Способ получения производных 1-фенилсульфонил-2- пиперидинона

 

Использование: в качестве веществ, обладающих избирательной противомускариновой активностью. Сущность изобретения: Продукт: производные 1-фенилсульфонил-2-пиперидинона общей формулы о C5N S02-O R1 где RI - группу - , в Ri которой R2 и RS - одинаковые и означают С1 С4-аклил или вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют пиперидинил, гексагидроаэепинил, азациклооктилрадикал. Реагент 1: производные 1-фенилсульфонилгалогенида общей формулы RI -О 502-На1, Hal - хлор или бром. Реагент 2: 5-аминовалериановая кислота. Условия реакции: в присутствии основания в среде органического растворителя, с последующей циклизацией полученного соединения при помощи ангидрида уксусной кислоты. 3 табл. С

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ

ПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТКРЫТИЯМ

ПРИ ГКНТ СССР

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ

1 (21) 4743117/04 (22) 21.02.90, (31) 19524-А/89 (32) 22.02.89 (33) IT (46) 23.08.92. Бюл. М 31 (71) Руссель-Юклаф (FR) (72) Эмилио. Тойя, Фернандо Барцаджи и

Джулио Галлиани (Щ (56) Вацуро К. В.,Мищенко Г. Jl. Именные реакции в органической химии. — M.; Химия, 1976, с. 486, Машковский М.Д. Лекарственные средства. М.: Медицина, 1986. ч. I, с. 233. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ 1-ФЕНИЛСУЛЬФОНИЛ-2-ПИПЕРИДИНОНА (57) Использование: в качестве веществ, обладающих избирательной противомускариновой активностью. Сущность изобретения; Продукт: и роизводные

Изобретение относится к области получения новых производных 1-фенилсульфонил-2-пиперидинона общей формулы

О

И-ЬО, В1 2 где й1 — означает группу — N

Ц в которой И и Вз — одинаковые и означают

С>-С4 алкил, или вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют пиперидинил, гексагидроазеп ин ил, аза циклооктилра-дикал, проявляющих избирательную противомускариновую активность.!

Ж,» 17574бЗ АЗ (я)5 С 07 0 211/32

1-фенилсульфонил-2-пиперидинона общей формулы о

С— и-so Я-R где R> — группу — н, в гяур

"з которой Rz u Вз — одйнаковые и означают

С вЂ” С4-аклил или вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют пиперидинил, гексагидроазепинил; азациклооктилрадикал. Реагент 1: производные

1-фенилсул ьфонилгалогенида общей формулы

R1 «, 3- $02 — Hal,где На! — хлор или бром, Реагент 2: 5-аминовалериановая кислота, Условия реакции. в присутствии основания в среде органического растворителя. с последующей циклизацией полученного соединения при помощи ангидрида уксусной кислоты. 3 табл.

Целью изобретения является разработка, на основе известных методов, способа получения новых соединений, обладающих ценным фармакологическим свойством.

Изобретение иллюстрируется следующими примерами.

Пример 1. 1/4-/диметиламино/бензолсульфонил/-2-пиперидинон.

Стадия А. 5-/4-диметиламинобензолсульфониламино/валериановая кислота.

К раствору, содержаЩему 2,34 r 5-аминовалериановой кислоты и 2,4 г едкого на- тра в 24 см воды, прибавляют 4,4 r

4-диметиламинобензолсульфохлорида, а затем 24 см тетрагидрофурана, чтобы получить раствор. Температура поднимается до

36 С. Выдерживают 4 ч при перемешива1757463

10 нии, выпаривают тетрагидрофуран, подкисляют реакционную среду при помощи уксусной кислоты, экстрагируют хлороформом, сушат органический слой и удаляют растворители под уменьшенным давлением, Пол- 5 учают 3,7 г целевого продукта. Т, пл.

105-110 С, После кристаллизации в смеси изопропанол-вода /1-1/ получают продукт. плавящийся при 118 — 120ОС, Анализ:

Вычислено, 7ь: С 51,98; Н 6,71; N 9,33

C13H20N204S

Найдено,,ь: С 51,85; Н 6,77; N 9,28

Стадия Б. 1-(4-Диметиламино(бензолсул ьфонил))-2-пиперидинон, 15

Нагревают 3 ч с рефлюксом 4,8 г полученного в стадии А продукта с 4,8 r ацетата натрия в 48 см уксусного ангидрида. Охлаждают до комнатной температуры, упари . вают досуха, остаток поглощают 50 смз 20 воды, отфильтровывают, сушат и получают

3,7 г сырого. целевого продукта, Т. пл: =

=165 — 170ОС. После кристаллизации в этаноле получают 2,9 r чистого продукта. Т. пл. ==169 — 171 C. 25

Анализ:

Вычислено, 0/: С 55,30; Н 6,43; N 9,92

C13H18N203S

Найдено. Д: С 55,5; Н 6,5; N 9,8.

Пример 2, 1-(4-(Диэтиламино)бензо- 30 лсул ьфонил1-2-пиперидинон, . К раствору, содержащему 1,17 r 5-аминовалериановой кислоты и 1,2 r едкого натра в 12 см воды прибавляют 2,5 r

4-диэтиламинобензолсульфонилхлорида, а 35 затем 12 см тетрагидрофурана, чтобы получить раствор. Выдерживают 2 часа при перемешивании при комнатной температуре, отгонняют тетрагидрофуран, подкисляют реакционную среду при помощи уксусной кис- 40 лОты, экстрагируют хлороформом, сушат органический слой и удаляют растворители под уменьшенным давлением. Получают 2,2 г целевого продукта. Т. пл. = 106 — 108ОС.

После кристаллизации в смеси изопро- 45 панол-вода (1-1) получают продукт, плавящийся при 109, 110 С, Ан элиз :

Вычислено,, ; С 54,86; Н 7,36; N 8,53

С15Н24М2045 .. 50

Найдено, ф,: С 54,63; Н 7,28; N8,65

Ста ия Бт 1-((4-Диэтиламино)бензолсульфФЙФ л(2-пиперидинон, Нвтре ййотт с рпефаюксом 2 ч 2 r полученногГе В- ссФдиип "А йРбдУкта с 2 г ацетата на- 55 трам и 20 смз уксусного антидрида, ОхвМдеФт до койнгатной температуры, упарйеййт дбсуха, остаток поглощают смесью хмофЬфор(ма и воды, отделяют органический спи, сушат и после удаления растворителей получают 1,8 г сырого целевого продукта. Т. пл, = 118-120"С. После кристаллизации в изопропаноле получают 1,2 r чистого продукта. Т, пл. = 122-123 С.

Анализ:

Вычислено, %: С 58,04; Н 7,14; N 9,02

C15H22N203S

Найдено, j,: С 58,28; Н 7,34; N 9,09

Пример 3. 1-((Дипропиламино)бензолсульфонил12-пиперидинон.

Стадия А, 5-(4-Дипропиламинобензолсульфониламина)валериановая кислота, В раствор, содержащий 2,76 г 5-аминовалериановой кислоты и 2,82 г едкого натра в 28 см воды, прибавляют 6,5 r 4-дипропиз ламинобензолсульфохлорида в растворе, а затем 28 см тетрагидрофурана. Выдержи3 вают 2 ч при перемешивании, выпаривают . тетрагидрофуран, подкисляют реакционную среду при помощи уксусной кислоты, отфильтровывают образовавшееся твердое вещество, промывают его водой и сушат.

Получают 6 r целевого продукта. Т. пл. 95—

98 С, После кристаллизации в смеси изопропанол-вода (1 — 1) получают 5 г продукта, плавящего при 98-99 С.

Анализ:

Вычислено, %: С 57,28; Н 7,92; N 7,86

C17H26N204S

Найдено, /: С 57,34; Н 8,0; N 7,91

Стадия Б. 1((4-Дипропиламино)бензолсульфонил12-пиперидинон, Нагревают с рефлюксом 2 часа 5 г полученйого в стадии А продукта с 5 r ацетата натрия в 50 см уксусного ангидрида. Ох3 лаждаютдо комнатной температуры, упаривают досуха, остаток поглощают 50 см воды, сушат и получают 4,4 г целевого продукта, После хроматографии на двуокиси кремния (элюант:этиловый эфир уксусной кислоты-н-гекса 1-1) T. пл, = 105 — 108 С. После кристаллизации в изопропаноле. получают 3,2 г чистого продукта. Т. пл.=110 — 111 С.

Анализ:

Вычислено, 7ь: С 60,32; Н 7,74; N 8,28

С11H26N203

Найдено, ; С 60,48; H 7,81; N 8,36

4-Дипропиламинобензолсульфохлорид был получен следующим образом, При температуре, находящейся между

+5 С +10ОС, прибавляют 10,2 г N,N-дипропипанипйна (Дппа!еп der Cherhle 21Я, 168) а раствор. содвржаотии 10,86 г (ипи 8.86 см 1 ппорстпьфоната тримвтипсипипа и 60 см дихлорметана. Дают подняться температуре до комнатной, упаривают досуха, остаток поглощают ацетоном, отфильтровывают твердый продукт, и сушат его. Получают 4,9 г кислоты, которую поглощают 100 см дих1757463 лорметана и прибавляют 3,63 г пентахлорида фосфора и нагревают с рефлюксом 4 ч.

Охлаждают до комнатной температуры, упаривают досуха, остаточное масло поглоща- 5 ют бензолом и водой. Отделяют органический слой, сушат его и отгоняют растворители. Получают 4,5 r масла, которое употребляют в данном виде в следую- 10 щей стадии, Пример 4. 1-(4-(1-Пиперидинил)бензолсульфонил)2-пиперидинон, Стадия А; 5-(4-Пиперидинилбензолсульфониламино)валериановая кислота, 15

В раствор, содержащий 3,51 г 5-аминовалериановой кислоты и 3,6 г едкого натра в 35 см воды прибавляют 7,8 r 4-пипери.3 динбензолсульфохлорида, а затем 35 см тетрагидрофурана, чтобы получить раствор, 20

Температура поднимается до 35 С. Выдерживают 4 ч при перемешивании при комнатной температуре, отгоняют тетрагидрофуран, подкисляют реакционную среду при помощи уксусной кислоты, 25 разбавляют с 100 см воды, экстрагируют хлороформом, сушат органический слой, и удаляют растворители под уменьшенным давлением. Получают 5,8 г целевого продукта. Т, пл. = 115 — 120 С, После кристэллиза- 30 ции в смеси изопропанол-вода (1 — 1),, получают продукт, плавящийся при 120122 С.

Анализ:

Вычислено, %: С 56,45; Н 7,10; N 8,25 35

C16H24N204S

Найдено, %: С 56,19; Н 7,05; N 8,06

Стадия Б. 1-(4-(1-Пиперидинил)бензолсульфонил)2-пиперидинон.

С рефлюксом нагревают 4 часа 3 г пол- 40 ученного в стадии А продукта с 5 г ацетата натрия в 50 см уксусного ангидрида. Охлаждают до комнатной температуры, упаривают досуха, остаток поглощают 50 см воды, отфильтровывают, сушат и получают 45

4,4 г сырого целевого продукта. Т, пл. =

=140-145 С, После кристаллизации в этаноле получают 3,4 г чистого продукта.

Т. пл, = 145-146 С.

Анализ: 50

Вычислено, %: С 59,60: H 6,88; N 8,69

C16 +22 N203

Найдено, % . С 59.51; H 6,97; N 8,63.

4-Пиперидиниламинобензолсульфохл орид был получен следующим образом. 55

К раствору, содержащему 8,46 r серного ангидрида в. 45 см хлористого метилена, охлажденному до 0 С -5 С, KàïJ1à по капле прибавляют 9,3 r диоксана, а затем 17 1 г

N-фенилпиперидина, растворенного в 45 см хлористого метилена, Дают температуре подняться до комнатной, а затем нагревают с рефлюксом 1 час, выпаривают досуха, нейтрализуют при помощи 10%-го раствора карбоната натрия, концентрируют водный слой и сушат остаток, который обрабатывают 200 см хлористого фосфорила и

21,8 г пентэхлорида фосфора 12 ч при комнатной температуре. Упаривают досуха, остаток поглощают хлороформом с маленьким количеством воды, отделяют органический слой, сушат его на сульфате натрия. отфильтровывают и выпаривают растворитель.

Получают 19 г целевого продукта, который употребляют в данном виде в следующей стадии.

Пример 5, 1-(4-(l-Гексагидроазепинил)бензолсульфонил)2-пиперидинон, Стадия А, 5-(4-(1-Гексагидроазепинил)бензолсульфониламино)валериановая кислота.

В раствор, содержащий 2,56 г 5-аминовалериановой кислоты и 2,6 r едкого натра в 60 см воды, прибавляют 6 г 4-гексагидроз азепинбензолсульфохлорида, а затем 60 см тетрэгидрофураня, чтобы получить расз твор, Выдерживают 2 ч при перемешивании при комнатной температуре, отгоняют тетрагидрофуран, подкйсляют реакционную среду при помощи уксусной кислоты, отфильтровывают осадок, промывают его водой, сушат и получают 4,65 г целевого продукта, Т. пл. = 135 — 140 С, После кристаллизации в изопропаноле получают продукт, плавящийся при t39-140 С:

Анализ:

Вычислено, %; С 57,60; Н 7,39; N 7,90

С17НгбйгО4З

Найдено, %: С 57,46; Н 7,37; N 7,98

Стадия Б. 1-(4-(1-Гексагидроазепинйл)бензолсульфонил)2-пиперидинон.

1 ч нагревают с рефлюксом 4 г полученного в стадии А продукта с 4 r ацетата натрия в 80 см уксусного ангидрида. з

Охлаждают до комнатной температуры, выпаривают досуха, остаток забирают в 60 см воды, фильтруют, сушат и получают 3,5 г целевого проудкта. После кристаллизации в изопропаноле получают 2,3 г продукта, Т. пл. = 164 — 165.

Анализ:

Вычислено, %: С 60,69; Н 7,19; N 8,33

С17Н24Й2033

- Найдено, %: С.60,75; Н 7,09; N 8,41, 4-Гексагидроазепинилбезолсульфохлорид был получен как это указано ниже:

К раствору, содержащему 2,64 г серного ангидрида в 78 см хлористого метилена и охлажденному до +5 С. — +10 С, капля по капле прибавляют 2,91 гдиоксана, а затем 5,26 г 1-фенилгексэгидроазепина (Tetrahedron 41) (1 985) с. 101 — 106) в 53 см хлористого метиле1757463 на, Дают температуре подняться до комнатнрй, а затем нагревают с рефлюксом 2 ч, охлаждают заново до комнатной температуры, прибавляют 200 см этилового эфира к суспензии, отфильтровывают осадок, про- 5 мывают его эфиром, сушат и получают 7,2 r кислоты (Т. пл. = 235 С разлож.) которые обрабатывают 36 см хлористого фосфорила з в 36 см хлористого метиленэ и 5,87 г пенз тахлорида фосфора 4 часа при комнатной 10 температуре. Упаривают досуха, остаток поглощают 100 см воды и 150 см хлороформа; отделяют органический слой, сушат его на сульфате натрия, фильтруют и отгоняют растворители. Получают 6,6 r целевого про- 15 дукта. Т, пл. 85-88 С.

Пример 6. 1-(4-(1-Азациклооктил)бензолсульфонил)2-пиперидинон.

Стадия А. 5-(4-(1-Азациклооктил)бензолсульфониламино)валериановая кислота. 20

В раствор, содержащий 1,82 г.5-аминовалериановой кислоты и 1,87 г едкого натра в 45 см воды, прибавляют 4,5 г 4-азациклоз октилбензолсульфохлорида, а затем 45 см тетрагидрофурана, чтобы получить раствор. 25

Выдерживают 2 ч при перемешивании при комнатной температуре, выпаривают тетрагидрофуран, подкисляют реакционную среду при помощи уксусной кислоты, отфильтровывают осадок, промывают его 30 водой, сушат и получают 3,6 r целевого продукта. T. пл. = 149 —.150 С. После крйсталлиза ци и s смеси из о про па нол-вода (1 — 1), получают продукт, плавящийся при 153- .

154ОС. - . 35

Анализ:

В ычислено, % С 58,65; Н 7,66; N 7,60

С18 Н28К2043 - .

Найдено, %: С 58,76; Н 7,56; N 7,74

Стадия Б. 1-((1-Азациклооктил)бензо- 40 лсульфонил)2-пиперидинон, Нагревают с рефлюксом 3;4 r продукта, полученного в стадии А, с 3,4 ацетата натрия в 68см уксусного ангидрида. Охлаждаютдо з комнатной температуры, упаривают досуха, 45 остаток поглощают 50 см воды, отфильтровывают, сушат и получают 2,87 r целевого продукта. Т. пл. = 150-152 С, После кристаллизации в изопропаноле, получают 1,9 r чи- стого продукта. Т. пл. = 152-153 С.. 50

Анализ:

Вычислено, %: С 61,68; Н 7,48; N 7,99

C l6H26N203S

Найдено, %: С 61,50; Н 7,50; N 7,86.

4-Азэциклооктилбензолсул ьфохлорид 55 был получен следующим образом.

Стадия А. 1-Азациклооктилбензол, Нагревают 20 минут при 100 С 4,3 r

50%-ного амида нэтоия в толуоле, суспензировэнного в 18,9 см (т,е. 16;9 r) гептаметиленамина, а затем, капля по капле, прибавляют 7,85 г (т.е. 5,03 см ) бромбензола. Реакционную среду нагревают с рефлюксом

18 ч, охлаждают до комнатной температуры, прибавляют 50 см воды. Прибавляют 100 см бензола, отделяют органический слой, з экстрагируют при помощи 5%-ного водного раствора соляной кислоты, подщелачивают при помощи 20%-ного водного раствора едкого натра, отделяют маслянистый слой, экстрагируют его этиловым эфиром, сушат его и отгоняют растворитель, После перегонки остатка (кип. 118 — 120ОС под 0,5 мм Hg получают 9,4 г целевого продукта, Анализ;

Вычислено, %: С 82,48, Н 10,12, N 7,40

С зНай

Найдено. %: С 82,28; Н 9,95; N 7,52

Стадия Б. 4-Азациклооктилбензолсульфохлорид.

К раствору, содержащему 3,97 r серного ангидрида B 40 см хлористого метилена и охлажденного до между+5ОС и+10 С,капля по капле прибавляют 4,36 г диоксана, а затем 9,4 г 1-азациклооктилбензола. Дают температуре подняться до комнатной, а затем нагревают с рефлюксом 1 час. Охлаждают заново до комнатной температуры, разбавляют с 200 см этилового эфира, фильтруют и получают после сушки 13,3 г кислоты, которые обрабатывают с 10,34 г пентахлорида фосфора в 50 см хлористого фосфорила и 40 см хлористого метилена 3 з часа при комнатной температуре, Упэривают досуха, остаток забирают в воду и хлороформ, отделяют органический слой, сушат

его на сульфате натрия, отфильтровывают и упаривают, Получают 13 г целевого продукта.

Биохимическое и фармакологическое исследования..

1) Связь с различными мозговыми рецепторами, а) Мускариновый рецептор 1.

его приготовление было сделано, исхо- . дя из Кортекса, взятого из мозгов самцов крыс, весящих 150 — 200 r (buffa Credo) измолотых с Политроном в буферном растворе йэ/К мМ рН 7,4. После инкубации (аликвотные части 0;5 мл гомогенного состава) в течение 60 мин при 25ОС в присутствии 0,25 нм Н пиренэепинэ, либо одного, либо с з исследуемым продуктом, либо с избытком пирензепина 10 М (для определения неспецифической, фиксированной радиоактивности), продукт инкубации охлаждаются и фильтруются.

Фильтрация ведется на фильтрах Ват-. ман GF/Ñ, предварительно промытых раствором 0,05% полиэтиленимина, Фильтры

1757463

10 прополаскивают три раза 5 мл буфером фосфат Na/К 10 мМ рН 7,4, а затем производят измерения при помощи жидкого сцинтиллятора, б) Мускариновый рецептор 2, Приготовление делается исходя из мозгов самцов крыс, весящих 150-200 r.

Мозги измельчаются (Тефлон-стекло) в растворе сахарозы 0,32 М Гомогенный состав центрифугируют 10 мин при 1000 г (О4 С).

Плавающую часть собирают и центрйфугируют с 30 000 r 15 мин (Π— 4 С), Оса,ок суспендируют в буферном растворе Трис 50 мМ рН 7,5 и новый продукт гомогенизации заново центрифугируют при

30000 r 15 мин(0-4 С).

После удаления поверхностного слоя осадки могут употребляться сразу или сохраняться до одного месяца при -30 С.

Для опытов осадки сперва оттаивают; если это нужно, до комнатной температуры и суспензируют при помощи Дунса в буферном растворе Трис 50 мМ рН 7,5. Аликвотные части по 2 мл ставят на инкубацию 60 мин при 25 С в присутствии 0,3 нм бензилата Н хинуклидинила либо одного, либо с з испытуемым продуктом, либо с бензатропином 10 M для определения неспецифической фиксированной радиоактивности.

При окончании инкубации, пробйрки; содержащие продукты инкубации охлаждаются до 4 С и быстро фильтруют на фильтрах Ватман GF/С, Фильтры прополаскивают три раза 5 мл буферным раствором Трис 50 мМ рН 7,5, а затем производят измерения при помощи жидкого сцинтиллятора.

Результаты выражены в CL5o (необходимая концентрация, чтобы íà 50% ингибировать фиксированную специфическую радиоактивность).

Соединения примеров 2, 4, 5 проявляют замечательный и интересный аффинитет к мускариновым рецепторам типа М1 (см. табл. 1). За то, те же соединения проявилй незначительный аффинитег (С15о > 500010000) по отношению к другим исследуемым рецептурам, среди которых можно привести допамин, гистамин, серотонин (5 НТ1 и 5

HTz), бензодиазепины, адренорецепторы (альфа 1, альфа 2, бета 1, бета 2) или еще опиатные рецепторы (Mic, карра).

2) Взаимодействие и аффинитет с различными кишечными рецепторами. ,Взаимодействие соединений с различными рецепторами было оценено на илеуме, изьятым из морской свинки по следующему способу, Сегменты илеума морских свинок в 2,53 см промывают и сразу подвешивают в ванне, содержащей 10 мл раствора Тирода при 37 С и аэрированно смесью кислорода (95%) и углекислого газа (5%). После периода стабилизации в 30 минут по меньшей мере, записывают контракции, выдерживая препарат под постоянным напряжением в 1

r, при помощи датчика, соединенного с полиграфом, Агонистическую активность оце5

10 нивают, оставляя соединение в контакте с выделенной ткайью в течение времени, необходимого, чтобы вйразить максимальную концентрацию, затем промывают раство15 ром Тирода. Следующая доза была прибавют этого действия контакциям, наведенным гистамином и хлористым барием.

3) Противохолиновое действие "в живом

45 теле".

Противохолиновое действие соединений было определено, оценивая способ50 ность тормозить холиномиметические эффекты, введенные карбахолином. Сульфат атропина употреблялся в качестве продукта — эта нала.

Употребляют мышей-самцов CD>, веся55 щих 25 — 30 r. Их распределяют группами по

6 животных в группе и обрабатывают интраперитонеальным путем скалярными дозами продуктов или 0,25% Метоцела для контрольных проб. Употребляют 12 животных для каждой дозы. 30 мин после введелена в ванну, после. того как препарат пришел обратно на основную линию. В качестве продукта этанола был употреблен ареколин. Антагонистическое действие на

20 контбоакции, наведенные ацетилхолином (1 х 10 M), гистами ом (1 х 10 M) и хлористым

-5 барием (2 х 10 М) замеряют. Атропин, ди-4 фенидрамин и параверий были употреблены в качестве продуктов эталонов. Время

25 контакта до прибавки агониста была одна минута.

Для каждого соедийейия кривые дозареакция былы получены с 4 6 различными концентрациями и 3-5 независимыми про30 бами, Агонистическая активность выражается pDg/отрицательный логарифм дозы, которая производит 50% максимального эффекта). Антагонистическая активность выражается CLso) (концентрация, тормозя35 щая 50% максимальной реакции).

Результаты, полученные с соединениями примеров 2, 4 и 5 даны в табл, 2.

Изучения в пробирке на илеуме, взятым из морской свинки, выявили, что соедине40 ния изобретения являются противомускариновыми средствами. Они проявляют противоположное действие контракциям, наведенным ацетилхолином, но не rlposlBJlfl-.

1757463

00 формулы

О

С с -он

ЙЯ

so, 30

Таблица1

Таблица2 ния соединений интъектируют мышам подкожным путем 1 мгlкг карбахолина, растворенного в физиологическом растворе хлористого натрия.

Каждое животное было обследовано 30 5 мин после иньекции карбахолина, чтобы оценить присутствие поноса, слюнотечения и слезотечения, была также измерена телесная температура при помощи термопары, вставленной на 1,5 см в прямую кишку. 10

Карбахолин (1 мг/кг — подкожу) произвел понос, слюнотечение и слезотечение у всех контрольных мышей и понижение температуры прямой кишки в около 2,5 С, Для каждого соединения определяют 15 дозу, которая в состоянии затормозить у

50% животных появление холиномиметических симптомов, наведенных карбохолином и повысить на 1 С гипотермический эффект, наведенный холиновым средством, 20

Результаты сведены в табл. 3.

Полученные результаты показывают, что в противоположность атропину соединения проявляют "в живом теле" выборную противохолиновую деятельность на уровне 25 кишечной мускулатуры.

Формула изобретения

Способ получения производных 1-фенилсульфонил-2-пиперидинона общей формулы О где R> — группа

R где и и Вз — одинаковые, С вЂ” С4-алкил, или вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют пиперидинил, гексагидроазепинил, азоциклооктил радикал, отл ича ю щ ий ся тем, что на соединение общей формулы где Hal — хлор или бром;

R> имеет указанные значения, действуют 5-аминовалериановой кислотой формулы

С

Н2 и полученное при этом соединение общей подвергают циклизации.

1757463

Табл ица3

Составитель И.бочарова

Техред М.Моргентал Корректор Н,Гунько

Редактор M.ßHêîâèN

Производственно-издательский комбинат "Патент", г. Ужгород. ул, Гагарина, 101

Заказ 3102 Тираж Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб.. 4/5