R"-Ня, Н к " -А =А -А =А1 Основа" 1 2. 3 ние или Т пл э Промежуточный соль продукт -СН=СИ-СН=СН- ЗПВг -СН=СН-СН=СН- ЗНВг -СИ=СН-N=CH- 2HBr -И=СИ-СИ=СИ- ЗИВг, -CH=N-СИ=СИ- 2НВгр И 0 2 -СН=СУ-CF=CH- 2YBr -СИ=СИ-СН=СН- 2НВг И О Т а б л и ц а 3 Rli Bet-СН -СН -NQ Ny Н.у Het -А =А -А =A — Осно 2 3 4 Т,пл., о вание или соль 2-Фуранилметил -С11=СН-СН=СП- Осно- 108, 1 вание -N CH-СН=СН- То же 202,4 2-Фуранилметил 49 51 52 56 57 58 59 3-Пиридинил 2-Пиразинил 4-F-С На 2-Пиридинил 4-Р-с н 4-Г-СбНФ 4-Тиазолил Н Н Н К н В1 С Н "2 Таблица 7 >260 279,4 265,5 291,6 210,6 223, 5 1694064 2-Фуранилметил С М сн, 10 13 0 5 сн, 0 83 Продолжение табл. 8.Осно4-1"-С H -СН вЂ” - =СИ-СНСН- ванне 99 «f 64 2 t 4-F-С И -СН вЂ” -СИ=СН-СН=СН- То же 222 7 6 4 1 2-Фуранил- -СИ=СИ-СИ=СИ- Н О 129 1 а Э метил -М=СП-СП=СН- Осно- 127,4 ванне 2-Фуранил- -СИ=СИ-СН=СН- То же 253,0 метил 4-F-Q И -(Л!а- -N=CII-СИ=СН- 2НС1 196, 2 Н20 2-Фуранил- -СИ=СН СИ=СИ- Осно- 107,4 метил вание 2-Фуранил- -Н=СН-СН=СН- То же 161,2 метил 6Н4 СН2 СН=СН-СН=,СН- ЗНС1 229 1 2У 0 4-F-СеН -СН. - -И=СИ-CEI=CII.— ЗНС1 239, 3 4-У(; И4-СН вЂ” -СП=СН-СН=СН-. Осно- 241 1 ванне 1694064 -СН=СН-СН=СН- Осйо- 167,1 вание 4-Тиазолилметил -N-СН-СН=CH- То же 221,С 2-Фуранилметил 2-фуранил- -N=CH- H=CH- -"- 219 7 метил,Таблица9 1 1-Мо-Мнтдхл!А2 Н. 2-Фуф а нилметил ".СН=СИ-СН=СН Осно ванне 238,4 О 4-1 -С П -СН вЂ” -N=CH-СН=СН- Н О 251,6 2319 7 N=CH-СН СН- Осно ванне 2"Фуранилметил 4-F-С К. -СИ вЂ” -СН=СН-СН=СН- Осно6 4 2 ванне 115,1 3 . з (cH ) И=СН-СН=СН- То же 2-eypaнилметил 186,4 ; сн, О м(сн,), О Продолжение табл. 8, 26 1694064 5 -6 ССН2)3 2-Фура нилметил 2-Фуранилметил . 0 (С®з0 СН 234,0 217,4 -СН=СН-СИ=СН2-Фураннлметил 27 г %СН,), О. СН3 195,00 - К=СН-СH=СН2-Фуранилметил 28 (Щ; 291,2 0 (сн,), 0 2)3 . 236, 1 8 31 259э6 2"Фуранилметил 211,2 i 33 223 ° 2 153,8 2-Фуранилметил 25 .. СН3 (CH) Н з СН (cH2)2 Сн 1 (СНг)2О. НЗ l сснпл)2 3 (» (СНА)2 Продолжение табл . 9 ° -СИ=СН- :И=СН- 250,7 ванне СН=СН-СН=СН- о 103 Ь 2-Фура нил-, -И=(.Н-СН=СНметил 4 F-С Н -CII - -И=СИ-СН=СН- 2НС1 6 4 2 4-Р-С Н -CY — -М=СН-СН=СН- Н О 6 4- 2 4-F-С H -СН вЂ” -N=CH-СН=СН- 2ЧС1 ,6 4 -СН=СН-СН=СН- ЗНС1 ЗП О 4-P-С Н -СН - -СН=СН-СН=СН- ЗНС1 2Н О -И=СИ-СН=СН- Осно вание 27 1694064 219,4 2-Тиенилметил 175,6 2-Фуранилметил ° 2-Пиридииил- -МЕСМ-СИСН- -иметил 207,3 2-И1иридинил СИ=СИ-СН СН метил 193,8 - -Cfl-СП=СН208, 4 2Эурянил метил 3 (СН2)2 214,0 2-Тиенилметил С7Х„„, 3 42 I (СИ2)2 43 метил ! - (снл Сн N СН, 44 = -(н,), СН . метил Н 4 У-СЬН 1-СН вЂ” -СИ=СН-К=СН2 230,5 4 У-С H -СН - -F=Ckf-СН=СН6 Ф. 166, 0 4-1й аз олил- -СН=СН-СН=СН158,8 И=СН-СН=СН86,2 2-Тиаэолил -СН=СН-СН=СН метил 239,5 (СИ ) N 0 . " СН,1, 2-Пиридинил- -Си-СН-СН=СН- -"метил 238,8 О (СН2) 36 N СН, (Н2)2 СН 37 3 (СН2)2 СН l (СН2), СН 39 (3 СН3 5 (CH2) Продолжение табл.-9. -СН=СН"ГОП=СИ .ванне -Н=СНСН=СН То же СИ=СНСН=СН -"= 29 1ЬЧ40ь4 11родолжение табл. 9 5 6 240, 2 47 (CH ) R1 l.— N©NHg -А2 Таблица 10 153 3 2-Фуранилметил -И=СН-СН=СИ51. Осно- 175,8 вание -11= СН-СН =СН2-Фур а нилметил СН М Г(СН2)2 2"Фуранилметил -1 =СН-СН=СН11 О 218,3 2-Фуранилметил -И=СН-СН=СН; 140, б 251,6 О 22 CHý +P((,((,, 5.% 3 (СН2)2 ы сн (СН2)2 2-Пиридинил- -Х=.. СИ-СН=СНметил вание 4-У-С Н -СН вЂ” -СН=С1"-01 = С11- Осно- 132 3 64- 2 1 вание 4 I С Н+-СН, — -СН=11-Си=СИ- ЗНС 2Н .0 1b94064 2-Тиенилметил То же И=СН-СН=СН 5-метил-3буравил 6g 2-ТиеHHJI метил -N=CH CH=CH 3 "Фур анилметил М=СН-СН=СН61 5-Иетил-2фуранилметил -И=СИ-СИ=СН 62 (СН ) О -И=СН-СП=СН2-Тиенилметил О с"г)г Н О (СН2)2 ? yp а нилметил -М=СН-СН=СН 5 "Ф1етил-2Аур а нилметил «Б=СНСН=СНН N О +Q(C,Н,)1 сн, | (сн,), сН3 CH2)2 я сн » сн) 0 2 2 с,"„, СТд "1 Продолжение табл. !О СН=СН-СИ= †- Осно- . 243,4 вание 2-Тиенил- -N--СН-СИ=СНметил Э 2-Фуранил- -И=СИ-СН=СНметил 1694064 Таблица 11 2 18 2.1 1 6 22 9 23 24 26 27 28 11 11 29 12 ЗО 13 31 32 33 74 14 73 34 72 69 68 49 67 71 48 51 16 52, О,ОЯ О,16 0,16 0,16 0,08 0,08 0,04 0,31 0,16 ОПОЯ О,ОЯ 0,О8 0,08 0,16 0,04 0,16 0,04 0,04 0,04 0 08 0,02 0,02 0,02 0,16 Оэ 1Ь О, 1Ь 0,16 0,04 0,.16 О,ОЯ 0,16 0,31 0,08 О, (?8 0,08 0,08 0,16 0,08 0,16 0,16 0,16 0,31 0,08 0,08 О, 04 0,04 0,Î1 О,ЬЗ О,О4 О,63 0,31 0,63 0,63 0,17 О 16 О,О4 0,31 0,1Ь 0;()2 О ОЯ 0,1Ь 0,08 0 31 О,ЬЗ 0,31 0,04 0,01 0,63 n,bÇ 0,1Ь 0,63 1694064 0,31 1,25 0,63 53 54 17 36 37 38 39 42 43 44 56 0,08 О, 16 0,04 0,16 0,31 0,31 0,08 0,16 0,04 0,08 0,04 0,04 0,08 0,16 0 08 Продолжение табл.11 0,31 0,63 1,25 0,16 0,63 0,31 0,31 0,63 0,63 0,63 0 31 СН - Л1 Г а б л и ц а 12! 694064 Х н сн, 2,5 +i сн, Таблица 13 4 1 С6111 СН3 СП СИ СП СН Осно 222 7 0 1 ванне -СИ=СИ-СИ=СИ- И О 129,,1 0,08 2"Фура нил- метил 2-Фур анилметил -Н=СП-СИ=СИ- Осно- 127,4 ванне 0,08 СН -.СН=СН-СИ=СИ- То же 258,0 0,08 2-Фуранилметил СН 4-М-С Н -СН— 6 Ф а -Н=СН-СИ=СИ- 2ПС1 196, 1 . 0,16 НО 0,02 -ОП=СИ-СИ=СИ- Осно» 107,4. ванне 2-Фура ыилметил -И CÍ-CHCH- To же 161, 2 0,02 2-Фураннлметил 4-У- С .П -СН - -СН=СН-СИ=СН- ЗНС1 229, 1 О, 16 2ПаО 4-1"-С Н --СН - -?1=СН-СН СН- ЗНС1 239,3 О, 16 а ф я. "Ф 5 CIH 0 CH CH+1— 0 Б 1 СН сн,Х. Х 1 У 3 0 ф ф" сф " HN (CH27 4F-С Ц 2 6 4. 0 -(CH ) — 41 -С 1 22 6 Ф 1 родолжение табл. 12. 16940б4 Таблица!4 Н! - (4- О„щей, 0 М 0 (СН2, 0 Н .о (СН212 0,08 Осно 238,4 same СИ»СИ-СИ СН 2"еуранил метил Н О 251,6 О,!6 -N»CII 4-у-Сан4-СИ 20 Осно 231,7 same 0,08 0,08 То se 115,1 186,4 -р»СН-СН СН0,04 2-Фуранилметил 250,7 -СН СН-СИ=СН 0,16 2-Фуранилметил -СИ СИСИСИ 2-Фур анилметил 103,6 0,04 234,0 2-Фуранилметил М СН СИ=СН 0,04 Осно- 217,4 ванне 0,08 СИ=СИ-СИСН 2-Фуранийметил То же 195 0 0,02 -Ы=СН-СИ =СИ » 2- ьуранилметил 0,16 0,16,- жснЬ 4 " У CHAL з (сн2), 0 Н 2 3 YМ cН3 (Жз Н 0 - ксн,), 0 i 3 I (СН2)2 0 сн QXcg, .0 сн 0 (сн,1, Н 2-буравил- . -ЫСН-СН* СНметил 4-Р-С6Н, -СНе- -СН=СН-СН СН 4 Р"С на-Сна М=СН-СН=СН" 2НС1 291 2 Ъ 4-Р-сана-сне- . -И=СИ-СИ-СН- Иао 23631 4l 16940О4 11родолжение табл. 14. 0,04 4-8-(: Н -СН„- -К=СИ-СИ=СИ- 2ИС1 259,6 6 О, 16 ЗИС1 211,2 зи о -СИ=СИ-СИ=СИ?-Фурннилметил ЗИС1 22З,2 2н о 0,08 -СИ=СИ-СИ=СИ4-У-С6 Н1-СИ 33 0,08 Осно- 153>S ванне -И=СИ-СИ=СИ2-Фурннилметил Составитель Н.Куликова Техред M.Ìîðãентал Корректор С.Черни Редактор Н.Яцола Заказ 4085 Тираж Подписное ВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР 113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5 Производственно-издательский комбинат "Патент", г.ужгород, ул. Гагарина, 101 То же Ф! То же I! ll то же !! II, То ме 153,8 153,8 153,8 0,16 0,16 0 16 1694()64 Формула изобретения Способ получения N-,(áèöèêëè÷åñêèõ . гетероцикло)-4 -пиперилинаминов общей формулы CoH2n R Не1-У-Л1к-М N, 2 I где -Л =А -А =А 4 - двухвалентный ра2. дикал: -СН=СН-С11=CH-, -И=СН-СН=СН-, -СН=М-СН=СН-, -СН=СН-Я=СН-; k — водород, галоид или гидроксил э RZ - водород или галоид; и =, 1-4; К - тиенил, фуранил, незамещенныи или замещенный С(-С .-алкилом, пиридинил, пиразинил, тиазолил, фенил или галоидфенил; Alk - С,-С4-алкандиил;, Y - - 1Н или простая связь; Het - бициклическая система общей формулы ( О где Х - кислород или . ; сера; R - водород или (:,-(; -алкил, И - -СН=СИ-СН=СН- или -11=СИ-ИК4, где R4 - С -С -алкил, или общей формулы (а) где К вЂ” С 6 ° (1 СH (К7 2 (Ня. -СНК -СН, вЂ, -«-(СН ),-, -S-. (СН ), где R — каждый независимо водород 6 или С(-С -алкил, К вЂ” С -(; -алкил или галоид, 1. Ф 10 фармацентически приемлемой соли присоединения кислоты или стереохимичес-! ки возможной изомерной ее формы, отличающийся тем, что пиперидин общей формулы: Ф 25 де п, k,kitk2 ° А(А A =At- HMeNT указанные значения, алкируют с соединением общей формулы Het-Y-А1К-У, 30 .где Het, Y, Alk имеют укаэанные значения;, W — - отщепляемая группа, в инертном растворителе, и при необходимости превращают соединения общей фоРмулы (I ), где .Het - радикал общей формулы (Ia), где Х - сера, с перекисью водорода в смеси С -С(. алканол/вода в соответствующее соедине. ние общей формулы (I), где Не1 - ради40 кал общей формулы (1а), где Х вЂ” кислород, а затем, если необходимо, соединение общей формулы (I) — в терапевти-. чески активную нетоксичную соль присоединения кислоты, путем обработки 45 соответствующей кислотой или наоборот, превращают соль присоединения кислоты в свободное основание щелочью и/или получают стереохимические изомерные формы.
