Способ получения n-r-замещенных амидов 4-гидроксихинолон-2 карбоновой -3-кислоты

 

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК (я)з С 07 D 215/56

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ

ПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТКРЫТИЯМ

ПРИ ГКНТ СССР ф It ((» .р

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К АВТОРСКОМУ СВИДЕТЕЛЬСТВУ!

C0NF К

3I (21) 4799140/04 (22) 05.03.90 (46) 23.05.92, Бюл. М 19 (71) Харьковский государственный фармацевтический институт, Киевский государственный университет им. Т,Г,Шевченко (72) И,А.Украинец, П.А,Безуглый, В.И,Трескач и А.В.Туров (53) 547.831.03(088.8) (56) Авторское свидетельство СССР

N. 1043611, кл. С 07 D 215/22, 1989.

Агранемов А.Е. и др. Лабораторные работы в органическом практикуме. М,: Химия, 1974, с,75, (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ N- R-ЗАМЕЩЕНН ЫХ АМИДОВ .4-ГИДРОКСИХИНОЛОН-2КАРБО НОВОЙ-3-КИСЛОТЫ

Изобретение относится к способу получения N-R-замещенных амидов 4-гидроксихонолон-2-карбоновой-3-кислоты общей формулы где R — атом водорода, метил или этил, которые могут найти широкое использование в синтезе биологически активных веществ в ряду производных хинолина, 5U,„, 1735288 А1 (57) Изобретение касается гетероциклических кислот, в частности получения N-R-замещенных амидов 4-гидроксихинолон2-карбоновой-3-кислоты, где В=Н, C)-2.алкил, которые могут быть использованы в синтезе активных веществ. Цель — повышение выхода целевого продукта. Его синтез ведут реакцией N-R-замещенного амида 2карбоксилатмалонаниловой кислоты с эквимолярным количеством дициклогексилкарбодиимида в среде СН2С!2 с последующей его отгонкой и обработкой реакционной смеси абсолютным метанолом в присутствии триэтиламина при кипении реакционной массы. Эти условия в сравнении с известными повышают выход целевого продукта более чем в 2 раза фа 84 — 98%). 2 табл.

Ь

Известен способ получения соединений общей формулы, заключающийся в ацили- (д ровании метилантранилата этоксималонил- (Л хлоридом в среде органического растворителя в присутствии триэтиламина с (р последующей обработкой полученного анилида водным раствором аммиака и подкислением до рН 4.

Этот способ наряду с положительными сторонами имеет и некоторые недостатки, ююЬ снижающие эффективность его применения.

Однако недостатком данного способа является необходимость предварительного синтеза метилантранилата, который отличается довольно низкими выходами.(33%), Следовательно, выход целевого продукта по

1735288

ОН

CON H-R

55 прототипу в расчете на исходную антраниловую кислоту составляет всего 30,7%.

Целью изобретения является повышение выхода целевого продукта.

Поставленная цель достигается тем, что 5 соединения общей формулы получают взаимодействием соответствующих N — R-замещенных амидов 2-карбоксималонаниловой кислоты с эквимолярным количеством дициклогексилкарбодиимида (ДЦГК) в среде 10 хлористого метилена с последующей отгонкой растворителя и обработкой полученных продуктов абсолютным метанолом в присутствии триэтиламина при температуре кипения реакционной смеси. 15

Пример 1. Этиламид 4-гидроксихинол он-2-ка рба новой-3-кислоты (I I I).

К суспензии 2,50 г (0,01 моль) этиламида

2-карбоксималонаниловой кислоты (И) в 30 мл хлористого метилена прибавляют 2,06 г 20 (0,01 моль) ДЦГК и оставляют на ночь, Растворител ь удаля ют, к остатку прибавля ют 20 мл абсолютного метанола и 5 мл триэтиламина. Кипятят с обратным холодильником

10 ч. Для выделения полученного амида (1II) 25 реакционную смесь выливают в раствор

0,84 г (0,015 моль) КОН в 30 мл воды, перемешивают и фильтруют. Фильтрат подкисляют HCI до рН 4. Осадок отфильтровывают, промывают водой, сушат, Выход 2,16 г (93 30 или 72% в расчете на исходную антраниловую кислоту).

Соединения (i) и (И) (табл.1) получены аналогично.

Пример 2, Этиловый эфир 2-карбок- 35 сималонаниловой кислоты, К раствору 13,72 г (0,1 моль) антраниловой кислоты и 15,4 мл (0,11 моль) триэтиламина в 50 мл ацетона прибавляют 16,56 г (0,11 моль) этоксималонилхлорида. Остав- 40 ляют на ночь. Реакционную смесь выливают в 200 мл подкисленной HCI воды. Осадок отфильтровывают, промывают водой, сушат. Выход 23,11 r (92 %), Бесцветные палочки с т,пл. 104 — 6 С (толуол). 45

Найдено,%, С 57,6; Н 4,9; N 5,7.

С21Н13М 05, Вычислено, %: С 57,4; Н 5,2; N 5,6.

Спектр ПМР; 13,64 (1Н, с, СООН); 11,24 (1Н, с, NH); 8,42 (1Н, д, Н вЂ” 3); 7,99 (1Н, дд, 50

Н вЂ” 6); 7,60 (1Н, тд, Н вЂ” 5); 7,19 (1Н, тд, Н вЂ” 4);

4,16 (2Н, к, СН СНз); 3,59 (2Н, е, СΠ— СН СО); 1,21 м.д, (ЗН, т, СН2СНз).

Пример 3. Этиламид 2-карбоксималонаниловой кислоты (VI).

Раствор 2,51 г (0,01 моль) этилового эфира 2-карбоксималонаниловой кислоты в 10 мл метанола насыщают этиламином и оставляют на 10 ч. Прибавляют 30 мл воды и подкисляют HCI äî рН 3. Выпавший осадок отфильтровывают, промывают водой, сушат. Выход 2,1 r (84 %).

Соединения (И) и (Ч) (табл.2) получены аналогично, Таким образом, данный способ исключает стадию синтеза метилантранилата и позволяет повысить выходы N — R-замещенн ых а мидов 4-гидро ксихи нол он-2-ка рбоновых-3-кислот в расчете на исходную антраниловую кислоту более чем в 2 раза по сравнению с прототипом, Формула изобретения

Способ получения N — R-замещенных амидов 4-гидроксихинолон-2-карбоновой-3кислоты общей формулы где R — водород, метил или атил, с использованием производного антраниловой кислоты, триэтиламина и органического растворителя, отличающийся тем, что, с целью повышения выхода целевого продукта, соответствующий N — R-замещенный амид 2-карбоксилмалонаниловой кислоты подвергают взаимодействию с эквимолярным количеством дициклогексилкарбодиимида в среде хлористого метилена с последующей отгонкой растворителя и обработкой реакционной смеси абсолютным метанолом в присутствии триэтиламина при температуре кипения реакционной смеси.

1735288

I

t

1

I

1

1

1

I

I

I

I

I (3- 1

1

Ъ I а 1 (- 1 Н

Y 1

Q 1 с (3

1

I

1

1 I

I I

1 1 ! I !

1

1

l

I

1

1

1

1

1

1

1

I

1

1

1

1

1

I

1

I I

1 I

I 1

I 1

I I

I 3

I I

I 3

I 1

1 I

1 I

1 3

I I

1 1

I 1

1 I

1 1

3 0(3

3 Х 1

1 1

1 х

1 и I

l C(» 3

3 1! (.О I

I 0 I и

I; I

1 (О

1 ГР о

С(3 (t(М CO IZ

-Ю х

I(О

М 04Х

° хм

tn u а г

О« («4 ( х н

Ф

O«С сч 6 -Г г Г

СЧ

Р 3 -.

-х

СО И а г

«О

СЧ

Г а

"О м

1 а о

Ф

1 а

СО м л м б

03

Т 0 а г л

"О л а г

"О

Г а

lм

«О л

Ю (Г«

Г3 (Г3 (\

Г3 с3 л Г3

Г((Г3

СС

X а

Щ а

I» ъ э

I» о о

v ! У

° Н

3 lS ф и 0

0zx

S Г

Х 033lg Э (0 C

ОГX (О с йнгх и

Y m о zo.

30 tg c а 0(fg х о

I (Ч а (Г3 л

CL (б 1

S S е- н («3 C3

ГХ, 3.(1 Ъ О

3 и Н оа э

CE О.

1 Х Е Ж

СГ

Г»

«О

О л а а

О\ л

1СЧ

Ю Ы

X

m z

3- Э о ь о

v z (0 lУ 0

СО о

«О

С3

С3

«О

3 и !

v i

I .т

I 0 1

1 о, 1

à l

1 С!

I I х (1 О l и !

1 Гт. I

L I

1 I

1 1

l I

I I

1 I

1 Х I

I 1

I 1

I 1

1 1

I I (л

С3 л

1 а

X

1 (лл»

1 ((л

1 0

Е с

I

1 CL

1 1

1:С

I Э с

1 С.4 о о

О«00

«О «О сС О

Г0 С з

О СО (О Э а с

tg

d

1О 03

Е» ъ х

03 а (О Э о Q о s а с ф (Н S

Э (О .М С«

D u

Н (О Q

3(Э V а э о (О S

S а s

c x

Ю (( (Ч

С-Г

«О

"О 3

С(Ф (4

Ю

«О

СЧ

СГ

0 («4

О (О (4

44

I Хс«

I ((3

1 х и

СЧ

I

1

I х н

«О (Г« л

Г м

r л

Г л (О (4 (Ч

CO л

Г3

О« м

СЧ

С(3 3

I I

u 1

О« (Г(:/3

«О л и

Г« (Г«

О

«О Ф

О

t4 х

О и

° Г ( к о4 у о

С о

О4

Ф н (4 и

<Ъ

03 Э

x a

Н,00

Э Я X

I- D«а ((«

C с4

Р»

ol х

»3 о (o

Ю (4

0 н о о (4 а (O

Н о

Qmc

vcm

m с*

CL tg г ъ

m vs

S 1g

СЪ а.и

ZrX э с а

ЭН(0

03 хэъ

cL.s а (О

Z Ч( а ъ

Z D (0 (3 н е

S с (0 1 (3 о с

Э

c (S ъ а а о

3- и

Y 3Э с m (3 О.

i)I

CO

С 4

СЧ (Г 3

CO

С3

Cl

СЧ (3

c z м л

СО

Г (Г3

Э Y

Ъхй а х с о аи х э

Ъ 0W

СО 0.3 X л

00 (ГЪ р л

«О

»

I м

О\

3

С(3

СЧ (/3 !

0 (Ч

Ю

«О

СО

3(3

СЧ

Ч (Г .м э

Q 34»

СО

I О

Cl м (Г3

1 ь р\ (Ч

Ч

1 э+

1

z, I

1 lg

I У

1 Э

1

1 X

1 CL.

1 34(1 а о х

1 (O д Р

I I

I X

I Э

1 О (3

1 1

1 S Q

I c3; S

Q z

1 О Q ю х

Э

X х

z н н н н н

I C

1 1

I 1

1 I

I 1

I 1

1 1

1, 1

I 1 К

1 I

I 1

1 I

I 1

I I «О

1 1 1

I z

1 1

1 I

1 I

1 1

1 1 СО

I I 1

I х

3 I

I 1

1 1

1 1

I 1

i л

I 1 I

1 1 Х

I 1

1 1

I I

1 3

I I

1 1 Lt«(I I 1

1 1

1 1

I 1

I С», »-«1 х

1 I 1

I I 1

043 1

1 1 00 1

1 1 р

1 Z 1 1

1 Э 1 I сiх 1 и 1

3 Х I 1

1 Ъ I 1

СС(u I

I 1 1

I 1

1 I

1 CL 1

1 О I е. I

I 1 1 о I

I 1- I

1 I» I

1 I а и 1

О 1

1 1 1

I I 1

1 I 1

1 I ° 0 1

1 (ГФ 1 1

I I 1

1 л I

О 1 I

Z 1 1

1 Q I 1 л \

1 ГХ 1 1

1 tg I I 1 Z I D 1

1ф

1 ° 1 с 1 с 1

° 00 1

3- O 1

I I

I 1

1 00 I Х!

I

1

1

1

1

I

I

1

I

I

I

1

1

1

1

I

I

1

1

1

1

1

I

1

1

I

1 !

1

l

I

I

1

1

3 1

I

I

1

1

I

I

1

3

1

1

1

1

1

I !

1

I

1

1

1

1

Ъ«

1 о с и

Y

О« и о с

Z

CL

3z °

Q m л и

z ао о s х =

X (0

z ьQ

Q О« э х т с

v c

tg tg а 1н

03 S

CL

Ъ Y х

Э СС

Ct S э х и Э

s z о. s с а ъ о а н о х э ъ и

I

I

I !

1

1 !

1

1

1

3

1.

I

I

0

I

Г

1

Ц« Г

:(I Ъ а

1 Г

I Y

I Q с

I

I Y

I

I

I !

I

I

1»

1

1 р«(Г

I о х

I Q с

I 0

1 S х

I 2i

1 00

I t

1 1

I . 1

1 б

I l m о с г л

1 1-Х 1 л а с

I LO

I I 1

1 I 1

1 1 1

1 1 1

1 Я I

1 рФ I

I I

I " 1 I

О 1

I Z 1 I

Q3Х

1 IZ I 1

lS 1 1

1 Щ I 1

Z I 1

I 1 I

1 1 I

i u

1 ъ I

1+« 1

I ° I с I с 1

° 04

I 3- 0

1 4 о 1 х

I Ъ I

1 (O р«Р 1

1 1

I I

1 х