Способ получения производных пирролидина или их солей

Авторы патента:

C07D207/14 - атомы азота, не входящие в нитрогруппы

Изобретение касается гетероциклических веществ, в частности получения производных пирролидина общей формулы (Яг-СЩад-Иг гИ- ц-СНЕз где RJ - Н, трет-бутоксикарбонил, фенилкарбонил (он м.б. замещен галогеном , низшим алкилом, CF, N02 или низшей алкоксигруппой), тиенилсульфонил,алкилсульфонил,бензоил, фенилкарбамоил; R - фенилсульфонил (он м.б. замещен галогеном, СР, низшими алкилом или алкоксигруппой); R - карбокси(низший)алкил (алкил м.б. замещен низшим алкилом)I низший алкил, замещенный С(О)ОН и двумя атомами галогена , карбоксил, замещенный низшим алкилом , карбоксифенил, защищенный низшим ал килом, R. - Н или низший алкил, или их солей, обладающих свойствами антагонистов тромбоксана Ag, что мотсет быть использовано в медицине. Цель - создание новых активных и малотоксичных веществ указанного класса . Синтез ведут кислотным гидролизом соединения ф-лы |СН2-СН(МКг)-СК2-Мо;(н-СК1,СН I где Рч.0 - иминозащитная группа, с последующим выделением или ацилированием полученного продукта. Целевой продукт выделяют в свободном виде или в виде нужной соли. Новые вещества активный малотоксичны ( 1000мг/кг) 1 табл. (Л с со оэ со со 00

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

РЕСПУБЛИК (gg)g С 07 Р 207/14

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Н ПАТЕНТ У формулы

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ

ПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТКРЫТИЯМ

ПРИ ГКНТ СССР

1, (21) 4356506/04 (62) 4355709/04 (22) 23.09;88 (23) 29.04.88 (31) 8710352; 8730027 (32) 01.05.87; 23.12.87 (33) СВ (46). 23.05.92. Бюл. (- 19 (71) Фудзисава фармасьютикал I".î., Лтд (JP) (72) Хироюки . Сетои, Хидео Хираи, Хироси 11арусава, Акио I,урода, Хироказу Та-. нака и Йасаси Хасимото (JP) (53) 547.743.1-.07 (088.8) (56) Патент СГИ Р 4258058, кл. С 07 С 143/78, А 61 К 31/195, . 1981. (54) СПОСОБ ПОЛУ 1ЕН1И ПРОИЗВОДНЫХ

ПИРРОЛИДИНА ИЛИ ИХ COJIEA (57) Изобретение касается гетероциклических веществ, в частности получения производных пирролидииа общей формулы 1,-CH(HHR>3-@,-HR,-2-,- ((, где К вЂ” Н, трет-бутоксикарбонил, фенилкарбонил (он м.б. замещен галогеИзобретение относится к получению новых производных пирролидина общей

„,SU„„1736 38 АЗ

2 ном, низшим алкилом, CF NO< или . низшей алкоксигруппой), тиенилсульфонил, алкилсульфонил, бензоил, фенилкарбаиоил, R вЂ” фенилсульфоннл (он м. б. замещен галогеном, СГ, низшими алкилом или алкоксигруппой); R вЂ” карбокси(низший)алкил (алкил м.б. замещен низшим алкилом), низший алкил, замещенный С(О)ОН и двумя атомами галогена, карбоксил,. замещенный низшим алкилои, карбоксифенил, защищенный низшим алкилои, R< вЂ” Н или низший алкил, илп их солей, обладающих свойствами антагонистов тромбоксана Ag что монет быть использовано в медицине.

Цель вЂ” создание новых активных и малотокснчных веществ указанного класса. Синтез ведут кислотным гидролизои соединения ф-лы Н -CH(KHR>)-СЦ-ХК„- H-CR<=CHR>

С: где Rg вЂ”.- иминозащитная.группа, с последующим выделением или ацилированием полученного продукта. Целевой продукт выделяют в свободном виде или в . ф ниде нужной соли. Новые вещества ак- (ф тивныи иалотоксичны (ЛД -1000мг/кг) . (;ф 1 табл. © р

00 где Б вЂ” водород, трет-бутоксикарбо-,фЬ нил, фенилсульфонил, незаме ц щенный или замещенный галогеном, низшим алкилом, трифторметилом, низшей алкоксигруппой или нитро, алкилсульфонил, бензоил, тиенил3 . 17363 сульфонил или фенилкарбамоил, R< вЂ” фенилсульфонил, незамещенный или замещенный. галогеном, трифторметилом, низшим алкилом или низшей алкоксигруппой, R - карбокси(низший)алкил, незамещенный или замещенный низшим алкилом, низший алкил, замещенный карбоксигруппой и двумя атомами галогена, карбокси, защищенный. низшим алкилом, карбоксифенил, защищенный низшим алкилом, R< .водород или низший алкил, или их солей, обладающих свойствами антагонистов тромбоксана А

Целью изобретения является разработка на основе известных методов способа получения новых соединений, обладающих ценным фармакологическим свойством при низкой токсичности.

Пример 1. (1). Раствор (2$, 4R(-1-трет-бутоксикарбонил-2-)1 Е и

Z(-5-карбокси-1-пентенил)-4-(4-хлорфенилсульфониламино)-пирролидина (7,63 г) в 75Х-ной водной трифторуксусной кислоте (48 мл) перемешивают н вакууме. К остатку добавляют толу30 ол (50 мл), "растворитель выпаривают в вакууме и получают p8,4R(-2-) Е и

Z (-5-карбокси-1-п ен тенил ) -4- (4-хлорфенилсульфониламино)-пирролидина трифторацетат (7,85 г) в виде коричнево- 35 го масла.

Следующие соединения получены указанным методом.

{2). (28,4Е("2-) Е и Z(-5-карбок- . си-1-пентенил)-4-фенилсульфониламино- 40 пирролидина трифторацетат. (3) . P8,48(-2-)1 E и Z(-5-карбокси-1-пентенил)-4-Фенилсульфониламинопирролидина трифторацетат. (4). $28,4R(-4-)4-хлорфенилсуль- . фониламино(-2-)) Е 12- (4-метоксикарбонилфенил)-винил )-пирролидин. Т. пл.

145 147оC

Пример 2. (1). К раствору 28,4R(-2-)) Е и 2(-5-карбокси-1-пен- 50 т ен ил) -4- (4-хлорфенил сул ьфон ил амин о )вЂ” пирролидина трифторацетата (7,85 г) в дихлорметане (80 мл) добавляют триэтиламин (8,98 мл) и 4-хлорбензолсульфонилхлорид (3,40 г) при охлаждении в ледяной бане, и смесь перемешивают при той же температуре 1,5 ч.

Раствор последовательно промывают разбавленной хлористоводородной кис38 4 лотой и водой и органическую фазу экстрагируют 1 н. водной гидроокисью натрия. Водную фазу промывают этилацетатом и устанавливают рН 3,0 хлористоводородной кислотой. Водный раствор экстрагируют этилацетатом и органическую фазу последовательно промывают водой и рассолом и сушат над сульфатом магния. Растворитель выпаривают в вакууие, остаток хроматографируют на колонке силикагеля, используя в качестве элюента хлороформ, и получают (2$,4R(-2-)) E и .

Z(-5-карбокси-1-пентенил)-1-(4-хлориенилсульфонил)-4-(4-хлорфенилсульфониламино)-пирролидин в виде бледно- желтых кристаллов (2,03 r). Т.пл.

149-150 С.

Следуюцие соединения получены аналогично, (2) . $28,4R(-2-)j Е и 2(-5-карбокси-1-п е т енил) -4- (4-хлорфенил сул ьфониламино)-1-фенилсульфонилпирролидин. (3) . ?$,4R{-2-) (Е и Z(-5-карбокси-1-пен тенил) -4- (4-хлорфенилсульфониламино) -1- (4-метилфенилсульфонил)пирролидин. Т. пл. 116-119 С. (4) . $28, 4Р (-2-) Е и Z (-5-карбокси-1-пентенил)-4- (4-хлорфенилсульфониламино)-1- (4-трифторметилфенилсульфонил)-пирролидин. Т.пл. 152-154 С. (5) . (2$,4R(-2-))Е и 2(-5-карбакси- 1-п ен т енил) -4- (4-хлорфенил с ул ьфониламино) -1- (4-метоксифенилсульфонил)-пирролидин. Т. пл. 158-160 С. (6) . $28 4К(»2-) Е и Z(-5-карбок-. с и-1-п еп т ен ил ) -4- (4-хлорфенил с ул ьфониламино)-1- (4-фторфенилсульфонил)пирролидин. Т. пл. 78-82 С. (7) . 128,4R(-1-) 4-бромфенилсульфонил(-2-)1-Е и Z(-5-карбокси-1-пентенил)-4- (4-хлорфенилсульфониламино)пирролидин. T. ïë. 116-120 С. (8). (28,4R(-2-))E и Z(-5-карбокси-1-п ен т ен ил ) -4- (4-хлорфе нилсульфониламино) 1 (4 нитрофенилсульфонил) пирролидин. Т,пл. 70-73 С. (9) . (2$,4R(-)J E и 2(-5-карбокси»

1-пентенил)-1-фенилсульфонил-.4-фенилсульфониламинопирролидин. (10) . 2$,4R(-2-) Е и Z(-5-карбокси-1-пентенил) -1- {4-хлорфенилсульфои ил ) -4-ф ел ил с ул ьфон ил амин опирр олидин . (11) . $2$,4$(-2-)1Е и 2(-5-карбокс и- 1-пен т енил ) - 1-фен ил с ул ьфонил-4фенилсульфониламинопирролидин. (12). (28,4R(-1-трет-бутоксикарбонил-2-)j E и 2(-5-карбокси-1-пенте17363 нил)-4-(4-хлорфенилсульфониламино)- . пиррс9тидин. (13). 28,4$(-1-трет-бутоксикарбонил-2-)) E и Z(-5-карбокси-1-пентенил)5

4-фенилсульфониламинопирролидин. (14). 12$,4R(-1-трет-бутоксикарбонил-2-) E и Z(-5-карбокси-1-пенте- . .иил).-4-фенилсульфониламинопирролидин. (15). $2R,4S(-2-) Е и 2(-5-карбокси-1-пентенил)-1-фенилсульфонил-4-фенилсульфониламинопирролидин. (16),. (2R,4R(-2-))Е и Z(-5-карбокси-1-пентенил)-1-фенил сульфонил-4-. фен ил сул ьфонил амин опирр олидин . (17) . $28,4R(-1-бутилсульфонил.2-)1 Е и Z(-5-карбокси-1-пентенил)-4-. (4-хлорфенилсульфониламино) -пирроли, дин. (18). $28,4R(-1-бензоил-2-)) Е и

Z(-5-карбокси-1-пентенил)-4-.(4-хлорфенилсульфониламино)-пирролидин. (19). $28,4R(-2-)) Е.и Z(-5-.карбокси-1-пентенил)-1-(4-метоксифенилсульфонил)-4-фенилсульфониламинопирролидин. Т.пл. 130-131 С. (20) . 28,4R(-2-))Е и Z(-5-карбокси-1-пентенил)-1-(4-метилфенилсульфонил)-. 4-фенилсульфониламинопирролидин. (21). 2$,4R(-1-)4-. бромфенилсуль- 3 фонил(-2-)1Е и Z(-5-карбокси-1- пенте. нил)-4-фенилсульфониламинопирролидин. (22) . $28,4R(-2-)j Е и Z(-5-карбокси- 1-п ен т енил) -4-фен ил с ульфонил амин о.1- (4-трифторметилсульфонилфенил)-пирролидин. Т.пл. 108-11-0 C.. З5 (23) . (28,4Р (-2-)j Е и Z (-5-карбокси-1-.пентенил)-1- (4-нитрофенилсульфонил) -4-фенил суп ьфонил амин оп ирр олидин .

Т.пл. 132-134 С.. 4п (24) . 2S,4R(-2-)1Е и Z(-5-карбокси- 1-пентенил)-1- (4-фторфенилсульфони) -4-фен ил сул ьфон ил амин о пир р олидин . (25) . (28,4R (-1-бутилсульфонил-2- )jE и Z(-5-карбокеи-1-пентенил)-4-фенил45 сульфониламинопирролидин. (26) . $28,4R(-2-)) E и Z(-5-карбокси-1-.п ен т енил ) -4-фенил суп ьфо пил амин о1- (2- тиенил сул ьфо пил ) -пирр олидин, (27). $28,4R(-2-)) Е и.Z(-4-карбок- 5О си-1-бутенил) вЂ” 1- (4-хлорфенилсульфо-нил)-4-(4-хлорфенилсульфониламино)- . .пирролидин. (28). $28,4R(-1-)4-хпорфенилсульЬонил(-4-)4-хлорфенилсульфониламино-: 55 (-2-)) Г (-2- (4-метоксикарбонилфенил)винил|пирролидин. Т.пл,. 168-169 С.

Н р и м е р 3. Смесь $28 4R(-2-)) Е и Z (-5-кар бокси=1-пен тенил )-4-фенМл38 сульйониламинопирролидина (169 мг), триэтиламина (О;070 мл) и фенилового эфира изоциановой кислоты (0,060 мп) и метанола (5 мл) оставляют при переиешивании при.комнатной .температуре на ночь и к полученному раствору добавляют воду. Раствор экстрагируют хлороформом и органическую фазу про- мывают рассолом. Затем раствор .сушат над сульфатом магния, растворитель выпаривают в вакууме, остаток хроматографируют на колонке силикагеля смесью хлороформа и метанола в соотношении 40: 1 в качестве элюента и получают $28,4R(-2-))Е и,Z(-5-карбокси1-п ен текил ) - 1-фенилкар бои ил-4-фенипсульфониламинопирролидин (51 мг) в виде. масла.

П р н и е р 4. (1) . Раствор $28, 4К(-2-) Е и Е(-5-карбокси- t-пвнтенил)1- (4-хлорфенилсульфонил)-4- (4-хлорфе нил с ул ьфонил амин о ) -пирр олидин а (300 мг) в смеси метанола (0,5 мл), 1 н. гидроокиси натрия (0,6 мл) и воды перемешивают при комнатной температуре 30 мин, и раствор промывают дихлорметаном. Водную фазу загружают в колонну и промывают водой; Злюированне проводят 507.-ным водным метанолом, элюат лиофилизируют и получают натриевую соль C2$,4R(-2-)) Е и 2(-5карбокси-1-пен тенил)-1- (4-хпорфенилсульфонил)-4- (4-хлорфенилсульфониламино)-пирролидина (220 мг) в виде белого порошка. Т.пл. 114-121 С (с разложением).

Следующие соединения получены аналогично, (2) . Натриевая соль 2$,4В.(-2-)jE и Z(-5-карбокси- 1-пентенил)-4-(4хпорфенилсульфониламино)-1 -фенилсульфон илп ирролидина. (3). Натриевая соль $28,4R(-2-) ТЕ и Z(-5-карбокси-1-пентенил)-1-фенилсул ьфонил- 4-фенилсульфониламинопирролидина. (4) . Натриевая соль f28,4R(-2-)j Е и Z (-5-карбокси-1-пентенил)-1- (4хлорфенилсульфонил)-4-фенилсульфониламинопирролидина. (5). Натриевая соль Г28,4R(-2-) Е и Z(-5-карбокси-1-пентенил)-1-фенилкарбонил-4-фенилсульфониламинопирролидина. (6). Натриевая соль 1 2$,4S(-2-)j Е и Z(-5-карбокси-1-пентенил)-1-фенилсульфонил-4-фенилсупьфониламинопирролидина.

8 (2Б,4R (-.2-)) E (-5-карбокси-1-пентени) -1- (4-хл орфенилсульфонил) -4- (4хлорфеннлсульфониламино)-пирролидин (650 мг) получен из второго элюата.

Т.пл. 111-113 С.

Пример 6. Неочищенный 1 2Б, 4R(-2-)) Г и Z(-5-карбокси-1-пентепил)-1- (4-хлорфенилсульфонил)-4-фенилсульфониламинопирролидин, полученный обработкой PS,4R(-2-)jE и Z(-5к арб ок си-1-п ен т ен ил) -4-фенил сульфониламинопирролидина трифторацетата (29,9 г) способом, аналогичным описанному в примере 2(1), подвергают хроматографии на колонке силикагеля . с использованием хлороформа в качестве элюента. (2$, 4R (-2-)$ Z (-5-кар ба к си-1-пен теннл ) -1- (4-хл орфеннл сульфонил) -4-фенилсульфониламинопирролидин (10, 5 r) получен из первого элюата. Т.пл. 121123 С. (2S,4R(-2-)) Е (-5-карбокси-1-пентенил) -1-(4-хлорфенилсульфонил)-4-фенилсульфониламинопирролидин (1,55 г) получен из второго элюата. Т.пл. 155156 С.

Пример 7. (1). Раствор 2$, 4Е(-1-трет-бутоксикарбонил-4-)4-хлорфенилсульфониламино(-2-) Z(-2-)4-ме- токсикарбонилфенил(-винил)-пирролидина (15,5 г) в 907.-ной водной трифторуксусной кислоте (100 мл) перемешивают при комнатной температуре

30 мин, и растворитель выпаривают в вакууме. Остаток суспендируют в хлороформе (200 мл) и устанавливают рН .раствора 8,0 насыщенным водным бикарбонатом натрия. Органическую фазу отделяют, промывают рассолом и сушат над сульфатом магния. Растворитель выпаривают в вакууме, твердый остаток собирают фильтрацией и получают $2$, 4P(-4-)4-хлорфенилсульфониламино(-2-))-.

Zt-2-(4-метоксикарбонилфенил)-винил(- пирролидин (11,9 r) в виде белого порошка. Т.пл. 189-190 С.

Следующие соединения получены аналогично. (2). (2$,4R(-4-)4-хлорфенилсульфониламино(-2.-) 21-2-(3-метоксикарбонипфеннл) винил1-пирролидин. (3) . (2$, 4P (-4-хлорфенилсульфониламино) (-2-) 1Е1-2-(3-метоксикарбонилфенил)-винил)-пирролидин.

Пример 8. (1). К суспензии

Е 2$,4К(-4-)4-.хлорфенилсульфониламино= (-2-)(4-метоксикарбонилфенил)винил пирролидина (1 1,5 г) в дихлорметане

17363 (7). Натриевая соль (2К,4$(-2-)j Е и Z(-5-карбокси-1-пентенил)-1-фенилсульфония-4-фенилсульфониламинопирролидина. (8) . Натриевая соль $2R,М(-2-)) Е и Z (-5-карбокси-1-пентенил) вЂ” 1-фенилсульфонил-4-фенилсульфоннламинопирролидина. (9) . Натриевая соль (2$,4R(-1-бу- 10 тилсульфонил-2-)j Е и Z(-5-карбокси1-п ент енил) -4- (4-хлорфенил сул ьфониламино)-пирролидина. (10). Натриевая соль (2$,4R(-Iбензоип-2-)1 Е и Z (-5-карбокси-1-пенl5 тенил)-4- (4-хлорфеннлсульфониламино)пирролидина. (11) . ЕЕатрие вая соль 2$,4R(-2-)) Е и Z(-5-карбокси-1-пентенил)" 1- (4-метилфенилсульфо) -4-фенилсульфонил- 20 аминопирролидина. Т.пл. 109-113 С. (12) . Натриевая соль Е.2$,4К(-1-)4-бромфенилсульфонил(-2-)1 Е и Z(-5-. карбокси-1-пентенил) -4-фенилсульфо ниламинопирролидина. Т. пл . 108-11 2 С. (13) . Натриевая соль (2S,4R(-2-)g Е и Z (-5-карбокси-1-лен текил)-1- (4-фторфенилсульфонил)-4-фенилсульфониламинопирролидина. Т.пл. 94-98 С. (14). Натриевая соль Е2$,4R(-1-бутилсульфонил-2-)j Е и Z(-5-карбокси1-пен тенил) 4-феннлсульфониламинопирролидина. Т.пл . 96-98 С. (15). Натриевая соль $2$,4R(-2-))E и Z(-5-карбокси-1-пентенил)-4-фенил- . сульфониламино-1-(2-тиенилсульфонил)- 35 пирролидина. Т.пл. 110-112 С. (l6). Натриевая соль $2$,4R(-2-)P и Z(-4- карбокси-1-бутенил)-1-(4хлорфенилсульфонил)-4-(хлорфенилсульфониламино)-пирролидина, Т.пл. 60- 40

6 4 С.

Пример 5. Неочищенный Е 2$, 4R(-2-)) Е и Z(-5-карбокси-1-пентенил ) -1- (4-хлорфенил сульфонил) -4- (4хлорфенилсупьфониламино) -пирролидин, 45 полученный обработкой трифторацетата (2$,4R(-2-)1 Е и Z(-5-карбокси-1-пентенил)-4- (4-хлорфеннлсульфониламино)вЂ” пирролидина (3,14 г) способом, аналогичным описанному в примере 2 (1), 50 хроматографируют на колонке силикагеля, используя в качестве элюента хлороформ.

1Ез первого элюата получен (2S,4R(-2-)) Е(-5-карбокси-1-пентенил)-1-(4- 55 хлорфенилсульфонил)-4-(4-хлорфеннлсульфонил)-4«(4-хлорфенилсульфониламин)-пирролидин (2,50 г). Т.пл.

150,5-151,5 С.

36338

17 (200 мл) добавляют триэтиламин (3,80 мл) и 4-хлорбензолсульфонилхлорид (5,77 r) при охлаждении в ледяной бане и смесь перемешивают при комнатной температуре 1 ч. Раствор последовательно промывают разбавленной хлористоводородной кислотой, насыщенным водным бикарбонатом натрия и рассолом и сушат над сульфатом натрия. Растворитель выпаривают в вакууме, оставшееся твердое .вещество собирают фильтрацией и получают 128,4R(-1-)4-хлорфенилсульфонил(-4-)4-хлорфенилсульфониламино(-2-)J Z )-2-(4-метоксикарбонилфенил)-винил). -пирролидин (15, 71 г) в виде белого порошка. Т.пл. 171172 С.

Следующие соединения получены аналогично. (2). (2$,4R(-1-) 4-хлорфенилсульфонил(-4-)4-хлорфенилсульфониламино(-, 2-)(3-метоксикарбонилфенил)-винил)вЂ” пирролидин. Т.пл. 203-204 С. (3) . (2$,4Р(-1-)4-хлорфенилсульфонил(-4-)4-хлорфенилсульфониламино(-2-) Е(-2-(3-метоксикарбонилфенил)винил)-пирролидин . Т.пл . 138-139 С. Пример 9. (1). Смесь гидрата

L-лизина (4,01 r) и (2$,4R(-2-ЦZ(-5карбокси-1-пентенил)-1-(4-хлорфенилсульфопил)-4-(4-хлорфенилсульфониламино)-пирролидина (12,0 r) растворяют в смеси горячей воды (9 мл) и горячего этанола. (170 мл), и раствор охлаждают до комнатной температуры.

Преципитат (белые кристаллы) собырают фильтрацией, промывают этанолом, сушат в вакууме и получают L-лизиновую соль 28,4P.(-2-)) Z(-5-карбокси-1-пентенил) вЂ” 1-(4-.хлорфенилсульфонил)-4-(4хлорфенилсульфониламино)-пирролидина (13,4 r) в виде белых кристаллов.

Т.пл. 176-178 С.

Следующее соединение получено аналогично. (2). Ь-аргининовая соль $2$,4R(-2-)) 2(-5-карбокси-1-пентенил)-1-(4хлорфенилсульфонил)-4-(4-хлорфенилсульфониламино)-пирролидина. Т.пл.

139-145 С.

Пример 10. Раствор (28,4К(-1-трет-бутоксикарбонил-2- J L u

Z (-5-карбокси-1-пен тенил ) -4- (4-хлорфенилсульфониламино) -пир ролидина (1,14 r) в метаноле .(20 мл), насыщенном хлористым водородом, оставляют при перемешиваиии при комнатной температуре на ночь, и растворитель вы-. паривают в вакууме. Остаток растворяют в хлороформе, и раствор последовательно промывают водным бикарбонатом натрия и рассолом. Раствор сушат над .5 сульфатом магния, растворитель выпаривают в вакууме и получают 12$,4R(-4-)4-хлорфенилсульфониламино(-2-)) Е и Z(-5-метоксикарбонил-1-пентенил)пирролидин (908 мг) в виде масла.

Пример. 11. Раствор 12$,4К(-1-трет-бутоксикарбонил-4-)4-хлорфенилсульфониламино(-2-)).Е (-2-этоксикарбонилвинил)-пирролидина (1, 10 r) в 902-ной водной трифторуксусной кис15 лоте (10 мл) перемешивают при комнатной температуре 1 ч и растворитель выпаривают в. вакууме. Остаток растворяют в этилацетате, и раствор последовательно промывают насыщенным водным бикарбонатом натрия и рассолом.

Органический раствор сушат над сульфатом магния, выпаривают в вакууме и получают 2$,4R(-4-) 4-хлорфенилсульфониламино (-2-)) E (-2-этоксикарбонил25 винил)-пирролидин (596 мг) в виде масла.

Пример 12. Следующие соединения получены .способом, аналогичным описанному в примере,2(1). (1). PS,4Е(-4-)4-хлорфенилсульфониламино(-2-) F. и 2(-5-метоксикарбо30 нил-1-п ен тенил) -1- (2-тиен ил сульфон ил ) -пирр олидин . (2) . 1 2$,4Р (-1-) 4-хлорфенилсульфонил (-4-) 4-хлорфенилсульфониламино35 (-2-)) E(-2-этоксикарбонилвинил)-пирролидин. (3). j2$,4R(-2-))1: и 2(-5-карбокси-1-метил-1-пентеннл)-1-(4-хлорфенил с ул ьфонил) -4- (4-хлорф енил с ульфо40 ниламино)-пирролидин. Т.пл. 106-110 С.

Пример 13. (1). 12$,4R(-1трет-бутоксикарбонил-2-))Е и Z(-5карбокси-5-метил-1-гексенил)-4- (4хл орфенил с ул ьфонил амин о) -пирр олидин растворяют в 75Х-ной водной трифторуксусной кислоте (8 мл), и раствор перемешивают при комнатной температуре 1 ч. Растворитель выпаривают в вакууме и получают 28,4R.(-2- gЕ и Z(-5карбокси-5-метил-1-гексенил) -4- (4 хлорфенилсульфониламино) -пирролидина трифторацетат в виде масла.

Следующие соединения получены аналогично. (2). 28,4R(-2-))Е и 2(-5-карбокси-1-гексенил)-4-(4-хлорфенилсульфониламино)-пирролидина трифторацетат.

11 17363 (3), Трифторацетат 128,4R(-2-)(Е и Е(-5-карбокси-1-гексеннл)-4-(4-хлорфенилсульфониламино)-пирролидин. (4). Трифторацетат 2$,4R(-2-.)j Е и Е(-5-карбокси-1-метил-1-пентенил)4-(4-хлорфенилсульфониламино)-пирролидина. (5) . Трифторацетат (28,4R(-2-)) E .и Z(-5-карбокси-1-пентенил)-4-(4-ме10 тилфенил сул ьфон ил амин о) -пир ролидин . (6) . Трифторацетат (28,4R(-2-.)3 Е и Е(-5-карбокси-1-пентенил)-4-(4-метоксифенилсульфониламино)-пирролидина. I5 (7) . Трифторацетат $2$,4R(-2-) Е . и 2 (-5-карбокси-1-пен тенил ) -4- (4-три-: фторметилфенил с ульфонил амин о) -пирр о- . лидина.

Пр им ер 14. (1). К смеси PS, 4К("2-) Е и 2(-5-карбокси-5-метил -1гексенил)-4- (4-хлорфенилсульфониламино) пирролидина трифторацетата, полученного в примере 13 (1), и дихлорметана:(13 мл) добавляют триэтиламин (2,0 мл) и 4-хлорбензолсульфонилхлорид (380 мг) в ледяной бане, и смесь перемешивают при той же .температуре

1 ч. После добавления 1 н..хлористоводородной кислоты раствор экстрагируют дихлорметаном, органический слой последовательно промывают водой и рассолом, сушат над сульфатом магния, Растворитель выпаривают в вакууме, остаток хроматографируют на силикагеле с использованием хлороформа в качестве элюента и получали $2$,4R(-2-)1 Е (-5-карбокси-5-метил-1-гексенип)-1-(4-хлорфенилсульфонил)-4- (4- . хлорфенилсульфониламино)-пирролидина, Т. пл. 159-160 С. 40

Следующие соединения получены аналогично (2) . $2$,4К(-2-) Z(-6-карбокси-.1гексенил)-1- (4-хлорйенилсульфонил)4-(4-хлорфенилсульфониламино)-пирролидин. Т.пл; 112-114 С, (3). ? 2S,4R(-2-) Z(-5-карбокси-1г екс енил) -1" (4-хлорф ен ил с ул ьфонил )вЂ”

4-(4-хлорфенилсульфониламино)-пирролидин.. Т.пл. 159-160 С. (4). $2$,4R(-2-. )? Z(-5-карбокси-1пентенил)-1-(4-хлорфенилсульфонил)-.

4-(4-метилфенилсульфониламино)-пирро лидин. Т.пл. 98-101 С.

5Q Испытания на острую токсичность.

Испытываемое соединение: соль Lлизина 28,4R(-2-)1 Е(-5-карбокси-1пентенил)-1-(4-хлорфенилсульфонил)4-(4-хлорфенилсульфониламино)-пирро5 лидина- соединениеиз.примера 13 (1).

Процеду? а испытания. После того, как крысам штамма СД (одна группа: . пять животных) стоматическим способом вводят суспензию испытываемого соедин (5). 2$,4R(-2-)1 2(-5-карбокси- 1-. пентенил)-1-(4-хлорфенилсульфонил)4-(4-метоксифенилсульфониламино)-пирролидин. Т.пл. 90 С.

38 12 (6) . 28,4R(-2-)) Z(-5-карбокси-1пентенил)-1- (4-хпорфенилсульфонил)вЂ”

4- (4-трифторметилфенилсульфониламино)-пирролидин. Т.пл. 140-141 С.

Пример 15..Соединение получено способом, аналогичным описанному в примере 13 (1).

$2S,4К(-2-)1 Е и 2(-5-.карбокси-5,5дифтор-.1-пентенил)-4-(4-хлорфенил- . сульфониламино)-пирролидин.

Пример 16. Соединение получено способом, аналогичным описанному в примере 14 (1). (22, 4Р (-2-) 2 (-5-кар бока и-5, S-дифто? -1 -пентенил)-1- (4-хлорфенилсульфонил)-4- (4-хлорфенилсульфониламино) пирролидин. Т.пл. 145-14 7 С.

Нине приводятся данные биологических испытаний с использованием

9,11-азо-PGH, характеризующегося фармакологически как возбуждающее тромбоксан Л средство и широко используемое для оценки антагонизма испытываемых соединений к тромбоксану

Л .

Тест 1. Действие на индуцированную

9,11-азо-PGf?< агрегацию тромбоцитов кролика in vitro.

Иетод испытаний. В экспериментах

in vitro кровь отбирают из сонной артерии кроликов в пластиковые сосуды, содержащие 0,1 объема 3,8 -ного водного цитрата натрия. Богатую тромбоцитами плазму получают центрифугированием при 150 .g в течение 15 мин.

Лгрегацию тромбоцитов изучают с использованием нефелометрического метода на агрегометре. K 225 мл богатой тромбоцитами плазмы добавляют 25 мл раствора испытываемого соединения и затем перемешивают при 100 обк/мин в течение 2 мин при 37 С. К раствору для индуцирования агрегации добавля.вЂ” ют 5 мл 9,11-азо-PGH (конечная концентрация х 1,0 мкмоль), Ингибирующая концентрация агрегации тромбоцитов на уровне 507. (ИК О) приведена в таблице.

1736338 полученное при этом соединение общей формулы

NK-K

R-НС=С К

1.Ц1 где Р -R имеют указанные значения, или его соль выделяют или ацилирую г и целевой продукт выделяют в свободном виде или в виде соли.

Приоритет по признакам:

° 01.05.87 при R+ карбокси(низший)алкил, незамещенный или замещенный низшим алкилом.

23.12.87 при R вЂ” карбоксифенил, 20 замещенный низшим алкилом. где К1

Испытываемое соединение HI((И) Rg

К или их ся те мулы

15 где Ра вЂ” иминозащитная группа 50

Rg H R имеют указанные значения, подвергают кислотному гидролизу, нения в дистиллированной воде, за:. крысами наблюдают в течение двух недель.

Результаты испытания: JIP > .>100 мг/кг.

Формула из обр етения

Способ получения производных пирролидина общей формулы вЂ” водород, тр ет-бутоксикарбонил, фенилсульфонил, незамещенный или замещенный галогеном, низшим алкилом, трифторметилом, низшей алкоксигруппой или нитро, алкилсульфонил, бензоил, тиенилсульфонил или фенилкарбамоил, вЂ” фенилсульфонил, незамещенный или замещенный галогеном, трифторметилом, низшим алкилом или низшей алкоксигруппой, вЂ” карбокси(низший)алкил, неэамещенный или замещенный низшим алкилом, низший алкил, замещенный карбоксигруппой и двумя атомами галогена, карбокси, защищенный и ишим алкилом, карбоксифенил, защищенный низшим алкилом, вЂ” водород или нйзший алкил, . солей, о т л и ч а ю щ и и м, что соединение общей фор(а) (1) (2) (3) (4) (5) (6) (7) (8) (9) (10) (») (12) (13) (14) (15) . (16) (17) (18) 7,1 10

4,9 10

3,4 .10

3,5 10

5,2 10

2,7 ° 10

4,3 10

8,5 ° 10

2,3.10

5,.7 10

1,9-10

2,6.10

2,4. 10

5,8 10

1,8 10

1,4 ° 10

1,2 10

5,8 10

Способ получения производных пирролидина или их солей

Способ получения 4-оксипирролидин-2-он-1-ил-ацетамида // 1581220

Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к получению 4-оксипироллидин-2-он-1-ил-ащетамида, обладающего терапевтической церебральной активностью.Цель - повышение выхода

Способ получения 1-(3-аминопропил)-пирролидина // 1421738

Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к получению 1-(3-аминопропш1)-пирролидина (АП) - промежуточного продукта для синтеза лекарственного препарата

Способ получения @ -(1-аллил-2-пирролидинилметил)-2-метокси- 4-амино-5-метилсульфамилбензамида // 1148559

N-адамантильные производные @ -пирролидана, обладающие нейротропной активностью, и способ их получения // 626559

Способ получения дихлоргидрата этилового эфира 4-бис-(р- хлорэтил)-аминопролина // 196853

Способ получения производных (s)-3-амино-1-бензил- пирролидина, производные (s)-азиридина в качестве промежуточных соединений для их синтеза и 1-бензил-3-(s)-[2- (s)-(трет-бутоксикарбониламино)пропиониламино]-пирролидин в качестве промежуточного продукта для синтеза антибактериальных агентов на основе хинолона // 2101279

Азотсодержащие гетероциклические соединения, способ их получения, фармацевтическая композиция на их основе и промежуточные вещества // 2193030

Изобретение относится к азотсодержащим гетероциклическим соединениям ф-лы (I) или их фармацевтически приемлемым солям, или изомерам где m равно 0 или 1, n равно 0, R1 - водород, бензил, (С1-С2-алкил)-(С6-С10-арил), гетероарил-С1 - C2-алкил, А представляет группу или где R6, R7, R8, R9 - С1-С6-алкил, Z1 и Z2 - водород, В представляет С6-С10-арил, который может быть замещен СН3 или ОН

Производные 2-(иминометил)аминофенила, способы их получения, соединения, фармацевтическая композиция // 2202543

Изобретение относится к 2-(иминометил)аминофенильным производным общей формулы I, где А ароматический остаток формулы Ia, R1 и R2 независимо Н, галоген, ОН, линейный или разветвленный С1-С6 алкил, линейный или разветвленный С1-С6 алкоксил, R3 -Н, линейный или разветвленный С1-С6 алкил, или -COR4, где R4 -С1-С6 алкил или остаток Iв, в линейный или разветвленный С1-С6 алкил или пятичленный гетероцикл, содержащий 1-4 гетероатома, выбираемых из О, S, N, и в частности: тиофен, фуран, пиррол или тиазол, атомы углерода которых незамещены или замещены одной или несколькими группами, выбираемыми из линейного или разветвленного С1-С6 алкила, С1-С6 алкоксила или галогена; Х-СО-N(R3)-X'-, -NH-CO-X'-, -CH=,-CO- или связь, причем X' означает -(СН2)n-, где n = 0-6; Y означает -Y'-, -Y'-NH-CO-, -CO-Y', Y'-CO-, -N(R3)-Y'-, -Y-N(R3)-, Y'-CH2-N(R3)-CO-, -Y'-O-, -Y'-O-Y', - или связь, причем Y' означает -(СН2)n-, где n = 0-6; Неt-пиррол, пирролидин, фуран, тиофен, имидазол, имидазолин, оксазол, изоксазол, оксазолин, изоксазолин, тиазол, тиазолин, тиазолидин, тиазолидинон, азетидин, пиперидин, имидазолидиндион, имидазолидинон

Производные аминокислот и фармацевтические композиции, содержащие их в качестве активных ингредиентов // 2211830

Изобретение относится к аминокислотным производным формулы I или его нетоксичной соли, или его гидрату, фармацевтической композиции, обладающей ингибирующим действием на кальциевый канал iv-типа; ингибитору кальциевого канала N-типа; фармацевтической композиции для профилактики и/или лечения церебрального инфаркта и фармацевтической композиции для лечения боли

Производные циклических аминов, способ ингибирования // 2216540

Изобретение относится к производным циклических аминов и их использованию в качестве лекарственных средств, конкретно к соединению, представленному общей формулой (I), его фармацевтически приемлемой кислотно-аддитивной соли или его фармацевтически приемлемой C1-С6 алкиладдитивной соли, R1-фенил, С3-8-циклоалкил, ароматический гетероцикл с 1-3 гетероатомами, выбранными из О, S, N или их комбинации, причем указанные группы могут быть сконденсированы с бензольным кольцом или ароматической гетероциклической группой с гетероатомами, выбранными из О, S или N, или их комбинации, а также могут иметь различные заместители

Способ получения n,n,1-триметил-2-(3,4-фуллеро[60])пирролидинамина // 2283834

Изобретение относится к способу получения N,N,1-триметил-2-(3,4-фуллеро[60])пирролидинамина формулы (1) Способ заключается в том, что фуллерен[60] взаимодействует с N,N,N,N-тетраметилметандиамином общей формулы (СН3 )2-N-CH2-N-(CH3)2 в мольном соотношении С60:(СН3)2 -N-СН2-N-(СН3)2, равном 0.01:(0.01-0.011), в присутствии катализатора Cp2TiCl2 в количестве 15-25 мол.% по отношению к фуллерену[60], в атмосфере аргона в среде толуола в качестве растворителя при температуре 140-160°С в течение 2-4 часов

Производные пиперидина, способы их получения и фармацевтическая композиция на их основе // 2298550

Изобретение относится к новым производным пиперидина общей формулы (I) или их фармацевтически приемлемым солям или сольватам, где m представляет собой 0, 1, 2 или 3; каждый R 1 представляет галоген или C1-С 6алкилкарбонил; Z1 представляет собой связь или группу (CH2)q , где q представляет собой 1 или 2; Z2 представляет собой связь или группу СН2 , при условии, что оба Z1 и Z 2 одновременно не представляют собой связь; Q представляет собой атом кислорода или серы либо группу СН2 или NH; R2 представляет собой группу ;n=0; каждый R4, R 5, R6 и R7 представляет собой водород; R8 представляет водород или C1-С6 алкильную группу; R15 представляет собой -C(O)NR17R18 или -NHC(O)R20; t представляет собой 0, 1, 2 или 3; каждый R16 представляет галоген, циано, гидроксил, С3-С6 циклоалкил, C1-С6 алкокси, фенил или C1-С 6алкил; каждый R17 и R 18 представляет водород или C1-С 6алкил; R20 представляет С 1-С6алкил, С3 -С6циклоалкил, фенил или 5-6-членную гетероциклическую систему, которая может быть замещена C1 -С6алкилом

Производные 3-аминопирролидина в качестве модуляторов рецепторов хемокинов // 2355679

Изобретение относится к новым соединениям формулы I: его оптическим изомерам или смеси их оптических изомеров и фармацевтически приемлемым солям, где: его оптические изомеры или смесь его оптических изомеров и фармацевтически приемлемые соли, где: R1 независимо выбирают из группы, состоящей из арила, гетероарила, арилкарбоксамидо, гетероарилкарбоксамидо, арилокси, арилалкокси или ариламино, и где указанные группы арила, арилалкила или гетероарила могут быть замещены 0-3 заместителями R1a , где R1a независимо выбирают из группы, состоящей из галогена, алкила, алкенила, алкокси, алкоксиалкила, гидроксиалкила, моно-, ди- или тригалогеноалкила, моно-, ди- или тригалогеноалкокси, моно- или дизамещенного аминоалкила, аминокарбонила, моно- или дизамещенного аминоалкила, аминокарбонила, моно- или дизамещенного аминокарбонила, циклического аминокарбонила, алкилсульфонила, остатка этерифицированной карбоновой кислоты, арилкарбониламино, карбамата, R1b-арила или R1b-гетероарила, гдеR1b представляет Н, галоген, ОН, амино, моно- или дизамещенный амино, моно-, ди- или тригалогеноалкил, алкокси, моно-, ди- или тригалогеноалкокси, гидроксиалкил; R2 независимо выбирают из группы, состоящей из Н, ОН, циано, галогена или арила;необязательно R1 и R2 могут быть связаны друг с другом с образованием спироцикла;R3, R 4, R5 и R6 представляют собой Н; необязательно R1 и R3 могут быть циклизованы с образованием карбоцикла; необязательно R3 и R4 или R5 и R6 циклизованы с образованием мостиковой бициклической системы, содержащей этиленовый мостик;необязательно R3 и R6 циклизованы с образованием мостиковой бициклической системы, содержащей метиленовую группу или этиленовую группу;R7 и R8 независимо выбирают из группы, состоящей из водорода, ОН, С1-С 8алкила, арилалкокси, гетероарилалкокси; необязательно R7 и R8 могут быть циклизованы с образованием спирокарбоцикла или спирогетероцикла; и m=0-5;где термин «арил» включает ароматические карбоциклические группы, такие как фенил, бифенил, инденил, нафтил, и конденсированные с гетероциклами ароматические группы;где термин «гетероцикл» включает ароматические и неароматические кольца, содержащие от 3 до 10 атомов в кольце, 1-4 из которых являются гетероатомом, выбранным из кислорода, серы или азота;где термин «алкил», если его используют отдельно или как суффикс, означает разветвленную или неразветвленную алкильную группу, содержащую от 1 до 8 атомов углерода в цепи;где термин «алкенил» означает ненасыщенную разветвленную или неразветвленную алкильную группу, содержащую от 2 до 12 атомов углерода в цепи

N-замещенные бензолсульфонамиды // 2364587

Изобретение относится к новым соединениям формулы I: или его фармацевтически приемлемым солям, где n равняется 1, 2 или 3; а значения R1, R2 , R3, R4, R3', R10 , R11 приведены в п.1 формулы

N, n-замещенные 3-аминопирролидиновые соединения, полезные в качестве ингибиторов повторного поглощения моноаминов // 2414454

Изобретение относится к новым производным пирролидина общей формулы (1) или его фармацевтически приемлемым солям, где значения R101 и R102 определены в формуле изобретения