Способ получения бициклических соединений

 

Изобретение касается полиароматических веществ, в частности получения бициклических соединений общей ф-лы 1: JJ.Hec 0-lCH2lnRj-C-CCH2VCR2R , СН СН-О--А где А С О, СН - ОН; RI замещенный цианом или карбомоилом фенил, З-метил-1, 4-нафталендионил, группа, выбранная из ряда: хинолил, пиридил,бензотиазолили, 1- метил-бензимидазолил; R2 - Н. Ci-G)-an- кил; Яз - С1 С4-алкил; X - Н, галоген или ОН, С1-С4-алкил; п 1-4, m 1-2. или их кислотно-аддитивных солей, проявляющих способность к ингибированию 5-липоксегеназы, что может быть использовано в фармакологии. Цель - создание новых более активных веществ указанного класса. Синтез ведут реакцией соединения ф-лы 1, где вместо группы -О-(СН2)п - RI находится гидроксил, с соединением ф-лы И: RI - (СН2)п - Y, где Y - кислотный остаток, в присутствии основания или без него. Полученное соединение, при необходимости, когда А С 0, восстанавливают с получением группы: А СН - ОН, либо гидролизуют, когда Ri-цианфенил до Ri-фенил, замещенный карбамоилом. Целевые вещества выделяют в свободном виде или в виде нужной соли. Новые вещества малотоксичны и более, активны, чем известный аналог. 1 табл. сл

СОЮЗ СОВЕ ГГКИХ

ГОЦИАЛИСГИЧЕСКИХ

РЕСПУВЛИК гОсудАРстВеннОе пАтентнОе

ВЕДОМСТВО СССР (ГОСПАТЕНТ СССР) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ ф (oc .

j00

R1 (,СИ )11, 0

1СН6п

Х (21) 4355636/04 (22) 27.04.88 (46) 15.08.93, Бюл. М 30 (31) 8710008 (32) 28.04.87 (33) GB (71) Фудзисава Фармасьютикал Ко, ЛТД(ЛР) (72) Теруо Оку, асио Каваи, Хироси Каякири, Казуеси Куратани и Масаси Хасимото (JP) (56) Bach et al "J. Imkun", 235, 115-118, 1980, Dahlenetal "NatUre" 235. 1980. р, 484486.

Патент США N. 4563526, кл. С 07 С.

43/23, 1986. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ БИЦИКЛИЧЕСКИХ СОЕДИНЕНИЙ (57) Изобретение касается полиароматических веществ, в частности получения бициклических соединений общей ф-лы 1:

CI I=C(0-LCHyjgRi) C (CH> -Сд2Я

Х l il сн=сн о где А С - О, СН вЂ” OH; R< замещенный цианом или карбомоилом фенил, З-метил-1, Данное изобретение относится к способу получения новых бициклических соединений общей формулы: где А = C = 0 или СНОН, R> -фенил, замещенный цианом или карбамоилом, З-метил--1,4-нафталендионил, группа, выбранная из ряда; хинолил, пири„., Я,) „„1834887 АЗ

tc>)s С 07 О 235/06, С 07 С 253/30, С 07 D 215/02, С 07 С 255/50, 275/62

4-нафталендионил, группа, выбранная иэ ряда; хинолил, пиридил, бенэотиазолили, 1метил-бензимидазолил; Rz — Н, C> — С4-алкил; Вз — С1 — С4-алкил; Х вЂ” Н, галоген или

ОН, С1 — С4-алкил; п = 1-4, m = 1 — 2. или их кислотно-аддитивных солей, проявляющих способность к ингибированию 5-липоксегеназы, что может быть использовано в фармакологии. Цель — создание новых более активных веществ указанного класса, Синтез ведут реакцией соединения ф-лы 1, где вместо группы -О-(CH2)I;R< находится гидроксил, с соединением ф-лы

ll: Rt -(CH2)cI - Y, где Y — к,слотный остаток, в присутствии основания или беэ него, Полученное соединение, при необходимости, когда А С =- О, восстанавливают с получением группы; А CH-ОН, либо гидролизуют, когда R>-цианфенил до R -фенил, замещенный карбамоилом. Целевые вещества выделяют в свободном виде или в виде нужной соли. Новые вещества малотоксичны и более. активны, чем известный аналог.

1 табл, дил, бенэотиазолил, 1-метил-бензимидээолил;

Rz — водород, алкил С1-С4;

Вз anêèë С1 — С4;

X — водород, галоген. гидроксигруппа, алкил C> — С4;

m — целое число 1-2; и = 1 — 4, или их кислотно-аддитивных солей, которые проявляют фарм".коло ическую активность и могут найти применение в медицине, Целью данного изобретения является изыскание новых бициклических соедине1834887 ний, которые по сравнению r. известными аналогами обладают более высокой активностью, Данное изобретение иллюстрируется нижеприведенными примерами. Примеры

1 — 15. 41 — 50, 65 иллюстрируют получение исходных продуктов.

Получение 1.

К раствору литий-дииэопропиламида, приготовленного иэ н-бутиллития (4,0.мл, 1,56 молярный раствор в н-гексане) и диизопропиламида (0,88 мл), и свежеперегнанном диметоксиэтане (20 мл) по каплям добавляют 881 мг 3, 4-дигидро-5-метокси-1(2Н)-нафталенона в растворе 5 мл диметоксиэтана при -20 С в атмосфере газообразного азота. Эту смесь перемешивают при температуре от -20 С до 0 С в течение 30 минут и затем быстро нагревают до 34 С.К смеси за один прием добавляют иодбутан (1,8 мл). Образовавшуюся смесь кипятят в течение 50 минут, дают ей охла. диться до комнатной температуры и выливают ее в насыщенный водный раствор бикарбоната натрия (50 мл). 8ыделившееся масло экстрагируют этилацетатом. Органический слой последовательно промывают разбавленной соляной кислотой, водным раствором бикарбоната натрия и рассолом .

Раствор сушат и выпаривают в вакууме. 0статок очищают хроматографически на колонке с силикагелем (элюируют смесью хлороформ) н-гексач в соотношении

1 /10-1/6. получая 255 мг 2, 2-дибутил-3, 4-дигидро-5-метокси-1(2 Н)-нафталенона в аиде светло-желтого сиропа. ИК-спектр (вхлороформе): 2960, 2940, 1678, 1598, 1584, 1470, 1259 см . ЯМР-спектр (в дейтерохлороформе, б); 0,88 (6Н, триплет, I = 6

Гц), 1,1 — 1,38 (8Н), мультиплет), 1,40-1,75 (4Н. м), 2, 02 (2Н, т. i = 6 Гц), 2,47 — (2Н, т.

I 6 Гц), 3,88 (ÇH, синглет}, 7,00 (1H, дублет, 3 =8 Гц}, 7,28 (1Н, т. =8 Гц), 7,66(1Н, дублет, I 8 Гц):

Получение 2, Смесь ",2-дибутил-З, 4-дигидро-5-метокси-1(2Н)-нафталенона (2,321 r) и бромида алюминия (7,0 г), в осушенном бензоле (40 мл) кипятят с обратным холодильником в течение 40 минут и оставляют охлаждаться в водно-ледяной бане. Охлажденную смесь .выливают в смесь 150 мл 1 нормального раствора хлористоводородной кислоты в воде и 100 мл диэтилового эфира при перемешивании. Органический слой промывают, рассолом, сушат и концентрируют в вакууме, получая 2,643 г 2, 2-дибутил-3,4-дигидро5-гидрокси-1(2Н)-нафтаналенона в виде неочищенного сиропа, ИК-спектр (в СНС!з):

3315, 2965, 2940, 1677, 1605, 1588 см, ЯМ Р10

20 спектр (в дейтерохлороформе) б} 0,89 (6Н, т„ ! =- 6 Гц), 1,1-1,38 {8Н, м), 1.42 — 1.76 (4Н, м), 2,06-2Н, т, =б Гц),2,87 (2 Н, т, I = б Гц). 5,10 (1Н, с), б 97 (1 Н, д, = 8 Гц), 7,19 (1Н, т, I = 8

Гц)=7,67(1Н, д, I =8Гц).

Получение 3.

К раствору 9,59 г 2. 2-дибутил-3„4-дигидро-5-гидрокси-1(2Н)-нафталенона в осушенном диэтиловом эфире (100 мл) при 0 С медленно добавляют 1,33 r литийалюминийгидрида в атмосфере азота. Эту суспензию перемешивают в течение 3 часов при 0"С и затем выливают на лед, Смесь подкисляют

1 H. водным раствором хлористоводородной кислоты в воде, и выделившееся масло экстрагируют диэтиловым эфиром. Экстракт промывают рассолом и водным раствором бикарбоната натрия. Раствор сушат и концентрируют в вакууме. Остаток очищают хроматографически на колонке с силикагелем (элюирование хлористым метиленом и затем 2 0 метанола в хлористом метилене), получал 9,05 r 2, 2-дибутил-5-гидрокси-1, 2, 3, 4-тетрагидро-1-нафтол в виде кристаллов.

25 Температура плавления 82 — 83 С. ИКспектр (в Нуйоле): 3400, 3100, 2930, 2850, 1585 см . ЯМР-спектр (в дейтерохлоро-1 форме, б: 0,88 (3 Н, т., I = 6Гц), 0,96 (ÇH, т, 1 - 6 Гц), 1,85 — 1,05 (15H, м), 2,48 (1Н, м), 30 2,68 {1Н, м), 4,33 (1Н, шир, синглет), 4,93 (1H, с), 6,70 (1Н, д, I = 8 Гц), 6,97 (1Н, д; I =

=8Гц),7,10(1Н, т, = 8 Гц).

Следующие вещества были приготовлены в соответствии со способом, аналогич35 ным способу получения 1.

Получение 4.

2,2-4 и пропил.3,4-ди гид ро-5-метокси1(2Н)-нафта л ен он (масло), И К-спектр (СНС!з): 2950, 2930, 2870, 16?5, 1595, 1580, 40 1465, 1260 см . ЯМР-спектр(СНС!з), б): 0,90 (6Н, т., I 7 Гц), 1,15 — 1,?5 {8Н, м), 2,03 (2Н, т, ! = 7 Гц), 2,89/2H,т, = 7 Гц/, 3,89 (ЗН, с), 7,0 (1Н, д, I = 8 Гц),?,29 (1Н, т, I = 8 Гц), 7,68, (1H,д, I =8 Гц).

45 Получение 5, 2,2-Дипентил-3,4-дигидро-5-метокси-I (2Н)-нафталенон (масло). ИК-спектр (в

СНС!3): 2950, 2930, 2860, 1675, 1595, 1585, 1465, 1255 см . ЯМР-спектр (в СНС!з), б):

50 087(6Н,т, = 7гц), 1.1 — 1,75(16Н, м),2,00(2Н, т, - 6Гц), 2,86 (2Н, т, I = 6Гц),.3,87 (ЗН, с), 6,99 (1Н, д, = 8Гц), 7,26 (1 Н, т, I = 8Гц), 7,65 (1Н, д, =8 Гц), Следующие вещества были приготовле55 ны s соответствии со способом 2, аналогичным способу получения 2.

Получение 6.

2,2-Ди пропил-3,4-ди гидро-5-гидрокси1{2Н)-нафталенон. Температура плавления:

98 — 101 С. ИК-спектр (в Нуйоле): 3280, 1655, !

834887

1600. 1585. 1580 см . ЯМР (в СОС!з, б): 0,88 (6Н, т, I =7 Гц), 1,1 — 1,75(8Н, м), 2.05 (2Н, т, I 7 Гц), 2,90 (2Н, т, I = 7Гц), 5,98 (1H, шир. с), 7,02 (1Н, д, = 8 Гц), 7,17 (1Н. т, = 8Гц), 7,64 (1Н, д, = 8 Гц).

Получение 7.

2,2-Дипентил-3,4-дигидро-5-гидрокси1(2Н)-нафталенон (масло). ИК-спектр (в

СНС!з): 3320, 2950, 2930. 2850, 1675, 1600, 1585, 1460, 1275 см

ЯМР-спектр(СНС!з, б); 0,85(6Н, т, I =7 Гц), 1,1-1,75 (16Н, м), 2,05 (2Н, т, = 6 Гц), 2,89 (2 Н, т, I - 6 Гц), 7,00 (1 Н, д, = 8 Гц), 7,18 (1 Н, т; I - 8 Гц); 7;64 (1 Н, д, = 8 Гц).

Получение 8, К раствору 594 мг 4-гидрокси-1-инданона и 0,7 мл триэтиламина B сухом дихлорметане (10 мл) добавляют 724 мг хлористого

15 трет.-бутилдиметилсилила несколькими 20 порциями при 0 С, Эту смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре и затем выливают в смесь 30 мл воды и 20 мл дихлорметана, Выделенный органический слой промывают 1 нормальной 25 соляной кислотой, рассолом и насыщенным водным раствором бикарбоиата натрия, последовательно. Раствор сушат и выпаривают в вакууме. Остаток очищают хроматографически на колонке .с силикагелем, 30 которую элюируют дихлорметаном, получают 1,002-r 4-(трет.-бутилдиметилсилил)окси1-инданона в виде масла. ИК-спектр (в

СНС!з): 2950, 2930, 2860, 1705, 1695 см

ЯМР-спектр(в СОС!з, б): 0,26(6H, с), 1,04 (9Н, 35 с), 2,67 (2Н, м), 3,03 (2Н, м), 7,00 (1Н, д, I = 8

Гц), 7,37 (1 Н, т, I = 8 гц), 7.48 (1Н, д, = 8 Гц).

Получение 9.

Смесь 524 мг 4-(трет.-бутилметилсилил)окси-1-инданона, 0,91 мл 1-иодбутина и 40

896 мг трет-бутоксида калия в 15 мл сухого бензола кипятят с обратным холодильником в течение 2 часов в атмосфере азота. Реакционной смеси дает охла- . диться и выливают ее в воду. Выделенное 45 масло экстрагируют зтилацетатом. Органический слой промывают рассолом и концентрируют в вакууме. Остаток подвергают хроматографической очистке на колонке с силикагелем (элюирование 50 смесью 10 $ н-гексана в дихлорметане и затем дихлорметаном). Получают 150 мг

2,2-дибутил-4-гидрокси-1-инданона B виде кристаллов. Температура плавления: 114115 С. ИК-спектр(СНС!з): 3300,2950,2930, 55

2855, 1695, 1595 см . ЯМР-спектр (СОС!з, б): 0,84 (6Н, т, 7 Гц), 0,95-1,35 (8Р, M), 1,50-1,75 (4Н, м)„2,93 (2Н, с), 5,70 (1H, шир. с), 7,07(1Н, д, I-8Гц), 7,28(1 Н, т. I-8 Гц), 7,36 (1Н, д, 8 Гц).

Получение 10.

К раствору литий-диизопропиламида, приготовленного иэ н-бутиллити (4,0 мл, 1,56 молярный раствор в и-гексане) и диизопропиламина (0,88 мл), в свежеперегиаином диметоксиэтане (20 мл) по каплям добавляют раствор 3,4-дигидро-5-метокси1(2H)-нафталенона (881 мг) в 5 мл диметоксиэтана при температуре-20 С в атмосфере газообразного азота, Смесь перемешивают при температуре от -20 С до 0 С приблизительноо 0,5 часа и затем быстро нагревают до

34 С. К смеси за один прием добавляют 1,8 мл иодбутана. Эту смесь кипятят с обратным холодильником в течение 50 минут, дают ей охладиться до комнатной температуры и выливают в насыщенный водный раствор бикарбоната натрия (50 мл). Выделенное масло зкстрагируют этилацетатом. Органический слой последовательно промывают разбавленной соляной кислотой, водным раствором бикарбоиата натрия и рассолом.

Раствор сушат и выпаривают в вакууме.

Остаток Ьчищают хроматографически на колонке с силикагелем (элюирование смесью хлороформа и н-гексана в соотношении от

1 /10 до 1/6), Получают 309 мг 2-бутил-3, 4-дигидро-5-метокси-1(2Н)-нафталенона в виде светло-желтого масла. SIMP-спектр (CD !з, б): 0,92(ЭН, т, I =6 Гц), 1,20 — 1,55(5Н, м), 1,72 — 2,0 (2 Н, м);, 2,25 (1 Н, м), 2,45 (1 Н, м), 2,75 (1Н. ддд, = 18, 10 и 6 Гц), 3,05 (1H, д, т, ! = 18 и 6 Гц),3,88(3H, с),7,00(1Н, д. I =8 Гц), 7,28(1Н,т, =8Гц);7,64(1 Н,д, !=8Гц).

Получение 11, 2-Бутил-3,4-ди гидро-7-метокси-1(2 Н)-н афталенон (масло) был получен в соответствии со способом, аналогичным способу получения 10. ЯМР-спектр (СОС!з, б): 0,92 (ЭН, т, = 7 Гц), 1,25 — 1,60 (5Н, м), 1,75 — 2,05 (2Н, м),2,22 (1Н, м),2,43(1Н, м), 2,88-2,96(2Н, м), 3,84 (3 Н, с), 7,04 (1 Н, дд, I - 3 и 9 Гц), 7,15 (1Н, д, = 9 Гц), 7,51 (1H, д, I = Э Гц).

Получение 12.

2, 2-Дибутил-3,4-ди гидро-7-метокси1(2H)-нафталенон (масло) был получен в соответствии со способом, аналогичным методу получения 1. ИК-спектр СНС!з):

2960, 2940, 1675, 1609, 1499 см . ЯМРспектр (СОС!з, б): 0.88 (6Н, т, = 7 Гц), 1,081,80 (12H, м), 2,01 (2Н. т, I = 6 Гц). 2,89 (2 Н, т,

6, Гц), 3,83 (ЗН, с), 7,03 (1Н, дд, = 3 и 9 Гц), 7,07 (1Н, д, I =.9 Г ц), 7,53 (1Н, д., I = 3 Гц), Следующие соединения были получены в соответствии со способом аналогичным методу получения 2.

Получение 13.

2-Бутил-3,4-дигидро-5-гидрокси-1(2Н)нафталенон (масло), NK-спектр (СНС!з):

3350, 2920. 1660, 1603. 1495 см . SIMP1834887 спектр (СОС!з. 6). 0.92 (ЗН, т, I == 6 Гц(, 1.151,70 (5Н. м), 1,80-2,05 (2Н, м). 2,38 (1Н, м), 2,48 (IН, м). 2,78 (1Н, д, квартег, I == 18 и

5 Г ц), 3 03 (1 Н, д, I =- 18 и 5 Гц), 5, 15 (1 Н, ш и р..

c), 6,97 (! Н, д, I =- 8 Гц), 7,18 (1Н, т, I =- 8 Гц), 7,65 (1 Н. д, I == 8 Гц).

Получение 14.

2-Бутил-3,4-дигидро-7-гидрокси-1(2 Н)нафталенон (масло) ЯМР-спектр (СОС(з. б):

0.93 (ЗН, т, 1 = б Гц), 1,20-2,10 (7Н, м), 2,23 (1 Н, м), 2,47 (1Н, м), 2,92 (2Н, т, I = G Гц), 6,25 (1Н, шир., с),.7;03 (1H, дд, 1=- 2 и 10 Гц),.7,15 (1Н, д, 1 = 10 Гц), 7,63 (1Н, д. I = 2 Гц), Получение 15.

2,2-Дибутил-3,4-дигидро-7-гидрокси-1(2Н)-нафталенон (масло ИК-спектр (СНС1з), 3320, 2930, 1668, 1599, 1581 см . ЯМР (СРС1, б): 0,88(1Н. т,(-7 Гц), 1,05 — 1,35(8Н, м), 1.4-1,89 (4Н, м). 2,02 (2 Н, т, I =- 6 Гц), 2,88 (2Н, т, =6 Гц),5,60(1Н, шир„с),7,00(1Н,д, ! - 8 Гц), 7,11 (1 Н, д, 1 = 8 Гц), 7 60 (1 Н, с).

Пример 1.

Смесь 2, 2-дибутил-3, 4-дигидро-5-гидрокси-1(2Н)-нафталенона (2,643 r), 1,7 г 2хлорметилхинолина и 1,67 r карбоната калия в 16 мл N, N-диметилформамидэ перемешивают при 80 С в течение 4 часов, Охлажденную смесь выливают в воду. Выделившееся масло экстрагируют этилацетатом. Этилацетатный слой промывают водой, сушат и концентрируют в вакууме, Сырой продукт очищают хроматографически на силикагеле, используя в качестве элюента

25 $ этилацетата в.н-гексане. Получают 3,09 r

2,2-дибутил-3,4-дигидро-5-(2-хинолилметокси)-1(2Н)-нафталенона в виде светло-желтого сиропа. ИК-спектр (в хлороформе): 2960, 2940, 1679, 1600, 1582, 1468 см . ЯМРспектр (в дейтерохлороформе, б): 0,89 (6Н, т, I = 6 Гц), 1,10 — 1,40 (8Н, м), 1,47 — 1,75 (4Н, м), 2,06 (2 Н, т, I,= 6 Гц), 3,03 (2 Н, т, 1 = 6 Гц), 5,42 (2Н, с), 7,09 (1H, д, 1 = 8 Гц). 7,24 (1Н, т, I 8

Гц). 7,57 (1Н, т, 1 = 8 Гц), 7,67-7,80 (ЗН, м), 7.85 (1 Н, д, - 8 Гц), 8,09 (1Н, д, 1- 8 Гц), 8,23 (1 Н, д, 1 =- 8 Гц).

Следующие соединения были получены в соответствии со способом аналогичным методу примера 1, Пример 2.

2,2-Ди и ро пил-3,4-дигидро-5-(2-хинолилметокси)-1(2H)-нафталенон (масло) ИКспектр (в хлороформе): 2950, 2930, 2860, 1675, 1595. 1580 1465, 1260 см . ЯМРспектр(в дейтерохлороформе, б): 0,89 (6H, т, l = 7 Гц), 1,10-1,75 (8Н, м), 2,07 (2 Н, т, 1 6 Гц), 3,03 (2Н, т, i = 6 Гц), 5,42 (2Н, с), 7,09 (1H, д, I - 8 Гц), 7,23 (1 Н, т, I = 8 Гц), 7.57/IH, т, ! -- 8 Гц/, 7,65-7,80 (ЗН, м), 7,86 (1Н, д, 1 = 8 Гц), 8.10 (1Н, д, I =- 8 Гц), 8,23 (1Н, д, ! = 8 Гц).

162 — 165 С, ИК-спектр(Нуйол): 2400, 1720, 30 1605, 1485, 1415 см . ЯМР-спектр (в дейте35

45

55

Пример 3.

2,2-Дипентил-3,4-дигидро-5 (2-хинолипметокси-1(2Н)-нафталенон (масло). ИКспектр (в хлороформе): 2950, 2930, 2850, 1675, 1595, 1580, 1465, 1260 см . ЯМРспектр (в дейтерохлороформе, б); 0,89 (бН, т, I = 7 Гц), 1,10-1,75 (16H, м), 2,09 (? Н, т, l =- б

Гц), 3,06 (2Н, т, I =- б Гц), 5,24 (24Н. с), 7,11

{1Н, д,(=8 Гц),7,27 (1Н, т,1=8 Гц),7,60(1Н, т,(=-8 Гц), 7,65 — 7,85(ЗН, м), 7,88(1Н. д, 1=8

Гц), 8,11 (1 Н, д, 1 = 8 Гц), 8.26 (1 Н, д, I =- 8 Гц).

Пример 4.

2,2-Дибутил-4-(2-хинолилметокси)-1-инданон (масло), И К-спектр (хлороформ : 2950, 2930, 2860, 1700, 1595, 1485, 1265 см, ЯМРспектр (дейтерохлороформ, б): 0.85 (6Н, т, l

= 7 Гц), 1,10 — 1,40 (8Н, м), 1,50 — 1,80 (4Н, м), 3,04 (2Н. с), 5,48{2Н, с), 7,13 (1Н, д,1= 8 Гц) °

7 30 — 7 40 (2 Н. м), 7 58 (1 Н, т, 1 = 8 Гц), 7.72 (1 Н, д, l = 8 Гц), 7,78 (1 Н, т, I = 8 Гц), 7,87 (1 Н, д, 1

= 8 Гц), 8,11 (1 Н, д, = 8 Гц), 8,25 (1 Н, д, I =- 8

Гц).

Пример 5.

2, 2-Дибутил-4-(2-хинолилметокси)-2-инданон, гидрохлорид был получен посредством обработки 2. 2-дибугил-4-(2-хинолилметокси)1-инданона хлористым водородом в этиловом эфире. Температура плавления; рохлороформе, б): 0,86 (бН, т, I =- 7 Гц), 1,001,40 (8Н, м), 1,50-",75 (4Н, м), 3,03 (2Н, с), 6,09 (2Н, с), 7,25 — 7,50 (ЗН, м), 7,39 (1 Н, т, !=8 Гц), 8,05-8,25 (ЗН, м), 8,88 (1H, д, I =- 8 Гц), 9,00 (I Н, д, I = 8 Гц).

Г1ример б, К раствору 500 мг 2,2-дибутил-3,4-дигидро-5-(2-х и н оп ил м ет о кси)-1(2 Н)-н афтал е— нона в 20 мл метанола добавляют 68 мг боргидрида натрия при перемешивании в бане со льдом. Эту смесь перемешивают в течение 1/2 часа в ледяной бане и затем при этой температуре добавляют 136 мг боргидрида натрия. Раствор перемешивают 1,5 часа при комнатной температуре, после чего добавляют 68 мг боргидрида натрия, Смесь перемешивают 1/2 часа при комнатной температуре и затем выливают в воду при перемешивании в бане со льдом. Выделившееся твердое вещество собирают путем фильтрации, промывают водой (50 мл), сушат и подвергают перекристаллизации из метанола, Получают 388 мг 2, 2-дибутил-5-(2-хинолипметокси)-1, 2, 3, 4тетрагидро-1-нафтола, Температура плавления: 122-123 С. ИК-спетр (хлороформ): 3300, 2949, 2930, 1600, 1584, 1465 см . ЯМР-спектр (дейтерохлорофпрм. б):

-!

0.88 (ЗН, т, 1 =- б (ц), 0,95 (ЗН. т, I = б Гц), 1,08-1,84 (15Н, м), 2.63(1Н. м), 2,92 (1Н, м), 1834887 !0

4,35 (1 Н, д, I =- 6 Гц), 5,38 (2 Н, с), 6,85 (1Н, д, ! = 8 Гц). 7,02 (1Н, д, i = 8 Гц), 7,26 (1Н, т, I =

=8 Гц), 7,55 (1 Н, т. I =- 8Гц), 7,71 — 7,79 (2Н, м), 7,84 (1 Н, д, I = 8 Гц), 8, Р8 (1 Н, д, I = 8 Гц), 8 21 (1 Н, д, = 8 Гц).

Пример 7.

Смесь 232 мг 2, 2-дибутлл-5-гидрокси-1, 2, 3, 4-тетрагидро-1-нафтола, 2-хлорметилпиридина (118 мг) и 128 мг карбоната калия в N, N-диметилформамиде (2 мл) перемешивают при 70 С в течение 5 часов. К охлажденной смеси добавляют 5 мл воды в бане со льдом. Жидкость над осадком выливают. Остаточную клейкую массу растворяют в этилацетате (15 мл), сушат над сульфатом магния и.концентрируют в вакууме. Получают 358 мг коричневатого сиропа. Этот остаточный сироп превращают в порошок в водно-ледяной бане и подвергают его перекристаллизации иэ н-гексана.

Получают 190 мг 2,2-дибутил-5-(2-пиридилметокси)-1, 2, 3, 4-тетрагидро-1-нафтола в виде слегка коричневатого порошка.

Температура плавления: 106 — 170 С. ИКспектр (хлороформ): 3320, 2935, 1585 см 1.

ЯМР-спектр (дейтерохлороформ, б): 0,88 (3 Н, т, = 7 Гц), 095 (3 Н, т, = 7 Гц), 1,06 — 1,90, (15H, м), 2,58 (1 Н, м), 2,88 (1H, м), 4,34 (1 Н, д, ! = 5 Гц), 5,52 (2Н, с), 6,81 (1Н, д, =- 8 Гы), 7,01 (1H, д, I - 8 Гц),7,18 (1 Н,, = 8 Гц), 7,25 (1Н, и), 7,57 (1Н, д, t = 7 Гц}, 7,75 (1Н, т, = 7 Гц), 8,59(1Н, д, I =5 Гц), Г!ример 8, К раствору 2,2-дибутил-5-(2-цианобензллокси)1,2,3,4-тетрагидро-1-нафтола (500 мг) в смеси 3,5 мл зтанола и 0,275 мл водного

6-нормального раствора гидроксида натрия добавляют 2,62 мл водного 30 -ного раствора перекиси водорода за один прием при комнатной температуре. Эту смесь перемешивают в течение 5 часов при 50 С и затем дают ей отстояться в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь разбавляют 40 мл этилацетата. Выделенный органический слой промывают водкой хлористоводородной кислотой, водным раствором бикарбоната натрия и рассолом, и затем сушат и выпаривают при пониженном давлении. Остаток подвергают перекристаллизации из водного этанола, получая

425 мг 2,2-дибутил-5-(2-карбамоилбензилокси)-1,2,3,4-тетрагидро-1-нафтола. Температура плавления: 73-75 С.

ИК-спектр (хлотооформ): 3480, 3400, 2910, 1665, 1580 см .

ЯМР--.пектр (дейтерохлороформ, б):

0,86 (ЗН, т, I - 7 Гц), 0,93 (ЗН, т, I = 7. Гц), 1,03-1,80 (15Н, м), 2,47 (1Н, м), 2,76 (1 Н, м), 4,33 (1Н, с), 5,27 (2Н, с), 5,77 (1Н; шир., с), .6„38 (1Н, шир., с), 6,90 (1Н, д, I = 8 Гц), 7,03 (1H, д, I = 8 Гц), 7,20 (1Н, т, = 8 i ц), 7,41 (1Н, т, t =- 8 Гц), 7,51 (1 Н, т, = 8 Гц). 7,62 (1 Н. д.

I =- 8 Гц), 7,68 (1Н, д, = 8 Гц), Следующие ниже соединения были пол5 учены в соответствии со способом, аналогичным примеру 7.

Пример 9.

2,2-Дибутил-5-(4-цианобензилокси)-1,2,3, 4-тетрагидро-1-нафтол (масло).

10 ИК-спектр (Нуйол): 3450, 2310, 1590, 1260 см .

RMP-спектр (дейтерохлороформ, б):

0,88 (ÇH, т, I = 8,1 Гц), 0,97 (ÇH, т, =- 8 Гц), 1,20 — 1,81 (15H. м), 2,45-2,40 (2Н, м), 4,35 (1 Н, 15 c), 5,14 (2Н, с); 6,77 (1H, д, I = 8 Гц), (1Н, д, ! = 8,5 Гц), 7,18 (1 Н, д, = 8,5 Гц), 7,58 (2Н, д, l = 8,5 Гц), 7,69 (2H, д, = 8,5 Гц).

Пр.имер ".0.

2,2-Дибутил-5 2-цианобензилокси)-1,2,3, 20 4-тетрагидро-1-нафтол.

Температура плавления: 112 — 113 С.

ИК-спектр (хлороформ): 3580, 2920, 2210, 1581 см .

ЯМР-спектр (дейтерохлороформ, б):

25 0,86 (ЗН, т, = 7 Гц), 0,94 (ÇH, т, = 7 Гц), 1,10 — 1,82 (15H, м), 2,55 (1Н, м), 2,85 (1Н, м), 4,35 (1H, c), 5,27 (2Н, с), 6,85 (1Н, д, I = 8 Гц), 7,05 (1 Н, д, I = 8 Гц), 7,21 (1 Н, т, t = 8 Гц), 7,44 (1 Н, т, =- 8 Гц), 7 73 — 7,61 (38Н, м), 30 Пример 11, 2,2-Ди бутил-5-(2-бе н зотиа зол ил м етокси)-1,2,3,4-тетрагпдро-1-нафтол.

Температура плавления: 124 — 125 С.

ИК-спектр(СНС!з); 3350, 2940, 1583 см

35 ЯМР-спектр (дейтерохлороформ, б):

0,88 (ЗН, т, I = 7 Гц), 0,95 (ЗН, т, I = 7 Гц), 1,08 — 1,86 (15H, м), 2,60 (1Н, м), 2,90 (1Н, м), 4,35 (1H, с), 5,48 (2 Н, с), 6,86 (1Н, д, = 8 Гц), 7,06(1Н, д, =8 Гц),7,20(1Н, т, 8 Гц),7,41

40 (1Н, т, = 8 Гц), 7,51 (1H, т, I = 8 Гц), 7,91 (1 Н, д, I = 8 Гц), 8 03 {1 Н, д, I = 8 Гц).

Пример 12.

2,2-Ди бутил-5-(4-пи ридидметокси-1,2,3, 4-тетрагидро- i-нафтол, 45 Температура плавления: t39 — 1400C.

ИК-спектр (Нуйол): 3170, 1605, 1585, 1560 см .

ЯМ Р-спектр (дейтерохлороформ, б): 0 88 (3 Н, т, I = 7 Гц), 0,94 (3 Н; т, t = 7 Гц), 50 1,65-1,05 (15H, м), 2,57 (1Н, м), 2,85 (1Н, м), 4,35 (1Н, "), 5,10 (2H, с). 6,75 (1Й, д,.! = 8 Гц), 7,03 (1Н, д, I = 8 Гц), 7,19 (1H, т, - 8 Гц), 7,40 (2H, д, = 6 Гц), 8,61 (2Н, д, I = 6 Гц).

55 Следующие ниже соединения были получены в соответствии со способом. аналогичным методу примера 6.

Пример 13, 2,2-Дипропил-5-(2-хинолилметокси)-1,2, .

3,4-татр а гидро-1-нафтол ..

1834887

Температура. плавления; 137-138 С, ИК-спектр {Нуйол): 3200, 1600, 1585, 1375, 1265 см

ЯМР-спектр (дейтерохлороформ, б);

0,88 (ÇH, т, - 7 Гц), 0,96 (ЗН, т, = 7 Гц), 1,10 — 1,85 (11Н, м), 2,63 (1 Н, м), 2,91 (1 Н, м), 4,35 (1Н, д, I = 6 Гц), 5,38 (2Н, с), 6,86 (1Н, д, !

=8Гц),7,01{1Н,д, 8Гц),7,18(1Н,т, !=8Гц), 7,55 (1 Н, д, - 8 Гц), 7,71 (1Н, д, - 8 Гц), 7,76 (1 Н, т, - 8 Гц), 7.85 (1 Н, д, = 8 Гц), 8 09 (1 Н, 10

1,05-1,85 (19Н, м), 2,62 (1Н, м), 2,90 (1Н, м), 20

4,34 (1Н, д, = 5 Гц), 5,39 (2Н, с), 6,84 (1Н, д, ! 8Гц),1,01(1H,д,!=8Гц),7,16(1Н,т,!=-8Гц), 7,55(1H, т, 8 Гц), 1,8-7,65(2Н, м),7,85(1Н, д, I = 8 Гц), 8,09 (1Н, д, I = 8 Гц), 8,22 (1Н, д, I 8 Гц).

Приме р 15

2,2-Дибутил-4-(2-хинолилметокси-1-инда нол.

Температура плавления: 82-83 С.

ИК-спектр {Нуйол): 3350, 1595, 1480„

1275 см .

ЯМР-спекГр (дейтерохлороформ, б):

0,91 (6Н, т, = 7 Гц), 1,10-1,80 (13Н, м), 2,71 (1Н, д, I l7 Гц), 2 90 (1Н, д, 17 Гц), 4 81 (1Н, д, I - 7 Гц), 5,40 (2Н, с), 6,81 (1 Н, д, = 8 Гц), ЗО

7.00 (1Н, д, I - 8 Гц), 7,15 (1Н, т, - 8 Гц), 7,55 (1Н, т, !-8 Гц),7,67(1Н,д, =8 Гц),7,75(1Н, т, -8 Гц), 784(1Н, д, = 8 Гц), 808{1Н, д, I 8Гц),,8,,20 (1Н, д, = 8 Гц).

П ример 16 40

2,2-Дибутил-5-{4-ка рбамо ил бе нэилок)-1,2,3,4-тетра гидро-1-нафтол б ыл получен таким же способом; как в примере 8.

Температура плавления: 164-165ОС, 45

ИК-спектр (Нуйол): 3425, 1685, 1590, 1265 см

ЯМР-спектр (дейтерохлороформ, 6):

0,88 (ÇH, т, - 7,2 Гц), 0,97 (ÇH, т, I -,7,2 Гц), 1,19-1,45 (15Н, м), 1,50-1,81 (2Н, м), 2,46- 50

2,90(2Н, м),4,35(1H, с). 5,14(2Н, с), 6,11(2Н, с), 6,79 (1Н, д, - 8,3 Гц), 7,03 (1Н, д, - 8,3

Гц), 7,16 (1 Н, д, = 8 3 Гц), 7,53 (2 Н, д, = 8,2

Гц), 7,86(2Н, д,! -8,2 Гц), Следующие ниже соединения были пол- 55 учены в соответствии со способом, аналогичным примеру 1.

П ример 17, 2-Бутил-3,4-дигидро-5 (2-хинолилметокси)1-(2Н)-нафталенон. д, - 8 Гц), 8,21 (1Н, д, I = 8 Гц).

Пример 14.

2,2-Дипентил-5-(2-хинолилметокси)-1,2, 3,4-тетра гидро-1-нафтол, Температура плавления: 98-98,5ОС, 15

ИК-спектр (Нуйол); 3200, 1600, 1585, 1570, 1505 см

ЯМР-спектр (дейтерохлороформ, 6).

0,86 {ЗН, т, = 7 Гц), 0,92 (ЗН, т, I = 7 Гц), Температура плавления: 97-98 С.

ИК-спектр (хлороформ): 2950, 1678, 1598, 1580 см ", ЯМР-спектр (дейтерохлороформ, б):

0,93 (ЗН, т, I = 7 Гц). 1,20 — 1,60 (5Н, м), 1,802,03 (2Н, м), 2,30(1H, м), 2,50 {1H, м), 2,93 (1Н, дублетквартет, = 18 и 5 Гц), 3,23 (1Н, дублет-триплет, I = 18 и 5 Гц), 5,42 (2Н, синглет), 7,09 (1Н, дублет, l = 8 Гц). 7.23 (1H, триплет, ! = 8 Гц), 7,57 (1H, т, I = 8 Гц), 7,63 — 7,83 (ÇH, м), 7.85 (1Н, д. = 8 Гц). 8,09 (1Н, д, =- 8 Гц), 8,22(1Н.д. =8 Гц), Пример 18.

2-Бутил-3,4-ди гидро-7-(2-хи нолилметокси)-1(2Н)-нафталенон (масло).

ИК-спектр (хлороформ): 2950, 2925, 1676, 1604, 1495 см

SIMP-спектр (дейтерохлороформ, 6):

0,93 (ÇH, триплет, = 6 Гц), 1,20 — 1,60 (5H, м), 1,75-2,05 (2Н, м), 2,22 (1Н, м), 2,43 (1Н, м), 2,80 — 3,05(2H, м), 5,40 (2Н, с), 7,16(2Н, с), 7,54 (2Н, т, I = 8 Гц), 7,62-7,88 (4Н, м), 8,09 (1Н, д, ! = 8 Гц), 8,19 (1H, д, = 8 Гц).

Пример 19.

2,2-Дибутил-3,4-ди гидро-7-(2-хи н олилметокси)-1-(2Н)-нафталенон.

Температура плавления: 88-89 С, ИК-спектр (хлороформ): 2950, 2925, 1676, 1603, 1495 см

Я MP-с пектр (дейтерохл орофо рм, б):

0,88 (6Н, т, I = 8 Гц), 1,10 — 1,80 (12Н, м), 2,01 (2Н, т, = 6 Гц), 2,90 (2Н, т, I = 6 Гц), 5,40 (2 Н, с), 7,15 (2Н, с), 7,50 — 7,89 (5Н, м), 8,10 (1Н, д, I = 8 Гц), 8,21 (1Н, дд, = 2 и 8 Гц).

Следующие ниже соединения были получены в соответствии со способом, аналогичным методу примера 6.

Пример 20.

2-Бутил-5-(2-хи нолилметокси)-1,2,3,4тетрагидро-1-нафтол.

Температура плавления: 130-133 С.

ИК-спектр (хлороформ): 3350, 2925, 1599, 1581 см

ЯМР-спектр (дейтерохлороформ, 6).

0,88-1,02 {2Н. м), 1,20 — 2,20 (10H, м), 2,533,18 (2Н, м), 4,45 (0,5Н, т, I 6 Гц), 4,66 (0,5Н, д, I =5 Гц), 538(2Н, с), 680-724 (ÇH, м), 755 (1H, т, = 8 Гц), 7;69 (1 Н, д, = 8 Гц), 7,75 (1Н, т, = 8 Гц), 7,84 (1Н, д, = 8 Гц), 8,08 (1Н, д, I =S Гц),8,20(1H, д, =8 Гц).

Пример 21, В перемешиваемый раствор 2-бутил3,4-ди гидро-7-(2-х и н ол ил м етокс и)-1(2 Н)нафталенона (718 мг) в 7 мл метанола в бане со льдом по каплям добавляют раствор 114 мг боргидрида натрия в 7 мл метанола. Смесь перемешивают в течение 1/2 часа при той же температуре, и затем разбавляют хлороформом (80 мл). Раствор промывают 80 мл воды, Водный слой

1834887

14 (1Н,д,) 8Гц),788(1Н,дд,)=2и8Гц),788 1, экстрагируют три раза хлороформом. Обьединенные органические экстракты промывают водой, сушат и концентрируют в вакууме, получая маслянистый остаток.

Этот остаток растворяют в эфире (200 мл) и туда же по каплям добавляют 2 нормальный раствор хлористого водорода в этилацетате (1 мл) при перемешивании в бане со льдом, Осадки собира(от посредством фильтрации и промывают диэтиловым эфиром. Получают 700 мг 2-бутил-7-(2-хинолилметокси)1,2,3,4-тетрагидро-1-нафтол, гидрохлорида, Температура плавления; 128-131ОC.

ИК-спектр (Нуйол); 3220, 1607, 1598, 1548 1501 см

RMP-спектр (дейтерометанол, б): 0,801,05 (ЗН, и), 1,10 — 2,17 (9Н, м), 2,60 — 2,84 (2Н, м), 4,30 {0,5Н, д, I =7 Ги}, 4,58 (0,5H. с), 5,70 (2Н, с), 6,94 — 7,17 (2Н, м), 7,25 (1Н, д, = 2 Гц), 7,99 (1H, т, I = 8 Гц), 8,18 (1 Н, д, I = 8 Гц), 8,20 (1H, т, I = 8 Гц), 8,32 — 8,43 (2Н, м), 9,16 (1Н, д, l = 8 Гц).

Пример 22, 2,2-Ди бут ил-7-(2-хи н ол ил м ето к си)-1,2, 3,4-тетрагидро-1-нафтол, гидрохлорид погучают в соответствии со спосо", îì,,аналогичным тому, который описан в примере 2 (.

Температура плавления: 172 — 174 С.

ИК-спектр (Нуйол): 3340, 1501, 1499 с(:", 1, ЯМР-спектр (дейтерометанол, б): 0.83—

1,02 (6Н, и}, 1(,10 — 1,&7(14H, м}, 2,62-2,75{2Н, м), 4,27 ("; H, c}, 5,69 (2Н, с}, (2H,c), 6,98 — 7,18 (3H, м), 7,98 (1 Н, т, = 8 Гц), 8,17 (1Н, д, == 8

Гц), 8,19 (1H, т, I =& Гц), 8.34(1Н, д, i = 8 Гц}, 8,38 (. Н, д. l -- 8 Гц). 9,15 (1 Н, д, I = 8 Гц,, Следу огцие соединения были получены в соответствии со способом, аналогичнь::и методу примера 5.

Пример 23.

2-Бутил-3,4-дигидро-7-(2-хинолилметокси}-1-(2!-!}-нафталенон гидрохлорид.

Температура плавления; 152 — 153 С.

MK-спектр (Нуйол): 3440, 1675, 1602 см .

ЯMP-cneктр (дейтерохлороформ, б):

0,93 (ÇH, т, I = 6 Гц), 1,20 — 1,60 (7Н, м), 2,2 ( (1Н, м), 2,50 (1Н, м), 2,93-3,03 (2Н, м), 5,75 (2Н, с), 7,30-7,47 (2 Н, м), 7,67 (1H, д, = 2 Гц), 7,67 (1H, д, I =- 2 Гц), 7,99 {1H, т, 1 = 8 Гц1, &, i 9 (1Н, д, I = 8 Гц), 8,21 {1 Н, т, I = 8 Гц), 8,35 (1Н, д, - 8 Гц), 8,39 (1Н, д, I = B IГ Uц)),, 99,18 (1 Н, д, I =-8 Гц), Пример 24, 2,2-Ди бути л-"-, 4-ди гидро-7-{2-х и н ол илметокси)-1(2Н)-нафталенон гидрохлорид, Температура плавления: 170 — 173 С.

ИК-спектр (Нуйол): 1665, 1601, 1497 см, ЯМР-спектр (дейтерометанол, б): ",89 (6Н, т, =7 Гц), 1,1-1,80(12H. м), 2.05{2Н,т, ! - 6 Гц), 2,97 (2 Н, т, = 6 Гц), 5,76 (2 Н, c}, 7,33 (1Н, д, = 2 Гц), 8.00 {1Н, т, i = 8 Гц1. &,10--&,43 (4H, м), 9,19 (1Н, д, l =- 8 Гц).

P И М b7

2,2-Дибутил-3,4-дигидро-5-(2-хи нол ил5 метокси)-1-{2Н)-нафталенон, гидрохлорид.

Температура плавления: 118-119ОС.

ЯМР-спектр (дейтерохлороформ, б):

0,89 (6Н, т, I = 6 Гц), 1,1 — 1,80 (12Н, м), 2,08 (2Н, т, = 6 Гц), 3,02 (2Н, т, = 6 Гц), 5,99 (2Н, 10 с), 7,18 — 7,38 (2 Н, м}, 7,75 (1 Н, д, I = 8 Гц), 7 89 (1Н, т, = 8 Гц), 8,03 — 8,20 (2Н, м), 8,82 (1 Н, д, ! = 8 Гц), 8 94 (1Н, д, I = & Гц).

Получение 16, 2,2-Ди бутил-3,4-ди гидро-5-гид рокси-815 метил-1(2Н)-нафталенон был получен в соответствии со способом, аналогичным методу получения 2, Температура плавления:. 77,5 — 7&ОС, ИК-спектр (хлороформ): 3600, 3330, 20 2960, 2950, 2870, 1675, 15&5, 1275 см ", ЯУР-спектр {дейтерохлороформ, б):

0,8& (6Н, т, l = 6 Гц) "„00 1 40 (8Н, м), 1,50 —

1,65 (4Н, м), 2,01 (2Н, т, = 7 Гц), 2,51 (ЗН, с), 2,81 (2 Н, —, I = 7 Гц}, 5,18 (1 Н, с). 6,83 (1Н, д, 25 I = 8 Гц}, 6,98 (1Н, д, = 8 Гц).

Получение 17.

2,2-Д8)бутил-3,4-дигидро-5-метокси-8метил-1(2Н)-нафталенон был получен в соотВетстви . Со способом, знало(ичным получе30 ниа 1, .=. виде масла, )4К-спектр (хлороформ); 2960, 2940, 2860, 1675, 1580, 1470, 1260, 1240. 1210 см

ЯМР-спектр (дейтерохлороформ, 6):

0,88 {6Н, т, i = 6: ц), 1,0 — 1,45 (&Н, м). 1,45—

35 ".,70 {4Н, м1. 1,97 {2H, т, I = 7 Гц), 2,53 (ЗН. с}, 2,86 {2!-{, т, i = 7 Гц), .3,83 (3 Н, с), 6,8& (1Н, д, l = 8 Гц), 7,05 (! Н, д, =- S Гц).

Получение 18.

2,2-Ди бутил-3,4-дигчдро-5,&-дигидрок

40 си-1(2Н)-нафталенон бь.л получен в соответствии со пособом, аналогичным методу получения 2 в виде масла.

ИК-спектр (хлороформ): 3600. 3330, 2940, 2&70, 1632, 1585, 1465, 1280, 1265, 45 1185, !150 см ", ЯМР-спектр (дейтерохлороформ, б):

030 {6H т, I = 6 Гц), 1,10 — 1,42 (&Н, м), 1,42— i,80 (4Н, м), 2,02 {2Н, т. = 7 Гц), 2,84 (2Н, т, ! = 7 Гц), 4,44 (1Н, шир„с), 6,72 (1Н, т, = 8

Гц), 6,97 (1 Н, д, = 8 Гц), 12.36 (1 Н, с), Получение 19, 2,2-Дибутил-3,4-дигидро-5,8-диметокси1(2Н}-нафталенон был получен в соответствии со способом, аналогичным методу примера 1, в виде масла.

И К-спектр (хлороформ): 2930. 2850, 1672, 1585, 1462, 1433, 1255, 1200, 1080, 970 см IMP-спектр {дейтерохлороформ, б);

0,8& (6Н, т, I -- 6 Гц), 1,05-1,40 (BH, и), 1,4560 {4Н, 7)1), 1,94 (2 Н, т, I = 7 Гц), 2.83 (2Н, т, 1834887

I - 7 Гц), 3,81 (ЗН, с), 3,84 (ЗН, с), 6,79 (1 Н, д, 1 = 8 Гц}, 6,93 (1Н, д, 1 = 8 Гц).

Получение 20.

8-Хлор-2,2-дибутил-3,4-дигидро-5-гидрокси-1(2Н)-нафталенон был получен в соот- 5 ветствии со способом, аналогичным методу получения 2, в виде масла.

ИК-спектр (хлороформ): 3300, 2930, 2850, 1685, 1575, 1450, 1280 см ".

ЯМР-спектр (дейтерохлороформ, б): 10

0,88 (6H, т, I = 6 Гц), 1,05-1,40 (8Н, м), 1,501,75 (4Н, м), 2,02 (2Н, т, 1- 7 Гц), 2,86 (2Н, т, l -7 Гц), 5,36 (1 Н, м), 6,86 (1Н, д, 1- 8 Гц), 7,18 (1Н, д,1-8 Гц), Получение 21. 15

8-Хлор-2,2-дибутил-3,4-дигидро-5-метокси-1(2Н)-нафталенон был получен в соответствии со способом, аналогичным методу получения 1, в виде масла.

ИК-спектр (хлороформ); 2930, 2850, 20

1685, 1575, 1455, 1435, 1255, 1200 см

ЯМР-спектр (дейтврохлороформ, б):

0,88(6H, т,1= 6 Гц), 1,05-1,40(8Н, м), 1,501,70(4Н, м), 1,98 (2Н, т,1-7 Гц), 2,84 (2Н, т, 1=7Ãö),3.85(3H, с),6.86(1Н,д, =8 Гц),7,26 25 (1Н, д;1-8 Гц).

Получение 22, .3,4-Ди гидро-2,2-диизобутил-5-гидрокси1(2Н}-нафталенон был получен s соответствии со способом, аналогичным методу пол- ЗО учения 2, в виде масла.

ИК-спектр (хлороформ): 3320, 2950; 2860, 1670, 1600, 1585, 1460, 1270, 1150, 1070, 895 см .

ЯМР-спектр (дейтерохлороформ, б):

0,83 (6Н, д„1 = 6 Гц), 0,89 (6Н, д, 1 = 6 Гц), 35

1,35-1,85 (6Н, м), 2,10 {2Н, т, 1 = 6 Гц), 2,90 (2Н, т,1=6 Гц),5,35(1H, шир., c),6,97(1Н,д, 1 = 8 Гц), 7,18 (1Н, т, 1 = 8 Гц), 7,63 (1H, д, I =

-8 Гц).

Получение 23, 40

3,4-Дигидро-2,2-диизобутил-5-метокси-1(2Н)-нафталенон был получен в соответстaw со способом, аналогичным методу препаративного получения 1, в виде масла, ИК-спектр (хлороформ): 2940, 2860, 45

1670, 1590, 1580, 1460, 1435, 1310, 1205, 1210, 1045 см

ЯМР-спектр (дейтерохлороформ, б):

0,83 (6Н, д, 1 - 6 Гц), 0,88 (6H, д, 1 6 Гц), 1,35 — 1,80 (6Н, м), 2,05 (2Н, т, 6 Гц), 50

2,89 (2Н, т, I 6 Гц), 3,86 (ÇH, с), 6,99 (1Н, д, I 8 Гц), 7,26 (1H, т, 1- 8 Гц), 7,64 (IÍ, д, 1-8 Гц).

Получение 24, 2,2-Дибутил-3,4-дигидро-8-фтор-5-ме- 55 токси-1(2Н)-нафталенон был получен в соответствии со способом, аналогичным методу получения 1, в аиде масла, ИК-спектр (чистого продукта): 2940, 2850, 1680. 1600, 1580, 1460, 1250 см

ЯMP-спектр (дейтерохлороформ, б);

0,85 (6Н, т, I = 7 Гц), 1,14 — 1,33 (8Н, м), 1,53—

1,64 (4Н, м), 1,98 (2Н, т, I = 7 Гц), 2,87 (2Н, т, I - 7 Гц), 3;85 (ÇH, с), 6,92 — 6,95 (2Н, м).

Получение 25.

2,2-Дибутил-3,4-дигидро-8-фтор-5-гидрокси-1(2Н)-нафталенон был получен в соответствии со способом, аналогичным методу получения 2.

Температура плавления: 99 — 101 С, ИК-спектр (Нуйол): 3360, 1670, 1610, 1580, 1375. 1290, 1240 см .

ЯМР-спектр (дейтерохлороформ, б):

0,88 (6Н, т, = 7 Гц), 1,18-1,33 (8Н, м), 1.551,63 (4Н, м), 2,05 (2Н, т, 1 = 7 Гц), 2,85 (2Н, т, 1 = 7 Гц), 5,30 (1 Н, с), 6,80 — 7,00 (2 Н, м).

Следующие соединения были получены в соответствии со способом, аналогичным методу примера 1, Пример 26.

2,2-Дибутил-5-(2-1-метилбензимидазолил)метокси)-1,2,3,4-тетрагидро-1-нафтол.

Температура плавления: 201-203 С.

ИК-спектр (хлороформ): 3600, 3300, 2950, 2930, 2860, 1585, 1465, 1455, 1250, 1085, 1070 см

ЯМР-спектр (дейтерохлороформ, б):

0,87 (ЗН, т, i = 6 Гц), 0 93 (ЗН, т, 1 = 6 Гц), 1,00-1,80 (15Н, м), 2,47 (1Н, м), 2,73 (1Н, м), 3,90 (ЗН, с), 4,33 (1Н, шир., с). 5,38 (2Н, с), 7,00 — 7,10 (2 Н, м), 7,15 — 7,45 (4Н, м), 7,79 (1 Н, м).

Пример 27.

2,2-Дибутил-5-(2-(3-метил-1,4-нафталендионил)метокси)-1,2,3,4-тетрагидро-1-нафтол, масло.

ИК-спектр (хлороформ): 3600, 3300, 2950. 2920, 2850, 1660, 1625, 1595, 1580, 1460, 1295, 1250 см

Я М Р-си ектр (дейтеро хлороформ, б):

0,87 (ÇH, т, 1 = 6 Гц), 0 96 (ЗН, т, 1 = 6 Гц), 1,00-1.80 (15Н, м), 2,35 (ЗН, с), 2,43 (1Н, м), 2,68(1Н, м),4,33(1Н, с),5,10(1Н,д,1=11 Гц), 518 (1Н, д, 1= 11 Гц), 629 (1Н, д, 1 = 8 Гц), 7,03 (1Н, д, 1 = 8 Гц), 7,21 (1Н, т, 1 = 5 Гц), 7,65 — 7.85 (2Н, м), 8,05-8,25 (2Н, м).

Пример 28.

2,2-Дибутил-3,4-дигидро 8-метил-5-(2хинолилметокси}-1(2Н)- нафталенон.

Температура плавления: 68 — 69 С.

ИК-спектр (хлороформ): 2960, 2940, 2860, 1675, 1580, 1470, 1455, 1260, 1205 см

ЯМР-спектр (дейтерохлороформ, б):

0,90 (6Н, т, 1- 6 Гц), 1,05-1,40 (8Н, м), 1,50—

1,70 (4Н, м), 2,02 (2 Н, т, I = 7 Гц), 2,51 {ÇH, с), 3,03 (2Н, т, I - 7 Гц), 5,39 (2Н, с). 6.94 (1 Н, д, I 8 Гц), 7,01 (1Н, д, 1 = 8 Гц), 7,57 (1Н, т, i

8 Гц), 7,63 — 7,90 (ЗН, м), 8,10 (1Н, д, =- 8 Гц), 8,22 (1Н, д, t = 8 Гц).

1834887

10

20

Пример 29.

2,2-Дибутил-3,4-дигидро-8-гидрокси-5(2-хинолилметокси)-1(2Н)- нафталенон, масло.

ИК-спектр (хлороформ): 3270, 2930, 2860, 1635, 1605, 1580, 1465, 1260, 1185, 1095, 1060, 820 см

ЯМР-спектр (дейтерохлороформ, б):

0,90 (6Н, т, 1 = б Гц), 1,10 — 1,42 (8Н, м), 1,42—

1,82 (4Н, м), 2,01 (2Н, т, I = 7 Гц), 3,00 (2Н, т, I =- 7 Гц), 5,34 (2Н, с), 6.75 (1 Н, д, I = 8 Гц), 7,12 (1 Н, д, I = 8 Гц), 7,57 (1 Н, т, 1 = 8 Гц), 7,62 — 7,90 (ЗН, м),8,09(1Н,д,1=8 Гц),8,22(1Н, д,1=8 Гц), 12,29 (1 Н, с).

Пример 30.

8-Хлор-2,2-ди6утил-3,4-ди гидро-5-(2-хинолилметокси)-1(2Н)- нафталенон, масло.

ИК-спектр (хлороформ, б): 0,88 (6Н, т, 1 = 6 Гц), 1,05-1,40 (8Н, м), 1,50 — 1,75 (4Н, м), 2,02 (2 Н, т, 1 = 7 Гц), 3 01 (2 Н, т, 1 = 7 Гц), 5,40 (2Н, с),6,96(1Н,д,1=8 Гц),7,22(1Н, д, 1 =8 Гц), 7,57 (1Н, т, I = 8 Гц), 7,63 (1 Н, д, = 8 Гц), 7,77 (1 Н, т, 1 = 8 Гц), 7,85 (1 Н, д, i = 8 Гц), 8,09 (1 Н, т, I - 8 Гц), 8,22 (1Н, д, I = 8 Гц).

Пример 31.

3,4-Ди гидро-2,2-диизо бутил-5-(2-хи н олилметокси)-1(2Н)-нафталенон, масло.

ИК-спектр (хлороформ): 2950, 2860, 1675, 1595, 1580, 1465, 1450, 1250, 1205 см

ЯМР-спектр (дейтерохлороформ, б):.

0,84 (6H, д, 1 = 6 Гц), 0,91 (6Н, д, I 6 Гц), 1,40-1 85 (6Н, M), 2,11 (2Н, т, 1 = 6 Гц), 3,06 (2Н, т, I = 6 Гц), 5,43 (2Н, с), 7,10 (1 Н, д, 1 = 8

Гц). 7,23 (1Н, д, I = 8 Гц), 7,57 (1Н, т, I = 8 Гц), 7,62-7,80 (ЗН, м), 7,86 (1Н, д, 1- 8 Гц), 8,10 (1Н, д, = 8 Гц), 8,24 (1Н, д, I = 8 Гц), Пример 32.

2,2-Дибутил-3,4-дигидро-8-фтор-5-(2хинолилметокси)-l(2H)- нафталенон.

Температура плавления: 74-76"С.

ИК-спектр (Нуйол); 1690, 1610, 1580, 1250, 1220, 820 см ".

ЯМР-спектр (дейтерохлороформ, б):

0,92 (6Н, т, I = 7 Гц), 1,15 — 1,38 (8Н, м), 1,56—

1,66 (4Н, м), 2.03 (2Н, т, 1 - 7 Гц), 3,02 (2Н, т, 1 - 7 Гц), 5,37 (2Н, с). 6.87 — 7,08 (24Н, м), 7,54-7Я9 (4Н, м), 8,10 (1Н, д,!= 10 Гц) 8,23 (1Н, д, I = 10 Гц).

Пример 33.

К раствору 8-хлор-2,2-дибутил-3,4-дигидро-5-(2-хинолилметокси)-1-(2Н)-нафталенона (180 мг) в 5 мл свежеперегнанного тетрагидрофурана добавляют 15 мг литийалюминийгидрида при перемешивании в бане со льдом и в атмосфере азота. Смесь перемешивают в течение 15 мин в бане со льдом.

К смеси тщательно добавляют насыщенный водный раствор хлорида аммония (5 мл) в бане со льдом и затем же туда добавляют

10 мл диэтилового эфира. Выделенный

55 водный слой экстрагируют два раза диэтиловым эфиром, и обьединенные органические слои промывают рассолом.

Органический слой сушат над сульфатом магния и концентрируют в вакууме, получая маслянистый остаток, который кристаллизуется из диизопропилового эфира. Получают

8-хлор-2,2-дибутил-5-(2-хи нолилметокси)-1, 2.3,4-тетрагидро-1- нафтол (142 мг), Температура плавления: 142,5 — 143,5 С.

ИК-спектр (хлороформ): 3600. 3330, 2930, 2860, 1620, 1600, 1580, 1505, 1460, 1290, 1250, 1205, 1090, 820 см

ЯМР-спектр (дейтерохлороформ, б):

0 88 (ЗН, т, 1 = 6 Гц), 0,98 (ЗН, т, 1 = 6 Гц), 1,05 — 2,05 (15Н, м), 2,40 — 2,70(1H, м), 2,98 (1Н, дд, = 18 и 6 Гц), 4 81 (1Н, с), 5,37 (2Н, с), 6,79 (1 Н, д, 1 = 8 Гц), 7,18 (1 Н, д, 1 = 8 Гц), 7,57 (1 Н, т, = 8 Гц), 7 66 (1 Н, д, 1 = 8 Гц), 7 75 (1 Н, д, 1= 8 Гц), 785(1Н, д,!= 8 Гц), 808 (1Н, д, I=8 Гц), 8,21 (1 Н, д, I = 8 Гц), Пример 34.

2,2-Д и бутил-8-фтор-5-(2-хин оп ил метокси)-1,2,3,4-тетрагидро-1- нафтол был получен в соответствии со способом, аналогичным методу примера 33, Температура плавления: 128-129 С, ИК-спектр (Нуйол). 3300, 1600, 1240, 1220, 1080, 1030 см

ЯМР-спектр (дейтерохлороформ, б):

0,85-1,79 (21Í, м), 2,45 — 2,i1 (1H, м), 3,00(1Н„ дд, =- 19 и 5 Гц), 4,64 (1Н, д, I =- 5 Гц), 5.37 (2Н, с), 6,72 — 6,93 (2Н, м), 7,57 (1Н, т, I = =8

Гц), 7 63 — 7,87 (ЭН, м), 8,10 (1Н, д. 1 =- 8 Гц), 8,22 (1 Н, д, I = 8 Гц).

Пример 35.

2,2-Дибутил-8-метил-5-(2-хинолилметокси)-1,2,3,4-тетрагидро-1- нафтол был получен.в соответствии со способом, аналогичным методу примера 33.

Температура плавления: 149 — 151 С.

ИК-спектр (хлороформ): 3610, 3350, 2960, 2860, 1620, 1600, 1590, 1480, 1260, 1095, 825 см

ЯМР-спектр (дейтерохлороформ, б):

0,88 (ЗН, т. I = б Гц), 0,9 (ЗН, т, 1 =- 6 Гц), 1,04 — 1,80 (15Н, м}, 2,39 (ЗН, с), 2,43 — 2,70 (1 Н. м), 3,00 (1 Н, дд, 1 = 18 и 6 Гц), 4,40 (1Н, д, I =. 5 Гц}, 5,37 (2Н, с), 6,77 (1H, д, 1 = 8 Гц), 6.98 (1 Н, д, I = 8 Гц), 7,58 (1Н. д, = 8 Гц), 7,65 — 7,90 (ЗН, M), 8,09 (1Н, д, I = 8 Гц), 8,22 (1Н, д, I8!ц)

Пример 36.

2,2-Дибутил-8-гидрокси-5-(2-хинолилметокси}-1,2,3,4-тетрагидро- l - нафтол, гидрохлорид был получен в соответствии со способом, аналогичным методу примера 6, Температура плавления: 148-152" С.

ИК-спектр (Нуйол); 3450, 3100, 2920, 2850, 2720, 2670, 1645, 1603, 1260, 1230 см

1834887

ЯМР-спектр (в смеси 1:1 дейтерохлороформа и дейтерометанола, б): 0,85 (ЗН, т, I 6 Гц), 0,90 (ЗН, т, I 6 Гц), 1,05-1,90 (15Н, м), 2,57(1H, м), 2,88(1 Н, м), 4,67(1Н, с), 5,72 (2Н, с), 6,67 (1Н, д, I - 8 Гц), 6,82 (1Н, д, 1 = 8 Гц), 7,97 (1Н, т, 1- 8 Гц), 8,10-8,35 (ЗН, м), 8,61 (1 Н, д, I - 8 Гц), 9,03 (1Н, д, 1 - 8 Гц).

Пример 37.

2,2-Диизобутил-5-(2-хинолилметокси)-1, 2,3,4-тетрагидро-1-нафтол был получен в соответствии со способом, аналогичным методу примера 6.

Температура плавления: 144,5 — 145,5ОС, ИК-спектр (хлороформ): 3330, 2950, 2860, 1600, 1585, 1465, 1266, 1250, 1206, 1090, 820 см

ЯМР-спектр (дейтерохлороформ, б):

0,90 (ЗН, д, 6 Гц), 0,98 (ЗН, д, I = 6 Гц), 1,03 (ЗН, д.!-6Гц),,1,06 (ЗН, д, 1= 6 Гц), 1,18-2,00 (9Н, м), 2,60-3,00 (2Н, м), 4,43 (1Н, шир., с), 5,39 (2Н, с), 6,84 (1Н, д, 1 = 8 Гц), 7,00 (1Н, д, 1 8 Гц), 7,15 (1Н, т, = 8 Гц), 7,55 (1Н, т, I =

8 Гц), 7,70 (1Н, д, I - 8 Гц), 7,74 (1Н, т, = 8

Гц), 7,8 (1 Н, д, - 8 Гц), 8,08 (1Н, д, 1- 8 Гц), 8,20 (1Н, д, I = 8 Гц).

Пример 38.

2,2-Дибутил-3,4-дигидро-8-гидрокси-5(2-хинолилметокси)-1(2Н)- нафталенон, гидрохлорид получают в соответствии со способом, аналогичным методу примера 5.

Температура плавления: 135-145ОС.

ИК-спектр (Нуйол): 3530, 2950, 2930, 2850, 1646, 1610, 1465, 1386, 1265, 1245, 1190 см 1.

ЯМР-спектр (дейтерохлороформ, б):

0„90 (6Н, т, = 6 Гц)„1,05 — 1,42 (8Н, м), 1,451,85 (4H, м), 2,67 (2Н, т, 1 = 7 Гц), 3,00 (2Н, т, l-7Гц),,5,95(2Н, с), 6,79(1Н., д,1= 8 Гц),7,24 (1Н, д, = 8 Гц), 7,92 (1 Н, т, I = 8 Гц), 8,05-8,25 (3Н. м), 8,88 (1 Н, д, I 8 Гц), 8,99 (1H, д, 1 = 8

Гц), 12,37 (1, с).

Пример 39.

2,2-Дибутил-3,4-ди гидро-8-метил-5-(2хинолилметокси-1-(2H)- нафталенон, гидрохлорид был получен в соответствии со способом, аналогичным методу примера 5, Температура плавления; 162-164 С (разлагается).

ИК-спектр (хлороформ): 3406, 2960, 2940. 2300, 1960, 1675, 1645, 1600, 1580, 1255, 1240, 1205, 1160 см

ЯМР-спектр (дейтерохлороформ. б):

0,90 (6Н, т, 1 6 Гц), 1,05-1,45 {8H, м), 1,501,70(4Н, м),2,05(2Н, т, I 7 Гц),2,52 (3H, с), 3,04 (2Н, т, 7 Гц), 6.01 (2Н, с), 7,00-7,20 (2Н, м), 7,93 (1Н, т, 1 8 Гц), 8,00-8,25 (ЗН, м), 8,91 (1Н, д, 1- 9 ц), 9,02 (1Н, д, 1- 8 Гц). . Получение 26.

К суспензии литийалюминийгидрида (2,08 г) в свежеперегнанном тетрагидроI

36

45 фуране (27,50 мл) по каплям добавляют раствор (Я)-(+(4-анилино-3-метиламино-1-бутанола (11,05 г) в свежеперегнанном тетрагидрофуране (27,50 мл) в течение 1,5 ч в атмосфере азота в бане со льдом. Эту суспензию перемешивают в течение 1 ч при комнатной температуре и затем дают ей охладиться до -63 С. К этой суспензии по каплям добавляют раствор 2,2-дибутил-5гидрокси-1(2Н)-нафталенона (3,00 r) в свежеперегнанном тетрагидрофуране (27,50 мл) в течение 1/2 ч при той же температуре. Эту смесь перемешивают в течение 4 ч при температуре -62+) 65 С и затем дают ей нагреться до 6 С. В зту смесь осторожно добавляют насыщенный водный раствор хлорида аммония (35 мл), поддерживая температуру реакции ниже 10 C в бане со льдом.

Водный слой экстрагируют три раза этилацетатом, Объединенные органические соли промывают водным 1 нормальным раствором серной кислоты, рассолом, насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и рассолом. Органический слой сушат над сульфатом магния и концентрируют в вакууме; получая аморфное твердое вещество, которое подвергают перекристаллизации из гексана. Г! олучают (+)-2,2-дибутил-5-гидрокси1,2,3,4-тетрагидро-1;нафтол в виде белого твердого вещества.

Температура плавления: 84 — 87ОC.

ИК-спектр (Нуйол): 3500, 1580, 1370, !150, 1080 см ", ЯМР-спектр (дейтерохлороформ, б):

0,87 — 0,95 (бН, м), 1,21 — 1,84 (м, 15Н), 2,382,76 (м, 2Н), 4,34 (с, 1Н), 4,92 (с, 1Н), 6,70 (д, 1Н, I = 9 Гц), 6,95 — 7,15(м, 2Н).

Мол, масса C>eHzoOz равна 276, 418.

Вычислено: С вЂ” 78,21, Н вЂ” 10,21.

Найдено, С вЂ” 78,12, Н вЂ” 10,27.

Огггическая активность (а)в - + 0,60 град. (концентрация - 1,202, в хлороформе).

Пример 40.

В суспензию литийалюминийгидрида (3,80 г) в свежеперегнанном тетрагидрофуране (120 мл) по каплям добавляют раствор

° (8)+)-4-анили но-3-метил амин о-10-бутанол а (19,96 r) и свежеперегнанном тетрагидрофуране (60 мл) в течение 1,5 ч в атмосфере азота, в бане со; Эту суспензию перемешивают 1 ч при комнатной температуре, и затем ей дают охладиться до -63 С. К суспензии по каплям добавляют раствор

2,2-дибутил-3,4-дигидро-5-(2-хинолилметокси)-1(2Н)-нафталенона (13,84 г) в свежеперегнанном тетрагидрофуране (60 мл) в течение получаса при той же температуре, Смесь перемешивают в течение 2 ч при тем21

1834887

10

25

55 пературе — (61-63 С) и дают ей нагреться до

0"С. К смеси осторожно прибавляют насыщенный водный раствор хлорида аммония (250 мл), поддерживая температуру реакции ниже 12 С в бане со льдом, и затем туда же добавляют 100 мл диэтилового эфира.

Выделенный водный слой экстрагируют три раза диэтиловым эфиром. Объединенные органические слои промывают водным однонормальным раствором лимонной кислоты, рассолом, водным раствором бикарбоната натрия и рассолом. Органический слой сушат над сульфатом магния и концентрируют в вакууме, получая аморфное твердое вещеотво, которое кристаллизуется из метанола. Получают 13,81 r белого твердого вещества N(+)-2,2-дибутил-5-(2-хинолилметокси)-1,2,3,4-тетрагидро-1- нафтола.

Температура плавления: 62-65 С.

Оптическая активность (a)g =+ 10,33 го град. (С = 0,59, в метаноле).

Пример 41.

К раствору (+)-2,2-дибутил-5-(2-хинолилметокси)-1,2,3,4-тетрагидро-1-нафтола (14,5 г) в 145 мл этилацетата добавляют 20 мл трехнормального раствора хлористого водорода в этилацетате, за один прием при тщательном перемешивании и комнатной температуое. После перемешивания в течение 20 мин осадок собирают посредством фиж.тра-. ции и промывают его этилацетатом. Светложелтое твердое вещество подвергают перекристаллизации из ацетонитрила, получая (+)-2,2-дибутил-5-(2-хинолилметокси)1,2,3,4-тетрагидро-1-нафтол, гидрохлорид (11,605 г) в виде белого твердого вещества.

Температура плавления: 138 — 140 C.

Оптическая активность (а) =- + 6,9 град. (С =- 0,62 в метаноле).

ЯМР-спектр (дейтерометанол, б): 0,88 (ЗН, т, = 6 Гц), 0,96 (3X, т, I = 6 Гц), 1,10-1,90 (14К, м), 2,63 (1 Н, м), 2,91 (1Н, м), 4,30 (1Н, с), 5,71 (2Н, с), 6,98 (1Н, д, I = 8 Гц), 7,08 (1Н, д, ! = 8 Гц), 7,22 (1Н, т, = 8 Гц), 8,00 (1Н, т, =

=8 Гц), 8,16 — 8,43 (4Н, м), 9,22 (1Н, д, = 8 Гц), Пример 42.

Раствор барана в тетрагидрофуране (одномолярный раствор в ТГФ, 76 мл) по каплям добавляют в течение 20 мин в раствор (S)+)-2-амино-1,1-дифенил-3-метилбуТ8Н 1-ола(7,65 н) в50 мл свежеперегнанного тетрагидрофурана при температуре — 65 С, в атмосфере азота. После добавления образовавшуюся смесь постепенно нагревают до 4 С и перемешивают в течение 6 ч при температуре 4-6 С. В этот раствор по каплям добавляют раствор 2,2-дибутил-3,4-дигидро-5-(2-хинолилметокси)-1(2 Н)-нафталенона (4,98 г) в 40 мл свежеперегнанного тетрагидрофурана в течение получаса при

4 — 6 С и затем перемешивают в 1ечение ночи при комнатной температуре. К этой смеси добавляют 20 мл двухнормальной водной хлористоводородной кислоты при 4 — 10" С, Смесь перемешивают в течение 1,5 ч при комнатной температуре, для того, чтобы полностью разложить восстанавливающий агент, и в один прием добавляют водный

4-нормальный раствор гидроксида натрия.

Выделенное масло экстрагируют 2 раза дизтиловым эфиром. Экстракты промывают 3 раза водным 1-нормальным раствором лимонной кислоты, рассолом, водным раствором бикарбоната натрия и рассолом, в указанной последовательности. Осушенный раствор выпаривают, получая 7,71 г маслянистого остатка, который очищают путем перекристаллизации из н-гексана и затем метанола, Полученные кристаллы растворяют в этилацетате и обрабатывают хлористым водородом, Получают гидрохлорид (+)-2,2-дибутил-5-(2-хи н ол ил мета кси)1,2,3,4-тетрагидро-1-нафтол (2,82 r) в виде белого твердого вещества.

Было показано, что это целевое вещество является тем же самым соединением, которое уже приготовлено в примере 41; оба вещества имели близкие физические константы.

Следующие вещества были получены в соответствии со способом, аналогичным методу примера 40.

Пример 43. (+)-8-Хлор-2,2-дибутил-5(2-хинолилметокси)-1,2,3,4-тетрагидро-1нафтол, Температура плавления; 94,5 — 95,5ОС.

Оптическая активность (

ИК-спектр (a хлороформе): 3600, 3330, 1960, 2940, 2860, 1620, 1600, 1580, 1510, 1470, 1295, 1255, 1095, 825 см

ЯМР-спектр (дейтерохлороформ, б);

0,88 (ЗН, т, = 6 Гц), 0,98 (ЗН, т, I = 6 Гц), 1,05 — 2,05 (15Н, м), 2,40 — 2,70(1Н, м), 2,98(1Н, дд, l = 18 и б Гц), 4,61 (1Н, с), 5,36 (2Н, с), 6,79 (1Н, д, I =8 Гц), 7,81(1Н, д, I =8 Гц),7,57(1Н, т, i = 8 Гц), 7,66 (1Н, д, I: 8 Гц), 7,75 (1Н,.т, ! = 8 Гц), 7,85 (1 Н, д, i = 8 Гц), 8,08 (1 Н, д, I =

=8 Гц), 8,21 (1Н, д, I = 8 Гц).

Пример 44. (+)-2,2-Дибутил-8-метил-5-(2-хин олилметокси)-1,2,3.4-тетрагидро- 1-нафтол.

Температура плавления: 84,5-86,0 С.

Оптическая активность (а) = + 29,5 град, (С = 1,003, хлороформ).

ИК-спектр (хлороформ): 3600, 3350, 2960, 2940, 2860, 1620, 1600. 1590, 1480, 1260, 1095, 825 см

ЯМР-спектр (дейтерохлороформ, б):

0,88 (ЗН, т, = б Гц). 0,98 (ЗН, т, =: б Гц), 1834887

1,04-1,80 (15H, м), 2,39 (3k, с), 2,43-2,70 (1Н, м), 3.00 (1Н, дд, I = 18 и 6 Гц), 4,40 (1Н, шир., с), 5,37 (2Н, с), 6,77 (1Н, д, 1 8 Гц), 6,88 (1 Н, д, I - 8 Гц), 7,58 (1H, д, I 8 Гц);

7,65-7,90 (ЗН, м), 8,09 (1Н, д, - 8 Гц), 8,22 (1H,д, 1-8гц).

Пример 45. (+) 5(2-Карбамоилбензилокси)2.2-дибутил-1,2,3,4-тетра гидро-1- нафтол.

Температура плавления; 65-70 С.

ИК-спектр (Нуйол); 3350, 3170, 1660, 1580, 1375 см 1.

ЯМР-спектр (дейтерохлороформ, б):

0,87 (ЗН, т, I 7 Гц), 0,95 (ЗН, т, I - 7. Гц), 1,11-1,43 (10Н, м), 1,50-1.78 (5Н, м), 2,402,57 (1Н, м), 2,70-2,84 (1Н, м), 4,32 (1Н, c), 5,28(2Н, с),5,87 (1Н, шир., с), 6,40(1H, шир., с), 6,89 (1 Н, д, 8 Гц), 7,02 (1Н. д, 1 8 Гц), 7,17(1Н, д, 8 Гц).7,42 (1Н, д,1 8 Гц), 7,52 (1Н, т, I 8 Гц)1 7,64 (2Н, т, I 8 Гц).

Оптическая активность (а)в21 + 11,9 град. (С 0,50, хлороформ).

Пример 46. (+)2,2-Диизобутил-5-(2-хинолилметокси)-1,2,3,4-тетрагидро-1- нафтол.

Температура плавления: 70-71 С.

ИК-спектр (Нуйол): 3400, 1600, 1585, 1370, 1260, 1100 см .

ЯМР-спектр (дейтерохлороформ, б);

0,83-1,97 (21Н, м), 2,63-3,00 (2H, м), 4,43 (1Н, д, 4 Гц), 5,40 (2Н, r). 6,84 (1Н, д, 1- 8 Гц), 7,02(1H, д,1-8 Гц),7,18(1Н, т,}-8 Гц),7,57 (1Н, т, ЗГц),7,68-7,88(3H, м),8,10(1Н, д, 1 9 Гц), 8,22 (1Н, д, I =. 9 Гц).

Оптическая активность (а)в 24,5 град. (С - 1.00, хлороформ).

Пример 47. (+)-2,2-Дибутил-8-фтор-5-(2-хинолилметокси}1,2,3,4-тетрагидро-1- нафтол, Температура плавления: 122-124 С.

ИК-спектр (Нуйол): 3350, 1620, 1600, 1510, 1260, 1240, 1100 см, ЯМР-спектр (дейтерохлороформ, б).

0,87-1,80(21Н, M), 2,47-2,65 (1 Н, м), 2,99 (1 Н, дд, I Ф9 и 5 Гц), 4,62 (1Н, д, - 5 Гц), 5,35 (2Н, с), 6,75-6,90 (2Н, м), 7,57 (1 Н, т, I - 8 Гц), 7,88(1Н,.д,! 8 Гц),7,72"7.87(2H, м), 8,10 (1Н, д, I 8 Гцт, 8,22 (IH, д, I 8 Гу).

Оптинаскаа активность (а)в + 8,8 град. (С 1,00, хлороформ).

Следующие соединения были получены в соответствии со способом, аналогичным методу примера 1, П р и м ер 48. (+)-5-(2-Бензотиазолилметокси)-2,2-дибутил-1,2,3,4-тетра гидро-1нафтол.

Температура плавления: 107 0-107,5ОС.

Оптическая активность (а)в + 9,8 град. (С - 1,046, хлороформ), 50

ИК-спектр (хлороформ): 3600, 3450, 2960, 2860, 1585, 1470, 1260, 1095 см ".

ЯМР-спектр (дейтерохлороформ, б):

0,88 (ЗН, т, 1-6 Гц), 0,95 (ЗН, триплет, -6

Гц), 1,08-1,88 (15H м), 2,60 (1Н, м), 2,90 (1Н, м), 4,35 (1Н, с), 5,48 (2H, с), 6,86 (1Н, д, 1 = 8

Гц), 7,06 (1H, д, 1 " 8 Гц); 7,20 (1 Н, т, I - 8 Гц), 7,41 (1H, д, 1 = 8 Гц), 7,51 (1H, т, 1 = 8 Гц), 7,91 (1 Н, д, I = 8 Гц), 8,03 (1Н, д, = 8 Гц), Пример 49.

5-(2-Циа нобензило кси)-2-2-дибутил-3,4дигидро-1-(2Н)-нафталенон, ИК-спектр (Нуйол): 2220, 1670, 1595, 1580, 1375, 1340, 1305, 1170, 1080, 1040 см .

ЯМР-спектр (дейтерохлороформ, б):

0,89 (6H, т, I = 7 Гц), 1,12 — 1,34 (8Н, м), 1,471,74 (4Н, м), 2,04 (2Н; т, 1 = 7 Гц), 2,96 (2Н, т, 1 7 Гц), 5,31 (2H, c), 7,10 (1Н, д, 1= 8 Гц), 7,26 (1Н,д,1=8 Гц),7,30(1Н, д, =8 Гц),7,47(1Н, т, 1 8 Гц), 7,68 — 7,76 (3Н, м).

Следующее ниже соединение было получено в соответствии со способом, аналогичным методу примера 8.

Пример 50.

5-(2-Карбамоилбензилокси)-2,2-дибутил3,4-дигидро-1(2Н)- нафталенон.

Температура плавления: 126-127ОС.

ИК-спектр (Нуйол): 3370, 3200, 1680.

1645, 1600, 1580, 1375, 1080, 1040 см .

ЯМР-спектр (дейтерохлороформ, б):

0,85 (6H, т, 1 = 7 Гц), 1,22-1,32 (8Н, м), 1,451,73 (4H, м), 2,00 (2H, т., I .- 7 Гц), 2,93 (2Н, т, l 7 Гц), 5,32 (1 H, c), 5,90 (1H, шир., с), 6,24 (1 Н, шир., с), 7,12 (1 Н, д, 1 = 8 Гц), 7;28 (1Н, т, 1 8Гц),7,45(1H,д,1=8Гц),7,50(1Н,т,1=8 Гц), 7,64-7,73 (ЗН, мультиплет).

Пример 51.

Смесь (+)-2,2-дибутил-5-гидрокси1,2,3,4-тетрагидро-1-нафтола (138 мг), 2хлорметилхинолина (89 мг) и карбоната калия (138 мг) в N,N-диметилформамиде (1 мл) перемешивали 3 часа при 70 С. Охлажденную смесь выливали в рассол (10 мл).

Отделенное масло зкстрагировали рассолом (5 мл х 3). Соединенные органические слои промывали рассолом (5 мл), высушивали над сульфатом магния и концентрировали в вакууме. Остаток очистили, хроматографией в колонке на силикагель (элюирование 158 (2 зтилацетата в гексане) и получили бледно-желтый сироп. Оставшийся сироп кристаллизиросали из метанола; что дало (1)-2,2-дибутил-5-(2-хинолилметокси}-1,2,3,4-тетрагидро-1-нафтол (162 мг) в виде белого твердого вещества. Путем сравнения физических констант было подтверждено, что зто целевое соединение аналогично соединению. полученному в примере 40.

1 !г1 l 887

2), Следующие соединения были г)олуч(.ны способом примера 51.

Пример 52.

2,2-Дибутил-5-(2-карбамоилбенэилокси)-1,2,3,4-тетрагидро-1- нафтол.

Температура плавления: 73-75 С.

ИК-спектр (СОС!з): 3480. 3400, 2910.

1665. 1580 см

ЯМР-спектр (СНС!з, б): 0,86 (3Н, т, I =- 7

Гц), 0,93 (3Н, т, = 7 Гц), 1,03--1,80 (15Н, м), 2,47 (1Н, м). 2,76 (1Н, м), 4,33 (1Н, с), 5,27(2Н, с), 5,77 (1 Н, ш.с.), 6,38 (1 Н, w...,с), 6,90 (1Н. д, i =8 Гц),7.03(1Н, д, =-8 Гц), 7,20(1Н,т, I =-8 Гц), 7,41 (1 Н, т, I = 8 Гц), 7,51 (1 Н, т, = 8 Гц), 7,62 (1Н, д, = 8 Гц), 7,68 (1Н, д. I =- Я Гц).

Пример 53.

2,2-Дибутил-5-(4-карбамоилбенэилокси)-1,2,3,4-тетрагидро-1-нафтол.

Температура плавления; 164-165 С, ИК-спектр (Nujol): 3425. 1685, 1590, 1265 см

ЯМР-спектр (СОС!з, б): 0,88 (ЗН, т, = 7,2

Гц), 0,97 (ЗН, т, I 7,2 Гц), 1,19 — 1,45 (15Н, м), 1,50 — 1,81 (2Н, м), 2,46 — 2,90 (2Н, м), 4,35 (1Н, с), 5,14 (2 Н, с), 6,11 (2 Н, с), 6,79 (1Н, д, t = 8,3 Гц), 7,03 (1Н, д, = 8,3 Гц), 7,16 (1Н, д, =- 8,3 Гц), 7,53 (2Н, д, I = 8,2 Гц), 7,86 (2 Н, д, =- 8,2 Гц).

Пример 54, 5-(2-Карба моил бензилокси)-2.2-дибутил-3,4-дигидро-1(2Н)-нафталенон.

Температура плавления: 126 — 127 С.

ИК-спектр (Nujol); 3370, 3200, 1680, 1645, 1600, 1580, 1375, 1080, 1040 см

ЯМ Р-спектр (CDС!э, б): 0,85(6Н, т, = 7 Гц), 1,22 — 1,32 (ЯН, м}, 1,45-1.73 (4Н, м), 2,00 (2Н, т, =- 7 Гц), 2,93 (2Н, т, = 7 Гц), 5,32 (2Н, с), 5,90 (1Н, ш.. с), 6,24 (1Н, ш„с}, 7,12 (1Н, д, I = 8 Гц), 7,28 (1H, т, = 8 Гц), 7,45 (f Í, д, l = ,=8 Гц), 7,50 (1Н, т, = 8 Гц), 7,64-7,73 (ЗН. м), Ниже приведены испытания на фармакологическую активность: (ингибирование

5-липоксигенаэы), Пример 55.

Испытание: Ингибирующая активность синтеза SRS-А- (медленно реагирующее вещество анафилаксии) в пплиморфолейкоцитах крысы (PMN) при использовании ионоформа кальция

1) Материалы и методы:

Приготовление РМИ из крыс.

Самцов крыс "Спрагуе-Давлей", весящих 250--300 г анестеэируют диэтилоаым эфиром и каждому вводят внутрибрюшинно

20 мл 0.1 / гликогена (из фирмы "Ойстер").

Спустя 20 часов крыс умерщвляют, а PMN выделяют промывкой брюшной полости 10 мл раствора "Дулбеккос Пи-Би — Эс" (компоненты В r/ë: 0,1 хлорида кальция, 0,2 дигидрофосфата калия, 0,1 гексагидрата хлорида магния, 8,0 хлорида натрия. 2,16 гептагид5

I)8T ) l (1ДРОфп(фат() !! 11 !)(1л

7,4) Э ) и и,)Омл) ВОчны . рас i Впl)ы i!> .!л >..! l)унi < через филь1 р из найлоновых 1(и i) и !1 ".u трифугируют 5 мину1 при ускорении 1000

? х (9,8 м /с). Полученную лепешку г)овгорно суспендируют В "Дулбеккос Пи--БиЭс и доводят кон центь)а)(ию клеток в этом растворителе до 10 клеток/мл, Стимулирование PMN

Образцы растворяют в этиловом спирте и диспергировали в растворе "Дулбеккос

-f(;

Пи-Би — Эс", получая концентрацию от 10 до 10 моль/л. Антибиотик А23187, ионофор кальция ("Дехринг Диагностикс"; в дальнейшем именуется как А23187) в диметилсульфоксиде (10 ммоль/л) разбавляют раствором "Дулбеккос Пи — Би — Эс", чтобы получить концентрацию 1 ммоль/л. Аликвоты суспензии клеток (1,10 клеток/мл, 0,98

7 мл) доводят до равновесия за 30 минут при

37 С. Добавляют рагтвор образца (10 мкм) и выдерживают в течение 16 минут при

37"С, прежде чем д *бавить 10 мкл раствора

А23187. Та!(им образом окончательный культивированный обьем 1 мл содержал приблиэительно1,10 клеток,от10 "до10 ммоль/л образца и 10 мкмоль/л А23187, Культивирование с А23187 продолжают в течение 15 минут при 37 С. Эти реакции прерывают, погружая аналитические пробирки в ледяную баню, ).,ля того. чтобы по возможности скорее охладить их до 4 С.

Испытуемые пробирки подвергают центрифугированию при ускорении 1500 х g и 4ОС в течение 5 минут и декантируют жидкости над осадком в пробирки, которые выдерживают в холоде до анализа.

Определение иммунореакционной способности лейкотриена С4 (I-LTC4).

Концентрацию !- ТС4 в надосадочных жидкостях, не содержащих клеток., после культивирования определяли по данным анализа удельной радиоиммуноактивности.

Средние значения I-LTC4 (эти культивации были проведены дважды) каждого образца были рассчитаны, приче) )лияние образцов на синтез лейкотриенов был представлен в виде процентной величины, наблюдаемой в отсутствие образца.

Результаты приведены в таблице.

Как видно иэ приведенных данных в таблице, полученные соединения являются более эффективными. кроме того. они oTHGсятся к категории мало1оксичных соединений.

Формула изобретения

Способ получения бицикли:)".ñK.)ê соединений общей формулы I:

1834887

«6п

А R

ОН. (СН2 311

А з где А —.; СО, Ингибирующая активность медленно реагирующего вещества анйфилаксия синтеза соединений настоящей заявки в полиморфолейкоците крысы, используя ионофор кальция где А — r С О или iCÍÎÍ;

R> — фенил, замещенный цинком или 1() карбамоилом, З-метил-1,4-нафталендионил, группа. выбранная из ряда: хинолил, пиридил, бензотиаэолил, 1-метил-бензимидазолил;

R2 — водород, С1-Са-алкил: 15 нз — С1 С4 алкил;

X — водород. галеген. гидроксигруппа, С1-С4-алкил;

m — целее числе 1 или 2; п1-4, 20 или их кислетно-аддитивных солей, о т л ич а ю шийся тем, что соединение формулы П

Вт-(СНэ) - У, где У вЂ” кивлетный остаток; 25 и - имеет указанное значение, подвергают взаимодействию с соединением общей формулы 1П где Х, Яэ, Яэ, в — имеют указанные значения, в присутствии основания или без него, полученное при этом соединение формулы 1, при необходимости, восстанавливают для получения соединения, где А — CH0H или соединение формулы 1, где Ri — фенил, замещенный CN, гидролиэуют для получения соединения, где В1 — фенил, замещенный карбамоилом, и выделяют продукты в свободном виде или в виде соли.

1834887

Продолжение таблицы

Составитель M. Меркулова

Техред М.Моргентал Корректор М. Самборская

Редактор Л. Павлова

Производственно-издательский комбинат "Патент", r. Ужгород, ул,Гагарина. 101

Заказ 2704 Тираж Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., 4/5